劉雯 綜述 劉文玲 審校

(北京大學(xué)人民醫(yī)院心內(nèi)科，北京 100044)

目前，對于心肌病基因基礎(chǔ)方面的認(rèn)知有了很大的進(jìn)展，對其表型特征的描述亦越來越復(fù)雜。因此，AHA 和ESC 在最近這10 年更新了心肌病的分類［1-2］。兩個學(xué)會的定義有著相似之處并作出了重要的建議，但是AHA 主要先從心肌病基因?qū)W病因方面分類，然后從心肌病的表型特征方面分類。相反，ESC 保留了原來心肌病的分類，然后再進(jìn)一步進(jìn)行亞分類分為基因(家族性)和非基因(非家族性)的兩組。兩種分類將繼發(fā)性心臟疾病(繼發(fā)于冠心病、高血壓、瓣膜病和慢性心臟疾病)排除在心肌病的診斷之外。

大部分的心肌病是遺傳性疾病，但在平時心肌病的診斷和治療中都是依據(jù)表型的診斷結(jié)果。至今為止已經(jīng)有大于60 個致病基因被報道。致病基因肌球蛋白連接蛋白(MYBPC3)可能會導(dǎo)致不同的臨床表型如肥厚型心肌病(HCM)、限制型心肌病(RCM)、擴(kuò)張型心肌病(DCM);基因DYS 可能會導(dǎo)致一個特異的表型(如DCM)。基因突變的外顯性不同，而且表型經(jīng)常與年齡相關(guān)。大部分的遺傳性心肌病是常染色體顯性遺傳，少數(shù)家庭是常染色體隱性遺傳、X 染色體相關(guān)的隱性和顯性遺傳及母系遺傳。制定一個可以既適用于個體心肌病患者又可有利于研究的具體分類方法非常必要。大量臨床心臟病、心臟移植、遺傳學(xué)和心臟影像學(xué)專家提出了一個系統(tǒng)的命名，這個命名得到了世界心臟聯(lián)盟(WHF)的肯定。這個推薦的分類是描述性的，并且比較靈活，可以進(jìn)一步地更改和擴(kuò)展。這個命名受到了TNM 腫瘤分級的啟發(fā)并且在美國心臟病學(xué)會《JACC》雜志上發(fā)表［3］。

1 AHA 2006 年分類

2006 年，AHA 發(fā)表的科學(xué)文件重新將心肌病定義為一組異質(zhì)性心肌疾病，表現(xiàn)為機(jī)械和電活動的障礙，通常會出現(xiàn)(非必須)不適當(dāng)?shù)男氖曳屎窕蛘邤U(kuò)大，這些形態(tài)學(xué)的差異與不同的致病基因突變相關(guān)。之前根據(jù)病因，被定義為原發(fā)性、特發(fā)性心肌病或繼發(fā)于未知疾病心肌病的疾病中，很多病因目前已知，因此，這部分疾病不能再被劃分為特發(fā)性心肌病的范疇［1］。2006 年AHA 的定義中，原發(fā)性心肌病僅指累及心臟的心肌病，并不是指1996 WHO-ISFC 定義的心肌障礙相關(guān)的心肌病。在AHA 分類中繼發(fā)性心肌病包括繼發(fā)于系統(tǒng)性疾病的心肌功能障礙。繼發(fā)于冠心病、高血壓、瓣膜病、慢性心臟疾病的心肌功能障礙并不被歸入心肌病。WHF 專家組對2006 年AHA 組委會第一次嘗試根據(jù)基因進(jìn)行心肌病的分類表示贊同。

2 2008 年ESC 的分類

雖然ESC 也認(rèn)同AHA 2006 的命名，認(rèn)為有必要對其基因方面進(jìn)行認(rèn)知，但是ESC 的分類主要還是強(qiáng)調(diào)了疾病的表型是治療心肌病的基礎(chǔ)，并且心肌病的分類也主要根據(jù)疾病的表型［2］。ESC 專家成員小組強(qiáng)調(diào)之前一些所謂的原發(fā)性心肌病可能是一些心外疾病的表現(xiàn)，不能被認(rèn)為是原發(fā)性心肌病。同理，一些所謂的繼發(fā)性心肌病可能會包括主要累及心臟的疾病，ESC 也認(rèn)為不應(yīng)將其當(dāng)作繼發(fā)性心肌病。

