金前 許先榮 鄭繼生 周穎 柴秀娟 黃飛華

系統(tǒng)性疾病相關(guān)ILD患者血清CEA水平與疾病嚴(yán)重程度及預(yù)后的相關(guān)性

金前 許先榮 鄭繼生 周穎 柴秀娟 黃飛華

目的 研究血清癌胚抗原（CEA）在系統(tǒng)性疾病相關(guān)的間質(zhì)性肺病（ILD）患者中的表達(dá)情況，及其與疾病嚴(yán)重程度及預(yù)后的相關(guān)性。方法 收集80例系統(tǒng)性疾病相關(guān)ILD患者，并設(shè)立對(duì)照組，統(tǒng)計(jì)血清CEA水平，并將血清CEA水平與疾病嚴(yán)重程度指標(biāo)進(jìn)行Pearson相關(guān)分析，最后采用Kaplan-Meier生存分析及Cox回歸分析評(píng)估血清CEA水平對(duì)1年生存率的影響。結(jié)果病例組血清CEA水平明顯升高，血清CEA水平與ILD嚴(yán)重程度指標(biāo)均相關(guān)，并與1年生存率顯著相關(guān)（均P＜0.05）。結(jié)論 血清CEA水平是評(píng)估系統(tǒng)性疾病相關(guān)ILD病情及預(yù)后有較好相關(guān)性的血清學(xué)指標(biāo)。

癌胚抗原 間質(zhì)性肺病 結(jié)締組織病 預(yù)后

【 Abstract】 Objective To investigate the correlation of serum carcinoembryonic antigen(CEA)levels with the severity and survival of systematic disease-related interstitial lung disease(ILD). Methods Serum CEA levels were measured by microparticle enzyme immunoassays(Abbott kits and AxSYM system in 80 patients with ILD and 80 healthy subjects.Correlation of serum CEA levels with pulmonary function(DLco%and FVC%and OI)was evaluated by Pearson's correlation;that with fibrosis score on HRCT was analyzed by Spearman's correlation.Survival curve of patients was generated using Kaplan-Meier method, equality of survival distributions was tested using log-rank testing,univariate and multivariate Cox regression analyses. Results Serum CEA levels were higher in ILD patients than those in controls(P＜0.05),were correlated with DLco%,FVC%,OI and fibrosis score on HRCT(P＜0.05).Serum CEA levels were negatively correlated with 1-y survival of patients(P＜0.05).Univariate and multivariate Cox regression analysis demonstrated that serum CEA was an independent predictor of survival(HR=1.847,P=0.000). Conclusion Serum CEA can be a cost-effective and convenient marker to evaluate disease severity,survival and prognosis of patients with systemic disease-related ILD.

間質(zhì)性肺?。╥nterstitial lung disease，ILD）是以肺泡壁為主并包括肺泡周圍組織及其相鄰支撐結(jié)構(gòu)病變的一組非腫瘤、非感染性疾病群。分為5大類：系統(tǒng)性疾病相關(guān)的ILD、環(huán)境因素或藥物所致ILD、肉芽腫性疾病所致ILD、特發(fā)性間質(zhì)性肺炎以及其他彌漫性肺病。結(jié)締組織病相關(guān)性間質(zhì)性肺?。╟onnective tissue disease with interstitial lung disease，CTD-ILD）和未分化結(jié)締組織病相關(guān)性肺病（UCTD-ILD）是系統(tǒng)性疾病相關(guān)的ILD的主要類型。傳統(tǒng)的ILD嚴(yán)重程度評(píng)估指標(biāo)有高分辨率CT（high resolution CT,HRCT）肺纖維化評(píng)分、氧和指數(shù)（oxygenation index,OI）以及肺功能。但并非所有患者都適合這些檢查,在ILD預(yù)后評(píng)估中更是缺乏相關(guān)指標(biāo)。我們在臨床工作中發(fā)現(xiàn)，一些系統(tǒng)性疾病相關(guān)ILD的終末期患者血清癌胚抗原（CEA）水平明顯升高，因此，檢測這些患者血清中CEA水平，評(píng)估其與疾病嚴(yán)重程度及預(yù)后的關(guān)系，判斷其是否可作為嚴(yán)重程度評(píng)估和預(yù)后判斷的新指標(biāo)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 納入2007年8月至2014年2月于我院就診的80例系統(tǒng)性疾病相關(guān)的ILD患者，設(shè)為病例組，并選取同期健康體檢者80例作為對(duì)照組。數(shù)據(jù)均來自于第一次入我院治療的資料記錄。所有ILD患者均隨訪1年，1年內(nèi)死亡的患者則隨訪至死亡日期。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查通過。由于本研究為回顧性研究，所以并無書面知情同意書。病例組納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）診斷明確：CTD的診斷參照美國風(fēng)濕病協(xié)會(huì)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，UCTD的診斷則參照MOSCA等經(jīng)過修訂的嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)[1]，病例經(jīng)過HRCT檢查明確存在肺部間質(zhì)改變；（2）無惡性腫瘤病史，無可能導(dǎo)致血清CEA升高的疾病如胰腺炎、膽囊炎及潰瘍性結(jié)腸炎等。最終入選的病例包含62例CTD-ILD和18例UCTD-ILD。其中CTD-ILD包括31例類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)，8例干燥綜合征，4例多發(fā)性肌炎/皮肌炎，5例系統(tǒng)性硬化，3例系統(tǒng)性紅斑狼瘡，4例強(qiáng)直性脊柱炎以及7例混合性結(jié)締組織病患者。病例組與對(duì)照組在種族、性別、身高（差異＜4cm）、體重（差異＜5kg）、吸煙情況以及所患的其他基礎(chǔ)疾病方面進(jìn)行配對(duì)，兩組性別、年齡、吸煙情況以及其他方面的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），詳見表1。

