李琴艷+付雯+劉蔚+等

【摘要】 目的：探討液基細胞學檢查（LPT）與高危型人乳頭狀瘤病毒HPV-DNA檢測在子宮頸病變診斷中的應(yīng)用價值。方法：選取1194例在本院婦科門診就診的婦女作為研究對象，常規(guī)行宮頸液基細胞學及HPV-DNA檢查，以活檢的病理診斷為金標準。結(jié)果：以組織病理學結(jié)果作為標準，液基細胞學檢查方法的敏感性、特異性、準確性及約登指數(shù)分別為89.66%、90.49%、90.45%、0.801，HPV-DNA檢測方法的敏感性、特異性、準確性及約登指數(shù)分別為79.31%、91.90%、91.29%、0.712，并聯(lián)液基細胞學檢查和HPV DNA檢測方法的敏感性、特異性、準確性及約登指數(shù)分別為94.83%、89.70%、89.95%、0.845，串聯(lián)液基細胞學檢查和HPV DNA檢測方法的敏感性、特異性、準確性及約登指數(shù)分別為87.93%、95.16%、94.81%、0.831。經(jīng)過ROC曲線下面積比較，串聯(lián)或并聯(lián)液基細胞學檢查和HPV DNA的診斷價值均較高。結(jié)論：LPT聯(lián)合HPV-DNA檢測進行宮頸癌篩查可以提高宮頸癌及癌前病變的靈敏度和特異度，提高檢出率。

【關(guān)鍵詞】 人乳頭瘤病毒； 液基細胞學檢查； 宮頸癌

宮頸癌在中國是威脅婦女健康的第2位常見惡性腫瘤[1]。近年來我國宮頸癌的發(fā)生有明顯上升和年輕化趨勢，早期宮頸癌手術(shù)治療患者5年治愈率高達80%～90%[2]，因此對宮頸癌前病變和早期癌的及時高效篩查和正確處理是防治宮頸癌的關(guān)鍵，較多文獻報道[3]，將液基細胞學檢查聯(lián)合高危型HPV-DNA檢測應(yīng)用于宮頸癌及癌前病變的篩查，是有效預(yù)防宮頸癌的重要方法之一。本研究收集2012年1月-2013年1月來本院婦科門診就診的患者1194例，采用液基細胞學聯(lián)合高危型HPV-DNA 檢測對宮頸癌進行篩查，旨在評價液基細胞學聯(lián)合高危型HPV-DNA檢測在宮頸病變中的價值和意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2012年1月-2013年1月來本院婦科門診就診患者1194例，進行液基細胞學和HPV檢查，細胞學陽性或者HPV陽性者在陰道鏡下行活體組織病理檢查及組織病理學診斷。

1.2 方法

1.2.1 宮頸液基細胞學檢查（LPT） 采用利普液基細胞學制片技術(shù)，用無菌干棉球輕輕擦去宮頸表面上的黏液，再將標本采集裝置Rovers CervexTM刷插入宮頸管內(nèi)約1 cm，保持適當?shù)膲毫?，使細胞刷呈現(xiàn)扇形，順時針旋轉(zhuǎn)5～8圈，采集標本后，將刷頭除下并放入Liqui-PRERTM收集瓶中搖動10～15次，使細胞從毛刷上分離備檢。最少防腐保存時間為1 h。報告方式采用TBS（2001版）分類標準[3]，包括未見子宮頸上皮內(nèi)病變、意義不明的不典型鱗狀細胞（ASCUS）、意義不明的不典型腺細胞（AGUS）、低級別鱗狀上皮病變（LSIL）、不排除高級別鱗狀上皮內(nèi)病變的不典型鱗狀細胞（ASC-H）、高級別鱗狀上皮病變（HSIL）、鱗癌（SCC）、腺癌。液基細胞學檢查異常（陽性）包括ASCUS、AGUS、LSIL、ASC-H、HSIL、鱗癌、腺癌；正常（陰性）是指未見子宮頸上皮內(nèi)病變。

1.2.2 HPV-DNA 檢測使用美國Digene公司的儀器的第二代雜交捕獲（hybridcapture， HC-2）法檢測13種高危型HPV，基因雜交捕獲Ⅱ代技術(shù)（Gene hybrid capture Ⅱ generation technology， HC Ⅱ）是一個能夠把信號放大的酶標板技術(shù)，它使用熒光化學法來檢測病毒的DNA或RNA，能夠定量地反映HPV-DNA的負荷量。以標本的相對熒光光度值（RLU）與陽性定標的閾值（CO）的比值表示實驗結(jié)果，比值≥1.0為陽性，即標本中HPV-DNA的負荷量≥1 pg/mL，比值<1.0為陰性。