在ESC 的分類中，心肌病被認(rèn)為是心臟結(jié)構(gòu)和功能障礙的心肌疾病。心肌病根據(jù)形態(tài)功能學(xué)進(jìn)行分類，這能更好地應(yīng)用于臨床。心肌病包括DCM、HCM、RCM、致心律失常性右室心肌病和未命名的心肌病。這些類型又進(jìn)一步分為家族遺傳性和非家族遺傳性兩種類型。離子通道性疾病，被AHA 劃分為原發(fā)性心肌病，在該分類中并未劃入心肌病，因為離子通道的基因突變并沒有引起形態(tài)學(xué)的改變。但是，與AHA的分類類似，繼發(fā)于冠心病、高血壓、瓣膜病或慢性心臟病引起的心肌功能障礙并不認(rèn)為是心肌病。在2008 年ESC 的分類中，當(dāng)家族成員有一位以上的成員患病被認(rèn)為是家族性心肌病。散發(fā)性心肌病往往是散發(fā)的，致病基因是新發(fā)基因突變，為首次發(fā)生且家族成員中沒有其他患者。

WHF 支持根據(jù)基因型和表型進(jìn)行分類。在過去的10 年里，對心肌病基因?qū)W方面的認(rèn)知日益增加，有至少60 個的疾病基因已經(jīng)被確認(rèn)或者被懷疑為候選基因?；虻漠愘|(zhì)性被確定，而且二代測序技術(shù)的出現(xiàn)可以進(jìn)一步推動相關(guān)知識的進(jìn)展?？上攵?，雖然目前根據(jù)表型的診斷在臨床上依然非常有用，但是對不同基因突變導(dǎo)致的心肌病進(jìn)行預(yù)后的預(yù)測還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，而且將心肌病根據(jù)不同的致病基因劃分可以為疾病特異性研究打下基礎(chǔ)。

3 心肌病表型-基因型對應(yīng)分類的臨床意義

目前心肌病主要的臨床治療(如植入式心臟復(fù)律除顫器)主要還是根據(jù)左室的功能(在DCM 中主要根據(jù)左室射血分?jǐn)?shù))［4］或者形態(tài)學(xué)(如在HCM 中根據(jù)最大左室厚度)標(biāo)準(zhǔn)［5］，而不是根據(jù)致病基因引起的疾病風(fēng)險來判定。如肌鈣蛋白所致的心肌病不容易導(dǎo)致左室明顯增厚，但是可能會引起心律失常。同樣的，核纖層蛋白病可能也不會導(dǎo)致嚴(yán)重的左室功能障礙，而首先表現(xiàn)為心律失常。另一方面，肌營養(yǎng)不良心肌病可能會導(dǎo)致左室明顯的擴(kuò)大和功能障礙，不過很少導(dǎo)致心律失常。這樣的患者，可因為感冒或其他病情進(jìn)行性惡化，需要密切的關(guān)注。

目前報道了大量的基因突變，從而出現(xiàn)了很多新的定義，導(dǎo)致心肌病的描述非常混亂，所以目前非常需要對命名進(jìn)行更正。在這方面的分類中，心肌病是一種非繼發(fā)于其他疾病的心臟結(jié)構(gòu)和功能的障礙性疾病。在這個分類中，雖然傳統(tǒng)的心肌病分類(如DCM、HCM)繼續(xù)作為基本分類，但是基因型也會影響先證者和家人的臨床診斷和治療，同時也會影響隨訪計劃。一旦發(fā)現(xiàn)了心肌病的相關(guān)致病基因，可進(jìn)行家族成員的篩查以發(fā)現(xiàn)健康的突變攜帶者，這些攜帶者可能在今后出現(xiàn)相關(guān)的疾病表型。限制競技性的運(yùn)動和進(jìn)行隨訪并早期給予藥物治療可以改變疾病的自然進(jìn)程、減少疾病表型的進(jìn)展和防止引起猝死的心律失常。發(fā)現(xiàn)遺傳性疾病也可幫助內(nèi)科醫(yī)生避免使用一些有害藥物。例如，核纖層蛋白病不能使用能夠?qū)е聬盒愿邿岬乃幬?琥珀酰丁二酸)或揮發(fā)性的麻醉藥(氟烷、異氟烷)，這可能會導(dǎo)致肌營養(yǎng)不良。在遺傳性心肌病骨骼肌可能受累的患者中，即使肌肉受累的指標(biāo)為陰性，他汀類藥物也應(yīng)慎用。從長期來看，有呼吸鏈障礙的患者可能需要進(jìn)行外科手術(shù)，但是麻醉藥可能會影響代謝以及誘發(fā)不可預(yù)期的并發(fā)癥。合并線粒體心肌病和癲癇的患者不應(yīng)使用丙戊酸鈉，因為其可能會導(dǎo)致腦假萎縮。終末階段的心肌病患者行心臟移植時應(yīng)考慮進(jìn)行特異的診斷。男性的Danon 病和其他的合并癥如智力障礙患者的心臟移植仍有爭議?；蛐驮\斷可以豐富國際數(shù)據(jù)庫，有助于臨床試驗和研究新的治療策略。