1.2 方法 每例患者4項(xiàng)檢查（血清CEA檢測、動(dòng)脈血?dú)夥治觥⑿夭縃RCT檢查以及肺功能測定）均在同一日完成。

1.2.1 血清CEA的檢測 血液標(biāo)本均采集于上午7∶00～08∶00。在采集血液標(biāo)本后的4h內(nèi)進(jìn)行血清CEA檢測。檢測方法采用微粒子酶免疫檢測法（雅培試劑盒以及AXSYM系統(tǒng)），具體步驟參照試劑盒說明書。

1.2.2 肺功能測定 肺功能測定指標(biāo)主要包括一氧化碳彌散量占預(yù)計(jì)值百分比（DLco%）和用力肺活量占預(yù)計(jì)值百分比（FVC%），檢測儀器為德國耶格Master－Screen PFT肺功能儀。

1.2.3 OI檢測 由機(jī)械通氣參數(shù)或吸氧流量表獲得吸入氧濃度，由動(dòng)脈血?dú)夥治霁@得動(dòng)脈血氧分壓（mmHg），OI計(jì)算公式為：OI=動(dòng)脈血氧分壓/吸入氧濃度。

1.2.4 HRCT肺纖維化評(píng)分 胸部HRCT由2位放射科專家進(jìn)行雙盲的肺纖維化評(píng)分。最終結(jié)果取2位專家的平均值。HRCT肺纖維化評(píng)分分為4等級(jí)：1分，≤25%受累；2分，26%～50%受累；3分，51%～75%受累；4分，76%～100%受累。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS16.0.0統(tǒng)計(jì)軟件，測得計(jì)量資料采用表示，兩組間血清CEA水平的比較采用兩樣本均數(shù)的t檢驗(yàn)及Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。血清CEA水平與DLco%、FVC%、OI之間的關(guān)系采用Pearson相關(guān)分析，血清CEA水平與HRCT肺纖維化評(píng)分之間的關(guān)系采用Spearman相關(guān)分析。以血清CEA水平的中位數(shù)作為分界點(diǎn)進(jìn)行生存分析。從第一次因ILD至我院就診，至死亡或最后一次隨訪，作為生存時(shí)間。Kaplan-Meier法繪制生存曲線。對(duì)相關(guān)因素進(jìn)行生存率的單因素分析,比較采用Log-rank方法檢驗(yàn)，對(duì)單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的影響因素進(jìn)行Cox回歸模型多因素分析。

2 結(jié)果

2.1 研究對(duì)象基本信息及臨床特征 見表1。

由表1可見，兩組在年齡、性別、吸煙情況方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞0.05）；在肺功能、HRCT肺纖維化評(píng)分、OI方面，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。

2.2 兩組血清CEA水平比較 病例組CEA水平為（7.19±3.89）ng/ml，對(duì)照組為（3.36±1.40）ng/ml，病例組較對(duì)照組明顯升高（P＜0.05）。

2.3 病例組血清CEA水平和疾病嚴(yán)重程度的相關(guān)性見表2、圖1。

由表2、圖1可見，病例組血清CEA水平與ILD嚴(yán)重程度指標(biāo)均相關(guān)（均P＜0.05），其中以O(shè)I與血清CEA水平的相關(guān)性最好（R2=0.720）。