1.2.3 病理組織檢查報告 由本院病理科醫(yī)生給出，組織病理學結(jié)果為慢性宮頸炎、宮頸濕疣樣病變、CIN Ⅰ、CIN Ⅱ級、CIN Ⅲ和鱗癌，其中慢性宮頸炎、宮頸濕疣樣病變和CIN Ⅰ為陰性結(jié)果，CIN Ⅱ級、CIN Ⅲ級和鱗癌為陽性結(jié)果。

1.2.4 并聯(lián)診斷 LPT陽性或HPV-DNA檢測陽性，則判定為陽性。串聯(lián)診斷：LPT陽性和HPV DNA檢測陽性，則判定為陽性。

2 結(jié)果

3 討論

宮頸癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，其在發(fā)達國家是僅次于乳腺癌和結(jié)直腸癌的第三位主要腫瘤病因，在發(fā)展中國家是僅次于乳腺癌的第二殺手。全球每年新發(fā)宮頸癌病例為45.4萬人～50.65萬人，每年約有20萬人死于宮頸癌，我國每年新發(fā)病例約12.8萬，占世界發(fā)病總數(shù)近1/3，每年死亡人數(shù)在5萬人以上，病死率極高。近年來宮頸癌的發(fā)病年齡呈年輕化的趨勢[4]，一般而言，宮頸癌患者的發(fā)病年齡呈兩個高峰，分別是35～40歲和60～65歲，臨床上對其發(fā)病的具體原因不明，流行病學調(diào)查表明，宮頸癌的發(fā)生可能與性生活過早或紊亂、早產(chǎn)、多產(chǎn)或密產(chǎn)等因素有關(guān)[5-6]。目前認為，宮頸癌的發(fā)展有一個較長的進程，是從CIN出現(xiàn)到原位癌、早期癌、浸潤癌的一個連續(xù)過程，時間跨度，10～15年不等[7]，因此對宮頸癌的早發(fā)現(xiàn)，早診斷，早治療是提高宮頸癌患者的治愈率和生存率的關(guān)鍵[8]。

流行病學調(diào)查已經(jīng)證實人乳頭狀瘤病毒（human papillomavirous， HPV）是導致宮頸上皮內(nèi)瘤變（cervical intraepithelial neoplasia， CIN）和宮頸癌的主要原因，尤其是高危型HPV感染與子宮頸癌前病變和浸潤性子宮頸癌變顯著相關(guān)，是宮頸癌前病變和浸潤性宮頸癌發(fā)生的必要條件，HPV感染特別是高危型HPV感染強烈預(yù)示著宮頸上皮內(nèi)瘤變的存在，這一發(fā)現(xiàn)使宮頸癌成為可以預(yù)防和早期發(fā)現(xiàn)治愈的疾病[9]。

宮頸液基細胞學檢查是目前應(yīng)用最廣的針對宮頸病變的篩查技術(shù)[10]，可以早期發(fā)現(xiàn)宮頸病變，減少患者后續(xù)治療的精神及經(jīng)濟負擔。目前由于將傳統(tǒng)的宮頸刮板改用宮頸刷，把液基薄層制片的固定方式為濕固定，因此，標本絕大部分收集并固定至保存液中，不僅保留細胞新鮮形態(tài)，而且液基薄層中的細胞分布均勻集中，去除血液、黏液及炎性遮蓋物，膜式液基細胞學制片（LPT）技術(shù)得到改進，鏡下觀察省時、不費力，提高診斷率[11-12]。本研究中液基細胞學診斷宮頸癌的敏感性為89.66%，特異性為90.49%。其中組織學病理診斷為CIN III級和鱗癌的液基細胞學檢出率均為100%（分別為26/26，8/8），顯示出良好的靈敏性，能夠避免漏診。endprint

由于HPV感染是發(fā)生宮頸癌及其癌前病變的必要條件，檢測HPV是針對病因的檢查[13]，因此，臨床上推薦對宮頸癌的篩查可以增加HPV-DNA檢查這一項。美國防癌協(xié)會（ASC）于2006年提出：針對30歲及30歲以上的女性進行宮頸癌篩查的時候，推薦聯(lián)合使用細胞學檢查和HP-DNA檢查。本研究中HPV-DNA診斷宮頸高度病變的靈敏度達79.31%。特異度為91.90%，鱗癌的檢出率為100%（8/8），CIN Ⅲ級病變的檢出率為84.6%（22/26）。雖然其敏感性不如LPT檢查，但是其特異性高于LPT檢查，能夠避免誤診。