4 MOGE(S)命名系統(tǒng)

隨著心肌疾病認(rèn)知的逐步完善，更加支持對心肌病采用遺傳分類(這也是AHA 和ESC 分類的最終目的)，專家建議對心肌病從5 個方面進(jìn)行分類，包括形態(tài)功能特性(M)、累及的器官(O)、遺傳模式(G)、明確的病因(包括詳細(xì)的遺傳學(xué)缺陷或其他疾病原因)(E)，按照ACC/AHA 分級(A～D)和NYHA 心功能Ⅰ～Ⅳ級進(jìn)行功能狀態(tài)分級(S)。功能狀態(tài)的評估可由醫(yī)生自行選擇。這種針對5 個方面進(jìn)行描述的分類為MOGE(S)分類［3］。形態(tài)功能特性(M)為疾病提供了表型的描述(MD是DCM、MH是HCM、MA是致右室心律失常性心肌病、MR是RCM、MLVNC是左室致密化不全)，描述一些重疊的表型(MD+R或者M(jìn)H+D)非常容易表達(dá)，而且可以添加一些臨床疾病特征，比如房室傳導(dǎo)阻滯(AVB)、預(yù)激綜合征(WPW)、epsilon 波(MD［AVB］、MH［WPW］、MA［ewave］)。

累及的器官(O)是指包括只累積心臟(OH)或者包括其他的器官或系統(tǒng)。心臟外的器官和系統(tǒng)受累可以描述器官或系統(tǒng)的代碼，如骨骼肌(OH+M)、聽覺系統(tǒng)(OH+A)、腎臟(OH+K)、神經(jīng)系統(tǒng)(OH+N)、肝臟系統(tǒng)(OH+L)、腸胃系統(tǒng)(OH+G)、皮膚(OH+C)、眼科系統(tǒng)(OH+O)或者智力障礙(OH+MR)。累及其他的系統(tǒng)意味著是系統(tǒng)性疾病。健康的突變攜帶者可描述為(O0)，因為心臟尚未受累。

遺傳模式(G)提供遺傳的方式，包括常染色體顯性遺傳(GAD)、常染色體隱性遺傳(GAR)、X 關(guān)聯(lián)的隱性遺傳(GXL)、X 關(guān)聯(lián)的顯性遺傳(GXLD)或母系遺傳(GM)。在基因篩查中強(qiáng)烈提示為X 連鎖的遺傳但不明確是顯性還是隱性可以用GX 表示，當(dāng)沒有明確的基因檢測結(jié)果時可以將其歸到E。散發(fā)(GS)的病例是指非家族性疾病或者疾病只發(fā)生在一個家族成員中，而其他家族成員的信息不能獲取。散發(fā)的符號也可以用于表示一些攜帶有新發(fā)突變的病例。GN提示無家族史，GU提示家族史不明確，G0提示沒有進(jìn)行調(diào)查家族史。

