羅懿妮 盧淑貞 陳海云 王穎彥 段曉紅 賴瀟瀟

1.廣東省中醫(yī)院臨床藥學(xué)室，廣東廣州 510120；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東廣州 510405；3.廣東省中醫(yī)院骨二科，廣東廣州 510120

慢性骨髓炎的特點(diǎn)包括病程長、治療困難、易復(fù)發(fā)。 目前，徹底清創(chuàng)、消滅死腔、骨與軟組織的缺損修復(fù)及抗生素輔助應(yīng)用的治療原則已被廣泛認(rèn)同[1]。 創(chuàng)傷性骨髓炎主要的致病菌是對甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌，但近年來研究發(fā)現(xiàn)，骨髓炎的致病菌種已經(jīng)增加為金黃色葡萄球菌、鏈球菌屬、銅綠假單胞菌及大腸埃希菌[2]。 目前認(rèn)為骨折術(shù)后感染患者的傷口感染一般是需氧菌和厭氧菌的混合感染[3]。 真菌性骨髓炎在臨床中較為少見，但在免疫功能正?；蛘呙庖吖δ苋毕莸幕颊咧校浒l(fā)病率在逐漸增長[4]。微球菌存在于人體皮膚表面及黏膜上，微球菌及紋帶/無枝菌酸棒桿菌均為條件致病菌，可致院內(nèi)感染[5]?；旌险婢腥镜膭?chuàng)傷性骨髓炎在臨床中更為少見，這類感染治療通常較為困難。臨床藥師利用學(xué)科優(yōu)勢與醫(yī)師共同制訂治療方案，在明確病原菌、藥物選擇、用法用量、不良反應(yīng)監(jiān)測等方面提供合理建議，對提高治療水平、減少藥品不良反應(yīng)有重要作用。

1 病例資料

患者，男，18 歲，既往體健，否認(rèn)內(nèi)科病、傳染病史；否認(rèn)藥物過敏史。因騎摩托車不慎摔倒，致右股骨中下段骨折， 在外院行右股骨中下段骨折切開復(fù)位+鋼板內(nèi)固定術(shù)治療。 術(shù)后術(shù)口滲液1 個(gè)月余，于骨折后1 個(gè)月零1 周（2010 年2 月24 日）進(jìn)入廣東省中醫(yī)院進(jìn)行治療。 入院后X 線檢查示：右股骨中下段骨折內(nèi)固定術(shù)后改變。查體：生命體征正常，右大腿術(shù)口下段可見一大小為1 cm×1 cm 的竇口，有組織突出，局部黃色液體滲出，右膝無明顯腫脹，局部皮膚稍發(fā)紅。 血常規(guī)基本正常，肝腎功能正常，血沉（ESR）56 mm/h，C-反應(yīng)蛋白（CRP）18.9 mg/L。 入院診斷：右股骨中下段骨折內(nèi)固定術(shù)后感染。

2 主要治療經(jīng)過

2.1 病原菌不確定期

2.1.1 真菌孢子 入院后即行傷口分泌物涂片：發(fā)現(xiàn)少量真菌孢子。 臨床藥師首次會(huì)診，因骨科手術(shù)后傷口感染真菌不常見，故與微生物室聯(lián)系，對方表示此標(biāo)本菌落純，考慮感染的可能性大。 臨床藥師建議給予氟康唑0.4 g，qd，靜脈滴注。 醫(yī)師接納建議，但考慮不排除污染可能。 2 d 后行右股骨中下段骨折術(shù)后感染清創(chuàng)縫合+負(fù)壓封閉引流技術(shù)（VSD）引流，術(shù)中見皮膚、組織壞死，創(chuàng)口深達(dá)骨頭，予清除壞死組織，VSD引流，組織送檢作細(xì)菌、真菌培養(yǎng)，病理檢查，并予頭孢唑啉1 g，bid，聯(lián)合氟康唑靜滴抗感染，中藥以活血化瘀、益氣健脾、托毒排膿為主。