圖1 80例ILD患者的血清CEA水平與DLco%的直線回歸圖（P=0.000,R2=0.662）

2.4 血清CEA水平與預(yù)后的相關(guān)性

2.4.1 生存分析 以病例組血清CEA水平的中位數(shù)作為分界點(diǎn)，分為高血清CEA水平組（n=40,血清CEA＞6.145ng/ml）及低血清CEA水平組（n=40,血清CEA＜6.145ng/ml），并分別繪制CEA水平＞中位數(shù)的生存曲線以及CEA水平＜中位數(shù)的生存曲線。高血清CEA水平患者的1年生存率顯著下降，詳見圖2。

圖2 80例ILD患者的1年生存率曲線圖

2.4.2 預(yù)后評(píng)估指標(biāo)的篩選 將病例組的各項(xiàng)臨床指標(biāo)以及血清CEA水平作為變量，進(jìn)行單因素Cox回歸分析（表3），發(fā)現(xiàn)血清CEA水平的P＜0.05，而性別變量的P值較高，故不入選多因素Cox回歸分析。最后將年齡、吸煙情況以及血清CEA水平3個(gè)變量進(jìn)行多因素Cox回歸分析（表4），最終能作為預(yù)后判斷指標(biāo)的僅為血清CEA水平（HR=1.847，P=0.000）。

表3 80例ILD患者各項(xiàng)變量的單因素Cox回歸分析

表4 80例ILD患者入選變量的多因素Cox回歸分析

3 討論

CTD以及UCTD均易并發(fā)ILD。在各種CTD中，較易并發(fā)ILD的有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、多發(fā)性肌炎/皮肌炎、系統(tǒng)性硬化以及混合型結(jié)締組織病。UCTD在本質(zhì)上與CTD一致，只是目前尚未有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)其進(jìn)行分類診斷。UCTD的臨床及血清學(xué)特征與CTD相同，并發(fā)ILD情況亦與CTD相同[1]。CTD-ILD和UCTD-ILD是系統(tǒng)性疾病相關(guān)的ILD的主要類型，故本研究將兩者作為整體進(jìn)行研究，統(tǒng)稱為系統(tǒng)性疾病相關(guān)ILD。

通過此項(xiàng)回顧性研究，我們發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)性疾病相關(guān)的ILD患者血清CEA水平有所升高，這一結(jié)論與以往的研究結(jié)果相一致。目前已有研究表明，在CTD如干燥綜合征、強(qiáng)直性脊柱炎、成人Still病以及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中，CEA水平有明顯升高。甚至研究發(fā)現(xiàn)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者血清CEA及糖類抗原19-9水平均有不同程度的升高。對(duì)于這一研究結(jié)果，具體機(jī)制尚不明確。在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的關(guān)節(jié)腔積液中CEA水平升高，升高的CEA來源于損害的關(guān)節(jié)滑膜[2]。而CTD導(dǎo)致的其他部位受累病灶是否也能分泌CEA不得而知。在最近一項(xiàng)關(guān)于特發(fā)性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis, IPF）的研究中，研究者對(duì)患者進(jìn)行了肺活檢，發(fā)現(xiàn)受累的肺泡上皮可釋放CEA，且IPF患者支氣管肺泡灌洗液中CEA水平明顯升高[3]。以上研究均表明，纖維化的肺組織可產(chǎn)生CEA。雖然這些數(shù)據(jù)來源于IPF的研究，但I(xiàn)PF與系統(tǒng)性疾病相關(guān)的ILD肺部表現(xiàn)類似，且近期研究認(rèn)為IPF可能存在潛在的CTD及UCTD[4]，故相關(guān)數(shù)據(jù)有一定的借鑒意義。

本研究還發(fā)現(xiàn)ILD患者的血清CEA水平與疾病的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，這為今后評(píng)估病情及嚴(yán)重程度提供了簡單易獲取的指標(biāo)。評(píng)估ILD嚴(yán)重程度的傳統(tǒng)指標(biāo)一般有HRCT肺纖維化評(píng)分、OI以及肺功能情況，但這些檢查并非對(duì)所有患者適用。