疾病描述中加入了病因注釋(E)。例如，遺傳學(xué)病因(EG)可用于描述疾病的致病基因，如HCM(EGMYH7［p.Arg403Glu］)或家族性淀粉樣變(EA-TTR［p.Val122Ile］)等。病因?qū)W的描述如下:疾病基因檢測為陰性的非攜帶者(EG-Neg)、確定的攜帶者(EG-OC)、或者確定的非攜帶者(EG-ONC)、攜帶有1 個以上的突變者(或者復(fù)雜的基因缺陷)，EG-C應(yīng)包括所有的遺傳信息。家族史提示為遺傳性疾病但是基因檢查沒辦法進(jìn)行或者沒有結(jié)果可以用EG-NA表示，篩查所有的家族性致病基因后基因陰性的患者可用EG-N表示，對于沒有進(jìn)行基因篩查的患者可用(EG-0)。以上所有突變的描述不能脫離表型。

另一方面，非遺傳學(xué)方面的病因有病毒(V)，確定有具體的病毒，可描述為柯薩奇B3 病毒(CB3)、人類巨細(xì)胞病毒(HCMV)、血巨細(xì)胞病毒［EBV(EV-HCMV、EV-CB3或EV-EBV等)］。同樣，非病毒感染性疾病如果能進(jìn)一步明確感染源可描述為(EI)。當(dāng)心肌炎可證實為心肌疾病所致可描述為(EM)，如果是結(jié)節(jié)病或非病毒性、非感染性巨細(xì)胞心肌炎時可描述為(EM-sarcoidosis)。自身免疫性病因，排除了遺傳性和病毒性或中毒性病因后，特別是特殊病因影響到治療時，無論是懷疑還是證實的，可分別描述為(EAI-S)或(EAI-P)。非遺傳性淀粉樣變性應(yīng)描述kappa(EA-K)、lamda(EA-L)、血漿淀粉樣蛋白A(EA-SAAA)或其他蛋白。中毒性心肌病內(nèi)源性的如嗜鉻細(xì)胞瘤相關(guān)的心肌病可描述為ET-嗜鉻細(xì)胞瘤，藥物引起的如氯喹描述為ET-氯喹。嗜酸性粒細(xì)胞Loeffler 心內(nèi)膜下心肌炎按照病因為特發(fā)性或骨髓增殖性疾病的表現(xiàn)進(jìn)行描述。

另外，心力衰竭階段(S)可用ACC/AHA 分期(A～D)和NYHA 分級(Ⅰ～Ⅳ)來描述。例如，A 期和Ⅰ級可記錄為(SA-Ⅰ)，C 期心功能Ⅱ級有癥狀的患者記錄為(SC-Ⅱ)。在MOGE(S)命名系統(tǒng)內(nèi)，離子通道病未包含在內(nèi)，如果未來有需要的話可以將其納入。

5 MOGE(S)命名在心肌病診斷中的應(yīng)用

人們希望通過疾病表型(M)的臨床和影像確定疾病的形態(tài)學(xué)改變(如DCM、HCM、左室致密化不全)和形態(tài)功能學(xué)改變(RCM、右室致密化不全)，另外通過描述受累的器官(O)情況，要求明確心臟是否為唯一受累的器官或者有其他的系統(tǒng)或器官亦受累。明確僅心臟受累，或者心臟是系統(tǒng)性疾病中的一個受累器官將為臨床提供很多有用的信息。形態(tài)學(xué)和疾病累及器官的描述可為疾病的初步診斷提供線索。比如，MHOH+SM+MR提示與Danon 或線粒體相關(guān)的HCM;其他的相關(guān)信息，如MH［WPW］OH，提示患者攜帶有PRKAG2 基因突變。DCM 也可以從中獲取同樣的線索MD［AVB］OH。

5.1 舉例說明(見圖1、表1)

圖1 HCM 的家系圖

表1 HCM 家系成員的MOGE(S)命名

5.2 HCM 家系中MOGE(S)的應(yīng)用

MOGE(S)系統(tǒng)可全面地在HCM 家系中體現(xiàn)必要的臨床和遺傳信息，包括復(fù)雜的遺傳信息。家系圖可表示家族成員中患病情況及其攜帶的基因突變的情況。表1 是一個MOGE(S)系統(tǒng)的應(yīng)用，體現(xiàn)出了一個家系不同代人的臨床表現(xiàn)和遺傳學(xué)特點。HCM 是一個常染色體顯性遺傳的疾病，但在這個家系中共發(fā)現(xiàn)了3 個突變，所有的患者都攜帶了MYH7 p.R663H突變，其他的突變可能會導(dǎo)致患者的表型加重，但其是否致病并不明確。在一個明確的常染色體顯性遺傳的家系中，突變型和表型分離的分析是很有必要，以避免把攜帶不明確的基因變異患者當(dāng)作潛在的患者，并根據(jù)結(jié)果提供一個正確的產(chǎn)前干預(yù)。HCM 的發(fā)病率比較高(1∶500)，有一個以上突變的家系并不少見，因此，寄期望于二代測序，能夠更有效地對肥厚性系疾病患者一些少見的致病基因進(jìn)行同時測序。