2.1.2 厭氧革蘭陽性球菌 1 周后病理檢查示急性化膿性炎伴肉芽組織生長，膿液培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)厭氧革蘭陽性（G+）球菌。 醫(yī)師遂停用氟康唑，改為左氧氟沙星0.2 g，bid，靜脈滴注。 1 周后再行VSD 引流拆除術(shù)，術(shù)中可見傷口大小5 cm×5 cm，傷口上端竇口1 cm×1 cm，深達(dá)骨端，并有黃色膿液滲出，因細(xì)菌、真菌、厭氧菌培養(yǎng)均為陰性，醫(yī)師停用左氧氟沙星。

2.1.3 革蘭陰性菌 經(jīng)討論后考慮：患者骨髓炎為低毒性感染，可能已形成菌膜；革蘭陰性（G-）菌感染可能性大，抗菌藥物主要覆蓋G-菌；內(nèi)固定物存在，感染難以控制。 入院16 d 后行第2 次手術(shù)：骨折內(nèi)固定取出術(shù)+肢體創(chuàng)口清創(chuàng)術(shù)+骨折外固定支架固定術(shù)。術(shù)中可見深部有大量淡黃色膿液、壞死組織。組織活檢：炎性肉芽組織，見大量中性粒細(xì)胞浸潤。 術(shù)后予哌拉西林/他唑巴坦4.5 g，q12h 聯(lián)合阿米卡星0.4 g，q12h，靜脈滴注，以益氣健脾、活血化濕的中藥輔助治療。 2 周后臨床藥師查房，發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)高熱（39～40℃），血常規(guī)：白細(xì)胞（WBC）2.24×109/L，中性粒細(xì)胞（NEUT）%為64.4%，血小板（PLT）94×109/L，高度懷疑哌拉西林/他唑巴坦所致的藥物不良反應(yīng)，予停該藥。

2.1.4 耐甲氧西林表皮葡萄球菌 10 d 后臨床藥師第3 次會(huì)診，患者血象、血沉、CRP 已基本恢復(fù)正常。 引流液反復(fù)培養(yǎng)陰性，但傷口拭子培養(yǎng)陽性：耐甲氧西林表皮葡萄球菌，傷口仍未愈，考慮感染局限，故全身反應(yīng)不強(qiáng)；引流液培養(yǎng)陰性與抗菌藥物長期應(yīng)用相關(guān)；建議傷口外周予夫西地酸軟膏外搽輔助治療。 但此次會(huì)診5 d 后，患者血常規(guī)示W(wǎng)BC 升高（12.1×109/L），NEUT%為80%，醫(yī)師遂停阿米卡星，予改克林霉素150 mg，qid，口服治療治療，治療期間患者血象、CRP、血沉等有上升的趨勢，術(shù)口有白色分泌物，1 周后術(shù)口外側(cè)腫物較前明顯突起，局部膚溫高、皮膚光亮、張力較大。