重癥患者無法耐受肺功能檢查，頻繁的HRCT檢查在安全和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)上存在問題，而OI可因感染、肺水腫等因素而在短時(shí)間內(nèi)發(fā)生變化。在這些情況下，簡單且易獲取的評(píng)估指標(biāo)顯得尤為重要。故血清CEA檢測用于評(píng)估病情嚴(yán)重程度有其優(yōu)勢。Fahim等[3]曾對(duì)41例IPF的患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)血清CEA水平與肺組織的病理改變和纖維化評(píng)分密切相關(guān)。雖然肺纖維化的患者肺癌的發(fā)病率有所升高[5-6]，但I(xiàn)LD患者血清CEA水平的身高并不意味著肺癌的存在。有研究表明，肺纖維化和肺癌在生物學(xué)改變及相關(guān)機(jī)制方面存在相似性[7]。在肺纖維化過程中，肺泡上皮細(xì)胞經(jīng)歷了一系列變化：上皮細(xì)胞形態(tài)學(xué)改變、細(xì)胞支架改變、介于Ⅰ型和Ⅱ性肺泡上皮細(xì)胞之間的異常表型上皮細(xì)胞的形成，最后形成異常上皮細(xì)胞增殖和化生性改變。在重癥肺纖維化中，骰狀肺泡上皮細(xì)胞是上皮更新的主要來源，而相關(guān)腫瘤指標(biāo)如CEA很有可能是由這些細(xì)胞釋放的[3]。

近年來，隨著藥物的合理使用，ILD的整體預(yù)后有所改善[8]。亦有學(xué)者認(rèn)為肺纖維化患者若合并存在CTD，其預(yù)后及生存情況較好[9]。即便如此，ILD的預(yù)后評(píng)估仍存在困難，ILD的臨床及病理診斷仍是判斷預(yù)后及生存情況最主要的指標(biāo)。疾病的分類診斷成為預(yù)后評(píng)估的唯一信息來源。然而，ILD的疾病分類診斷目前仍有一定爭議，甚至最新指南亦建議在分類診斷ILD時(shí)應(yīng)考慮隱性存在的CTD以及CTD診斷的準(zhǔn)確性。如果診斷有誤，預(yù)后判斷則不能準(zhǔn)確[10]。因此，尋找判斷預(yù)后和評(píng)估嚴(yán)重程度的簡易指標(biāo)具有一定的意義。

本研究的生存分析發(fā)現(xiàn)，血清CEA水平與系統(tǒng)性疾病相關(guān)ILD的1年生存率相關(guān)，CEA水平高，則1年生存率低。以往的研究也發(fā)現(xiàn)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者血清CEA水平可用于評(píng)估患者預(yù)后，并且與患者血清類風(fēng)濕因子水平相關(guān)。本研究首次使用血清學(xué)指標(biāo)對(duì)ILD患者的預(yù)后進(jìn)行評(píng)估。

總而言之，血清CEA水平在系統(tǒng)性疾病相關(guān)ILD患者中明顯升高，并與疾病的嚴(yán)重程度及生存情況密切相關(guān)，是一項(xiàng)評(píng)估系統(tǒng)性疾病相關(guān)ILD患者病情及預(yù)后的廉價(jià)易獲取的血清學(xué)指標(biāo)。

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（本文編輯：沈昱平）

《浙江醫(yī)學(xué)》對(duì)計(jì)量單位的要求

本刊執(zhí)行GB 3100～3102-1993《量和單位》中有關(guān)量、單位和符號(hào)的規(guī)定及其書寫規(guī)則，具體執(zhí)行可參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)雜志社編寫的《法定計(jì)量單位在醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用》。注意單位名稱與單位符號(hào)不可混用。組合單位符號(hào)中表示相除的斜線多于1條時(shí)應(yīng)采用負(fù)數(shù)冪的形式表示，組合單位中斜線和負(fù)數(shù)冪亦不可混用，如ng/kg/min應(yīng)采用ng·kg-1·min-1的形式，不宜采用ng/kg-1·min-1的形式。在敘述中應(yīng)先列出法定計(jì)量單位數(shù)值，括號(hào)內(nèi)寫舊制單位數(shù)值；如果同一計(jì)量單位反復(fù)出現(xiàn)，可在首次出現(xiàn)時(shí)注出法定與舊制單位換算系數(shù)，然后只列法定計(jì)量單位數(shù)值。量的符號(hào)一律用斜體字，如吸光度（舊稱光密度）的符號(hào)“A”。血壓仍以mmHg表示。

本刊編輯部

Correlation of serum CEA levels with severity and survival of systemic disease-related interstitial lung disease(ILD)

JIN Qian,XU Xianrong,ZHENG Jisheng,et al.
Department of Respiratory Medicine,Tongde Hospital of Zhejiang Province,Hangzhou 310012,China

Carcinoembryonic antigen Interstitial lung disease Connective tissue disease Prognosis

2015-03-24）

310012 杭州，浙江省立同德醫(yī)院呼吸科

黃飛華，E-mail:042111364@fudan.edu.cn