本研究顯示液基細胞學（LPT）敏感性高，HPV-DNA檢測特異性高，如單獨使用特異度很高的LPT診斷，雖然漏診率低，但由于其特異性相對HPV-DNA檢測較低，結(jié)果誤診率必然較高。如單獨使用特異度很高的HPV-DNA檢測診斷，雖然誤診率低，但由于其容易造成對CIN Ⅲ病變的漏診，延誤患者的病情，造成嚴重不良后果[14-15]。因此，在提高宮頸癌及癌前病變的檢出率的前提下，減少誤診的診斷方法可采用敏感性高的液基細胞學與特異性高的HPV-DNA檢測相結(jié)合的方法，本文采用了臨床常用的串聯(lián)診斷和并聯(lián)診斷，發(fā)現(xiàn)串聯(lián)液基細胞學檢查和HPV-DNA檢測的特異度提高了，達到了4種方法中的最高，為95.16%，但是靈敏度有所下降，增加了漏診率，而并聯(lián)液基細胞學檢查和HPV-DNA檢測可以提高宮頸癌及癌前病變的檢出率，其靈敏度達到中方法中的最高，為94.83%。但是，無論是串聯(lián)液基細胞學檢查和HPV-DNA檢測還是并聯(lián)液基細胞學檢查和HPV-DNA檢測，其約登指數(shù)均有所提高，說明兩種檢測方法的結(jié)合比單純使用一種檢測方法的整體診斷效能得到提升。經(jīng)過ROC曲線下面積分析，串聯(lián)診斷和并聯(lián)診斷的診斷價值都比單純使用一種檢測方法顯著提高。

在臨床上，同樣幾率下，宮頸癌漏診帶來的危害是遠遠大于誤診的，所以通過本研究，臨床上建議并聯(lián)液基細胞學檢查和HPV檢查，對于篩檢懷疑為宮頸癌高級病變或癌的患者可以將這兩種方法串聯(lián)使用，提高診斷正確率，減少誤診和對患者的過度治療?？傊?，宮頸液基細胞學聯(lián)合HPV-DNA檢查能準確發(fā)現(xiàn)宮頸疾病，提高了宮頸病變的檢出率，兩者結(jié)合減少了假陰性的發(fā)生，是提高CIN及宮頸癌早期診斷的有效方法。且為更早期防治宮頸癌變提供依據(jù)，從而有效降低宮頸癌的發(fā)生，改善宮頸癌患者的預(yù)后情況，值得臨床推廣應(yīng)用。

參考文獻

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（收稿日期：2014-07-10） （本文編輯：王宇）endprint

由于HPV感染是發(fā)生宮頸癌及其癌前病變的必要條件，檢測HPV是針對病因的檢查[13]，因此，臨床上推薦對宮頸癌的篩查可以增加HPV-DNA檢查這一項。美國防癌協(xié)會（ASC）于2006年提出：針對30歲及30歲以上的女性進行宮頸癌篩查的時候，推薦聯(lián)合使用細胞學檢查和HP-DNA檢查。本研究中HPV-DNA診斷宮頸高度病變的靈敏度達79.31%。特異度為91.90%，鱗癌的檢出率為100%（8/8），CIN Ⅲ級病變的檢出率為84.6%（22/26）。雖然其敏感性不如LPT檢查，但是其特異性高于LPT檢查，能夠避免誤診。

本研究顯示液基細胞學（LPT）敏感性高，HPV-DNA檢測特異性高，如單獨使用特異度很高的LPT診斷，雖然漏診率低，但由于其特異性相對HPV-DNA檢測較低，結(jié)果誤診率必然較高。如單獨使用特異度很高的HPV-DNA檢測診斷，雖然誤診率低，但由于其容易造成對CIN Ⅲ病變的漏診，延誤患者的病情，造成嚴重不良后果[14-15]。因此，在提高宮頸癌及癌前病變的檢出率的前提下，減少誤診的診斷方法可采用敏感性高的液基細胞學與特異性高的HPV-DNA檢測相結(jié)合的方法，本文采用了臨床常用的串聯(lián)診斷和并聯(lián)診斷，發(fā)現(xiàn)串聯(lián)液基細胞學檢查和HPV-DNA檢測的特異度提高了，達到了4種方法中的最高，為95.16%，但是靈敏度有所下降，增加了漏診率，而并聯(lián)液基細胞學檢查和HPV-DNA檢測可以提高宮頸癌及癌前病變的檢出率，其靈敏度達到中方法中的最高，為94.83%。但是，無論是串聯(lián)液基細胞學檢查和HPV-DNA檢測還是并聯(lián)液基細胞學檢查和HPV-DNA檢測，其約登指數(shù)均有所提高，說明兩種檢測方法的結(jié)合比單純使用一種檢測方法的整體診斷效能得到提升。經(jīng)過ROC曲線下面積分析，串聯(lián)診斷和并聯(lián)診斷的診斷價值都比單純使用一種檢測方法顯著提高。