2.2 病原菌確定期

2.2.1 近平滑念珠菌 于入院2 個(gè)月后行第3 次手術(shù)：右股骨中下段切開排膿引流術(shù)，術(shù)中見傷口肉芽色淡，大量黃色膿液，創(chuàng)口深達(dá)骨頭，予肉芽組織送檢，傷口不縫合，敞開引流。5 d 后傷口肉芽組織真菌培養(yǎng)出近平滑念珠菌，對氟康唑敏感，首次明確了真菌感染的依據(jù)。臨床藥師再次建議首日予氟康唑膠囊400 mg，qd，口服治療，并以200 mg，qd，口服，維持抗感染，中藥輔以扶正生肌、補(bǔ)氣健脾。 但5 d 后患者突發(fā)高熱，面色晃白，舌淡苔白，血常規(guī)示W(wǎng)BC：27.44×109/L，NEUT：94%，醫(yī)生討論后認(rèn)為：患者骨髓炎診斷明確，如果是真菌感染，氟康唑治療應(yīng)有效，但患者用藥第5 天高熱，考慮抗真菌治療無效，停用氟康唑，不予抗菌藥物治療；考慮患者久病正虛，無以斂陽，故見發(fā)熱，中藥改以加味陽和湯加減。 距上次手術(shù)半個(gè)月后行第4 次手術(shù)：骨髓炎清創(chuàng)開槽+VSD 引流術(shù)，術(shù)中見股骨變白，斷端無骨痂生長，髓腔大量膿液及壞死組織，予清除壞死組織，VSD 引流，肉芽組織送檢。 5 d后傷口肉芽組織真菌培養(yǎng)再次培養(yǎng)出近平滑念珠菌，再次明確真菌感染。臨床藥師第4 次會(huì)診第3 次建議使用氟康唑抗感染治療，0.4 g，qd，靜滴首日，0.2 g，qd，靜滴維持治療，治療期間注意監(jiān)測患者肝、腎功能變化，提醒足療程治療。 此次用藥3 d 后再行第5 次手術(shù)：清創(chuàng)+VSD 引流術(shù)，術(shù)中見有新鮮肉芽組織生長，無明顯分泌物。 傷口肉芽組織培養(yǎng)再次培養(yǎng)出近平滑念珠菌，第3 次明確了真菌感染，繼續(xù)氟康唑治療。 距上次手術(shù)10 d 后行第6 次手術(shù)：清創(chuàng)+VSD 引流術(shù)，術(shù)中見有新鮮肉芽組織生長，未見膿性分泌物，少許壞死組織。 靜脈使用氟康唑2.4 周后，藥師查房見患者面色紅潤、精神好，引流通暢，引出淡紅色液體，肝腎功能正常，X 光片：骨折位對線良好，局部骨密度增高，可見骨痂生長，予序貫氟康唑膠囊200 mg，qd，口服治療。

2.2.2 微球菌、紋帶/無枝菌酸棒桿菌 距上次手術(shù)10 d后再行第7 次手術(shù)，予拆除VSD，縫合傷口，留兩引流管引流，術(shù)中見有新鮮肉芽組織生長，未見膿性分泌物，骨髓腔內(nèi)瘀血送檢。手術(shù)3 d 后拔除引流管。骨髓腔內(nèi)瘀血細(xì)菌培養(yǎng)為微球菌， 傷口分泌物培養(yǎng)示紋帶/無枝菌酸棒桿菌。 邀臨床藥師第5 次會(huì)診，考慮患者傷口分泌物仍較多，建議予頭孢唑啉1 g，q8h，靜滴抗感染。隨后的傷口細(xì)菌、真菌培養(yǎng)均無菌生長，患者血常規(guī)WBC、NEUT%、ESR、CRP 均降至正常水平，1 個(gè)月后臨床藥師第6 次會(huì)診，建議可停用全身應(yīng)用抗菌藥物，輔以補(bǔ)腎中藥以補(bǔ)骨生髓；余留兩個(gè)竇口予中藥拔云錠局部治療。 1 個(gè)月后患者傷口愈合良好，骨痂生長良好，帶外固定支架于2010 年8 月28日出院。 總住院時(shí)間為6 個(gè)月，明確感染菌后抗菌藥物療程是氟康唑3 個(gè)月，頭孢唑啉1 個(gè)月。 出院9 個(gè)月后患者返院拆除外固定支架，指導(dǎo)康復(fù)治療，出院1 年后患者功能恢復(fù)正常。

3 藥學(xué)監(jiān)護(hù)要點(diǎn)

創(chuàng)傷性骨髓炎是一種長期的感染，有時(shí)長達(dá)數(shù)月或數(shù)年，以致病菌的持續(xù)存在、低反應(yīng)性炎癥、死骨的出現(xiàn)和竇道的形成為主要特征[6]。此病病程長、復(fù)發(fā)率高，若治療不徹底，嚴(yán)重時(shí)可致患者截肢甚至危及生命。 由于病灶附近的軟組織條件和血供較差，所以單純?nèi)硇允褂每咕幬锖茈y達(dá)到有效的效果，故臨床治療主要方法是手術(shù)治療、沖洗引流、藥物治療。手術(shù)徹底清創(chuàng)是最主要的治療手段。但清創(chuàng)后如何結(jié)合有效的藥物徹底治療也非常重要，這也是為何此病復(fù)發(fā)率高的原因。故該病例在有效清創(chuàng)的基礎(chǔ)上如何明確病原菌、選擇合適的藥物、確定適當(dāng)?shù)寞煶獭⑷绾螠p少不良反應(yīng)以保證療程是臨床藥師藥學(xué)監(jiān)護(hù)的重點(diǎn)。