6 總結(jié)

MOGE(S)系統(tǒng)提出了根據(jù)5 個方面對心肌病命名，包括形態(tài)功能特性(M)、累及的器官(O)、遺傳模式(G)、明確的病因(包括遺傳學(xué)或其他的疾病原因)(E)，按照ACC/AHA 分期和NYHA 心功能Ⅰ～Ⅳ級進(jìn)行功能狀態(tài)分級(S)。功能狀態(tài)的評估可由醫(yī)生自行選擇。

雖然該命名的應(yīng)用可以完整地描述該疾病，表達(dá)出心肌病類型、患者和家族成員的基本信息，當(dāng)需要的時候還可以附加家系圖。但是整個命名比較復(fù)雜，以前的命名可能會繼續(xù)作為常規(guī)命名，目前提出的命名方法并不會完全代替對形態(tài)學(xué)的描述。心肌擴(kuò)張描述為DCM，但是完整的描述應(yīng)為MOGE(S)。事實上，AHA 建議基因型取代對表型的描述，但是ESC 卻反對，而MOGE(S)命名較為折中。例如，MOGE(S)命名MD［AVB］OHGADEG-LMNA［p.Arg190Trp］可對DCM 的患者進(jìn)行較為完整的描述。MOGE(S)的專家組建立了一個網(wǎng)站(http://moges.biomeris.com)可方便臨床的使用，對心肌病進(jìn)行完整的描述和分類。

專家期待這種命名方式進(jìn)一步修改，使其更加完善和易于使用。使我們在心肌病的診斷和治療中，對疾病有更深刻的理解，有利于醫(yī)生之間的交流，促進(jìn)多中心、多民族的注冊研究，提高心肌病的診斷與治療水平。

［1］Maron BJ，Towbin JA，Thiene G，et al.Contemporary definitions and classification of the cardiomyopathies:an American Heart Association Scientific Statement from the Council on Clinical Cardiology，Heart Failure and Transplantation Committee;Quality of Care and Outcomes Research and Functional Genomics and Translational Biology Interdisciplinary Working Groups;and Council on Epidemiology and Prevention［J］.Circulation，2006，113:1807-1816.

［2］Elliott P，Andersson B，Arbustini E，et al.Classification of the cardiomyopathies:a position statement from the European Society of Cardiology Working Group on Myocardial and Pericardial Diseases［J］.Eur Heart J，2008，29:270-276.

［3］Arbustini E，Narula N，Dec GW，et al.The MOGE(S)classification for a phenotype-genotype nomenclature of cardiomyopathy:endorsed by the World Heart Federation［J］.J Am Coll Cardiol，2013，62(22):2046-2072.

［4］Epstein AE，DiMarco JP，Ellenbogen KA，et al.2012 ACCF/AHA/HRS focused update incorporated into the ACCF/AHA/HRS 2008 Guidelines for Device-Based Therapy of Cardiac Rhythm Abnormalities:a report of the AmericanCollege of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the Heart Rhythm Society［J］.J Am Coll Cardiol，2013，61:e6-75.

［5］Russo AM，Steinback RF，Bailey SR，et al.ACCF/HRS/AHA/ASE/HFSA/SCAI/SCCT/SCMR 2013 appropriate use criteria for implantable cardioverterdefibrillator and cardiac resynchronization therapy:a report of the American College of Cardiology Foundation Appropriate Use Criteria Task Force，Heart Rhythm Society，American Heart Association，American Society of Echocardiography，Heart Failure Society of America，Society of Cardiovascular Angiography and Intervention，Society of Cardiovascular Computed Tomography，and Society for Cardiovascular Magnetic Resonance［J］.J Am Coll Cardiol，2013，61:1323-1373.