在臨床上，同樣幾率下，宮頸癌漏診帶來的危害是遠遠大于誤診的，所以通過本研究，臨床上建議并聯(lián)液基細胞學檢查和HPV檢查，對于篩檢懷疑為宮頸癌高級病變或癌的患者可以將這兩種方法串聯(lián)使用，提高診斷正確率，減少誤診和對患者的過度治療。總之，宮頸液基細胞學聯(lián)合HPV-DNA檢查能準確發(fā)現(xiàn)宮頸疾病，提高了宮頸病變的檢出率，兩者結(jié)合減少了假陰性的發(fā)生，是提高CIN及宮頸癌早期診斷的有效方法。且為更早期防治宮頸癌變提供依據(jù)，從而有效降低宮頸癌的發(fā)生，改善宮頸癌患者的預(yù)后情況，值得臨床推廣應(yīng)用。

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（收稿日期：2014-07-10） （本文編輯：王宇）endprint

由于HPV感染是發(fā)生宮頸癌及其癌前病變的必要條件，檢測HPV是針對病因的檢查[13]，因此，臨床上推薦對宮頸癌的篩查可以增加HPV-DNA檢查這一項。美國防癌協(xié)會（ASC）于2006年提出：針對30歲及30歲以上的女性進行宮頸癌篩查的時候，推薦聯(lián)合使用細胞學檢查和HP-DNA檢查。本研究中HPV-DNA診斷宮頸高度病變的靈敏度達79.31%。特異度為91.90%，鱗癌的檢出率為100%（8/8），CIN Ⅲ級病變的檢出率為84.6%（22/26）。雖然其敏感性不如LPT檢查，但是其特異性高于LPT檢查，能夠避免誤診。

本研究顯示液基細胞學（LPT）敏感性高，HPV-DNA檢測特異性高，如單獨使用特異度很高的LPT診斷，雖然漏診率低，但由于其特異性相對HPV-DNA檢測較低，結(jié)果誤診率必然較高。如單獨使用特異度很高的HPV-DNA檢測診斷，雖然誤診率低，但由于其容易造成對CIN Ⅲ病變的漏診，延誤患者的病情，造成嚴重不良后果[14-15]。因此，在提高宮頸癌及癌前病變的檢出率的前提下，減少誤診的診斷方法可采用敏感性高的液基細胞學與特異性高的HPV-DNA檢測相結(jié)合的方法，本文采用了臨床常用的串聯(lián)診斷和并聯(lián)診斷，發(fā)現(xiàn)串聯(lián)液基細胞學檢查和HPV-DNA檢測的特異度提高了，達到了4種方法中的最高，為95.16%，但是靈敏度有所下降，增加了漏診率，而并聯(lián)液基細胞學檢查和HPV-DNA檢測可以提高宮頸癌及癌前病變的檢出率，其靈敏度達到中方法中的最高，為94.83%。但是，無論是串聯(lián)液基細胞學檢查和HPV-DNA檢測還是并聯(lián)液基細胞學檢查和HPV-DNA檢測，其約登指數(shù)均有所提高，說明兩種檢測方法的結(jié)合比單純使用一種檢測方法的整體診斷效能得到提升。經(jīng)過ROC曲線下面積分析，串聯(lián)診斷和并聯(lián)診斷的診斷價值都比單純使用一種檢測方法顯著提高。

在臨床上，同樣幾率下，宮頸癌漏診帶來的危害是遠遠大于誤診的，所以通過本研究，臨床上建議并聯(lián)液基細胞學檢查和HPV檢查，對于篩檢懷疑為宮頸癌高級病變或癌的患者可以將這兩種方法串聯(lián)使用，提高診斷正確率，減少誤診和對患者的過度治療?？傊?，宮頸液基細胞學聯(lián)合HPV-DNA檢查能準確發(fā)現(xiàn)宮頸疾病，提高了宮頸病變的檢出率，兩者結(jié)合減少了假陰性的發(fā)生，是提高CIN及宮頸癌早期診斷的有效方法。且為更早期防治宮頸癌變提供依據(jù)，從而有效降低宮頸癌的發(fā)生，改善宮頸癌患者的預(yù)后情況，值得臨床推廣應(yīng)用。

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（收稿日期：2014-07-10） （本文編輯：王宇）endprint