3.1 合理解讀藥敏報(bào)告，明確致病菌

創(chuàng)傷性骨髓炎主要的致病菌是對甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌[2]，可經(jīng)驗(yàn)性予克林霉素抗感染治療。 但近年來研究發(fā)現(xiàn)，骨髓炎的致病菌種已經(jīng)增加為金黃色葡萄球菌、鏈球菌屬、銅綠假單胞菌及大腸埃希菌[2]，可予抗G-菌抗生素抗感染治療。 目前認(rèn)為骨折術(shù)后感染患者的傷口感染一般是需氧菌和厭氧菌的混合感染，其中需氧菌的檢出率為84.57%，厭氧菌的檢出率為72.32%[3]，如有用藥指征，可予抗厭氧菌治療。 真菌性骨髓炎在臨床中較為少見，其病原性最強(qiáng)也最為常見的病原真菌是念珠菌，主要由白色念珠菌所致，其次為熱帶念珠菌和近平滑念珠菌，偶見葡萄牙念珠菌。最常見的感染部位包括椎體、胸骨、肋骨、股骨、髖骨、面骨、肱骨、足部、踝關(guān)節(jié)、脛骨。 念珠菌骨髓炎易感人群包括近期手術(shù)病史、靜脈輸注藥物、廣譜抗菌素、化療、中心靜脈導(dǎo)管、免疫抑制等。目前免疫功能正?；蛘呙庖吖δ苋毕莸幕颊咧?，真菌性骨髓炎的發(fā)病率在逐漸增長。由于臨床表現(xiàn)缺乏特異性，通常難以做出早期診斷[4，7-8]。 本例患者多次細(xì)菌、真菌培養(yǎng)中曾反復(fù)檢出耐甲氧西林表皮葡萄球菌、厭氧G+球菌、近平滑念珠菌、微球菌、紋帶/無枝菌酸棒桿菌。 考慮SCN 為皮膚表面正常菌，且長期使用廣譜抗細(xì)菌及抗厭氧菌藥物治療無效，污染可能性大，故無予針對性全身用藥；3 次培養(yǎng)出菌落純的近平滑念珠菌，且氟康唑抗感染治療有效，明確近平滑念珠菌為骨髓炎的致病菌；住院后期，患者股骨骨髓腔內(nèi)淤血檢出微球菌，傷口分泌物檢出紋帶/無枝菌酸棒桿菌。 微球菌存在于人體皮膚表面及黏膜上，為條件致病菌，可引起假體相關(guān)性感染，如皮膚感染、骨髓炎、致死性肺炎[5,9]，考慮此菌于髓腔內(nèi)檢出，感染可能性大；紋帶/無枝菌酸棒桿菌同樣為條件致病菌，可致院內(nèi)感染，常引起人類組織與血行感染，且檢驗(yàn)科備注此標(biāo)本菌落純，此菌為感染的致病的可能性大。綜合評價(jià)：患者骨髓炎為近平滑念珠菌合并微球菌及紋帶/無枝菌酸棒桿菌感染。

3.2 選擇合適的抗菌藥物、給藥劑量和療程

美國感染性疾病學(xué)會(huì)（IDSA）及我國念珠菌病診斷與治療專家共識[10]均推薦：念珠菌骨髓炎的治療可首選氟康唑（每日400 mg，6 mg/kg）全程治療，或兩性霉素B 去氧膽酸鹽（AmB-D，每日0.5～1 mg/kg）或兩性霉素B 含脂復(fù)合制劑（LFAmB，每日3～5 mg/kg）治療至少2 周，繼以氟康唑每日400 mg 完成療程。棘白菌素類可作為備選藥物，治療至少2 周后轉(zhuǎn)為氟康唑治療完成療程，總療程6～12 個(gè)月。 Amy 等[7]對截至2010 年底Medline 上發(fā)表的念珠菌骨髓炎患者的治療時(shí)間進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，治療時(shí)間為18 d～36 個(gè)月，平均（3.0±4.5）個(gè)月。 考慮兩性霉素B 的不良反應(yīng)較多，且骨髓炎治療療程需時(shí)較長，棘白菌素價(jià)格高，近平滑念珠菌對氟康唑的敏感性高，故推薦本例患者予氟康唑抗感染。 氟康唑首劑劑量加倍，可使其血藥濃度迅速達(dá)到穩(wěn)態(tài)治療窗。 Baharak 等[11]回顧性分析瑞士巴塞爾大學(xué)醫(yī)院2000～2010 年間椎體骨髓炎患者靜脈滴注抗生素序貫口服抗生素的轉(zhuǎn)換時(shí)間窗，發(fā)現(xiàn)72%的患者經(jīng)2.7 周由靜脈滴注抗生素轉(zhuǎn)換為口服抗生素，34%的患者經(jīng)2 周由靜脈滴注抗生素轉(zhuǎn)換為口服抗生素，其唯一預(yù)測指標(biāo)為CRP 的降低。 因此，本例患者經(jīng)2.4 周靜脈滴注氟康唑治療后，其CRP 顯著下降，予序貫氟康唑口服治療，總療程為3 個(gè)月。

住院后期，患者合并微球菌及紋帶/無枝菌酸棒桿菌感染。 《國家抗微生物治療指南》[12]指出，對于骨折復(fù)位內(nèi)固定術(shù)后感染患者，應(yīng)根據(jù)病原檢查結(jié)果調(diào)整藥物治療方案，但未明確指出抗感染療程?！渡８５驴刮⑸镏委熤改希ㄐ伦g第43 版）》[13]對免疫力正常的慢性骨髓炎成年患者抗生素的推薦療程為：至血沉正常（通常在3 個(gè)月以上）。 根據(jù)藥敏結(jié)果，本例患者予頭孢唑林靜滴抗感染治療1 個(gè)月后，患者T、WBC、NEUT%、ESR、CRP 均降至正常水平，細(xì)菌、真菌培養(yǎng)連續(xù)3 次均無菌生長，抗感染治療有效，予停用全身應(yīng)用的抗菌藥物。

3.3 發(fā)現(xiàn)藥品不良反應(yīng)，及時(shí)調(diào)整用藥方案

不良反應(yīng)是藥物二重性的表現(xiàn)，且有個(gè)體差異，這是藥物的基本屬性，是不可避免會(huì)發(fā)生的。 根據(jù)國內(nèi)有關(guān)文獻(xiàn)，目前住院患者的藥品不良反應(yīng)發(fā)生率一般為10%～20%，住院患者因藥品不良反應(yīng)死亡的比率為0.24%～2.90%[14]。 有些藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率很低，但可能對患者造成災(zāi)難性的后果。 因此在用藥過程中加強(qiáng)不良反應(yīng)監(jiān)測也是臨床藥師的監(jiān)護(hù)重點(diǎn)之一。臨床藥師應(yīng)結(jié)合患者情況與醫(yī)師共同探討并調(diào)整給藥方案，達(dá)到療效最大、不良反應(yīng)最小的治療目標(biāo)。

在該病例的治療過程中，患者在應(yīng)用哌拉西林/他唑巴坦期間，出現(xiàn)發(fā)熱及血常規(guī)三系降低，考慮可能與藥物相關(guān)，建議停用哌拉西林/他唑巴坦。 停藥后，患者無再發(fā)熱，復(fù)查血常規(guī)三系漸恢復(fù)正常。 提示臨床應(yīng)用哌拉西林/他唑巴坦時(shí)，應(yīng)動(dòng)態(tài)監(jiān)測患者的血象，防止出現(xiàn)不良反應(yīng)未及時(shí)處理而導(dǎo)致不良事件發(fā)生。 在應(yīng)用氟康唑時(shí)，臨床藥師提醒醫(yī)師注意患者可能出現(xiàn)惡心、脹氣、頭痛、皮疹、肝損等不良反應(yīng)，需定期監(jiān)測肝、腎功能；在應(yīng)用頭孢唑林時(shí)，臨床藥師提醒醫(yī)師注意觀察患者可能出現(xiàn)的藥疹、嗜酸性粒細(xì)胞增加等不良反應(yīng)。只有防患于未然，注意觀察，才能及時(shí)發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)并根據(jù)患者的病情變化調(diào)整治療方案。

4 結(jié)論

混合感染的創(chuàng)傷性骨髓炎在臨床中常見，但合并真菌感染較為少見，這一類感染通常診斷和治療較為困難。在手術(shù)清創(chuàng)治療的基礎(chǔ)上，甄別真正的感染菌，及時(shí)調(diào)整抗感染治療方案顯得尤為重要。在整個(gè)治療過程中，臨床藥師充分利用藥學(xué)知識，積極與微生物室聯(lián)系，協(xié)助醫(yī)生合理選用抗菌藥物；提醒醫(yī)生藥物使用的注意事項(xiàng)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)藥品不良反應(yīng)；根據(jù)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)原理選擇藥物品種及藥物劑量，在保證藥效的前提下，為患者節(jié)約了就醫(yī)成本。 臨床藥師參與治療團(tuán)隊(duì)，為患者提供藥學(xué)服務(wù)，保障了患者用藥安全、有效、適當(dāng)、經(jīng)濟(jì)。

[1] Ikpeme IA，Ngim NE，Ikpeme AA. Diagnosis and treatment of pyogenic bone infections [J]. Afr Health Sci，2010，10（1）：82-88.

[2] 王化芬，王曉軍，于茜，等.骨科感染病原菌譜與抗菌譜3 年報(bào)告[J].中國矯形外科雜志，2007，15（4）：313-315.

[3] 盧秋映.骨折術(shù)后醫(yī)院感染的調(diào)查探討[J].中國衛(wèi)生產(chǎn)業(yè)，2013，（19）：40-43.

[4] Jason TB，Gregory RW，Matthew MD，et al. Fungal osteomyelitis and septic arthritis[J].J Am Acad Orthop Surg，2014，22：390-401.

[5] Chan JF，Wong SS，Leung SS，et al. First report of chronic implant-related septic arthritis and osteomyelitis due to Kytococcus schroeteri and a review of human K.schroeteri infections [J]. Infection，2012，40（5）：567-573.

[6] Lazzarini L，Mader JT，Calhoun JH. Osteomyelitis in long bones [J]. J Bone Joint Surg Am，2004，86（10）：2305.

[7] Amy KS，Scott WK，David LH.Two hundred and eleven cases of Candida osteomyelitis：17 case reports and a review of the literature [J]. Diagnostic Microbiology and Infectious Disease，2012，73（1）：89-93.

[8] 李光輝.骨關(guān)節(jié)念珠菌感染的治療[J].中國感染與化療雜志，2011，11（2）：110.

[9] Jacquier H，Allard A，Richette P，et al.Postoperative spondylodiscitis due to Kytococcus schroeteri in a diabetic woman [J]. Journal of Medical Microbiology，2010，59 （Pt 1）：127-129.

[10] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)“念珠菌病診治策略高峰論壇”專家組.念珠菌病診斷與治療：專家共識[J].中國感染與化療雜志，2011，11（2）：81-95.

[11] Baharak BF，Luigia E，Marko K，et al. Is switching to an oral antibiotic regimen safe after 2 weeks of intravenous treatment for rimary bacterial vertebral osteomyelitis? [J].BMC Infectious Diseases，2014，14：226.

[12] 何禮賢.國家抗微生物治療指南[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2013：37.

[13] 桑德福.桑福德抗微生物治療指南[M].43 版.范洪偉，譯.北京：中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社，2014：70.

[14] 范俊安，張謙明.關(guān)于藥品不良反應(yīng)的幾點(diǎn)認(rèn)識[J].中國藥業(yè)，2011，20（4）：1-2.