袁志堅(jiān)+++++周梅芳++++++何文涓++++++吳華英++++++趙慶國(guó)

[摘要] 目的 測(cè)定不同時(shí)期燒傷患者增生性瘢痕（HS）組織中前列腺素（PGs）和基質(zhì)金屬蛋白酶-2（MMP-2）的含量并探討其變化規(guī)律。 方法 選取2013年3～9月在無(wú)錫市第三人民醫(yī)院收治的燒傷患者或需手術(shù)切除瘢痕的患者皮膚標(biāo)本57例，分為正常組（10例），燒傷早期組（9例），瘢痕1個(gè)月組（9例）、3個(gè)月組（9例）、6個(gè)月組（8例）、12個(gè)月組（6例）、24個(gè)月組（6例）。采用ELISA法和Western bolt法測(cè)定不同時(shí)期各分組瘢痕組織中PGs（包括PGD2，PGE2和PGF2α）和MMP-2含量。觀(guān)察PGs和MMP-2在不同時(shí)期瘢痕組織中的含量變化。 結(jié)果 正常組PGE2、PGD2和PGF2α的含量最低[（5.543±0.484）、（3.619±0.484）、（4.833±1.106）ng/mL]，與正常組比較，燒傷早期組PGE2、PGD2和PGF2α含量顯著增加[（30.960±0.735）、（25.952±1.309）、（17.451±1.056）ng/mL]（P < 0.01）；除正常組外，瘢痕24個(gè)月組PGE2、PGD2和PGF2α的含量最低[（11.445±0.972）、（8.012±0.972）、（5.888±1.059）ng/mL]，但與正常組比較差異仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01或P < 0.05）。MMP-2在正常組含量最低，與正常組比較，燒傷早期組MMP-2的增加（P < 0.05），瘢痕3個(gè)月組含量最高（P < 0.01），瘢痕12個(gè)月組降低（P < 0.05），瘢痕24個(gè)月組MMP-2含量則降低至與正常組接近的水平（P > 0.05）。 結(jié)論 PGs和MMP-2在不同時(shí)期瘢痕組織中的含量和正常皮膚比較有顯著差異，提示兩者可能在增生性瘢痕中有重要作用。

[關(guān)鍵詞] 增生性瘢痕；前列腺素E2；前列腺素D2；前列腺素F2α；基質(zhì)金屬蛋白酶-2

[中圖分類(lèi)號(hào)] R62 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2014）12（a）-0015-04

增生性瘢痕（hyperplastic scar，HS）多發(fā)生于深度燒傷的創(chuàng)面愈合后。由于瘢痕組織的黏彈性降低，使人體表面皮膚組織的正常解剖結(jié)構(gòu)遭到破壞，從而導(dǎo)致功能障礙，影響正常的生活與工作，給患者帶來(lái)極大的心理負(fù)擔(dān)[1]。皮膚創(chuàng)傷愈合經(jīng)歷3個(gè)階段，即炎癥期、肉芽組織形成期和瘢痕形成期。這3個(gè)階段是連續(xù)并相互聯(lián)系、相互重迭的[2]。創(chuàng)傷愈合過(guò)程中的炎性反應(yīng)，一方面可以作為抗感染的免疫屏障，一方面刺激纖維形成以閉合創(chuàng)面[3]。前列腺素（prostaglandins，PGs）是這其中一種常見(jiàn)的炎癥介質(zhì)，可介導(dǎo)炎癥的發(fā)生和發(fā)展。皮膚能合成、降解PGs。多種皮膚病與PGs及其衍生物有關(guān)[4-5]。正常情況下，傷口內(nèi)的膠原合成與分解呈動(dòng)態(tài)平衡，在某些情況下，這種平衡被打破，導(dǎo)致成纖維肌纖維母細(xì)胞合成膠原增多，而膠原纖維分解減少，膠原合成速度遠(yuǎn)大于膠原分解，最終導(dǎo)致了膠原沉積，從而形成瘢痕組織[6]。這一演化過(guò)程包括創(chuàng)面中細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）成分和定位的改變，而細(xì)胞外基質(zhì)持續(xù)的降解和重建過(guò)程又受到基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）的調(diào)控[7]。MMPs是影響細(xì)胞外基質(zhì)降解的關(guān)鍵性蛋白水解酶，它主要由角質(zhì)形成細(xì)胞巨噬細(xì)胞成纖維細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞等細(xì)胞分泌。目前已知MMPs主要有20多種[8]，其中基質(zhì)金屬蛋白酶-2（matrix metalloprotein-2，MMP-2）屬于明膠酶，主要水解底物為變性膠原和細(xì)胞外基質(zhì)的主要成分，如Ⅳ型膠原和Ⅴ型膠原等，在創(chuàng)傷愈合中具有重要的作用[9]。PGs和MMP-2都參與了瘢痕的形成過(guò)程，而在不同時(shí)期瘢痕組織中PGs[包括前列腺素D2（PGD2）、前列腺素E2（PGE2）和前列腺素F2α（PGF2α）]和MMP-2的含量變化的相關(guān)報(bào)道較少。本研究采用ELISA法和Western bolt法觀(guān)察了不同時(shí)期瘢痕組織中PGs和MMPs的表達(dá)。為進(jìn)一步研究MMP-2和PGs在瘢痕組織中的作用和機(jī)制提供新思路。

1 材料與方法

1.1 試劑與儀器

主要試劑：苯甲基磺酰氟（ST506），RIPA裂解液（P0013C），超敏ECL化學(xué)發(fā)光試劑盒 （P0018），BCA蛋白定量試劑盒 （P0010），SDS-PAGE凝膠配制試劑盒 （P0012A）均購(gòu)于碧云天公司。一抗（bs-4605R）兔抗人MMP-2單克隆抗體，二抗（bsF-0412R）購(gòu)于北京博奧森生物技術(shù)有限公司。PGD2試劑盒（512031-96），PGE2試劑盒（514010-96），PGF2α試劑盒（516011-96）均購(gòu)于Cayman Chemical公司。

主要儀器：液氮罐（河南天馳儀器有限公司）；玻璃勻漿器（上海生工）；TG-1650WS型離心機(jī)（上海盧湘儀）；BioTek酶聯(lián)免疫分析儀（美國(guó)伯騰儀器有限公司）；Bio-Rad電泳儀（伯樂(lè)生命醫(yī)學(xué)產(chǎn)品上海有限公司）；Mini Protean 3垂直電泳槽（伯樂(lè)生命醫(yī)學(xué)產(chǎn)品上海有限公司）；曝光儀（上海天能科技有限公司）；TY-80B脫色搖床（普陽(yáng)科學(xué)儀器研究所）。

1.2 標(biāo)本來(lái)源

瘢痕組織和正常皮膚組織標(biāo)本均取于2013年3～9月在無(wú)錫市第三人民醫(yī)院整形科收治的燒傷患者或需手術(shù)切除瘢痕的患者，共57例。按時(shí)期不同將標(biāo)本分為7組，其中，燒傷早期組（燒傷后5 h～2 d）9例，瘢痕形成后1個(gè)月組（瘢痕1個(gè)月組）9例，瘢痕形成后3個(gè)月組（瘢痕3個(gè)月組）9例，瘢痕形成后6個(gè)月組（瘢痕6個(gè)月組）8例，瘢痕形成后12個(gè)月組（瘢痕12個(gè)月組）6例，瘢痕形成后24個(gè)月組（瘢痕24個(gè)月組）6例，取上述患者中10例瘢痕患者的正常皮膚組織作為正常組。所有取材部位未經(jīng)任何治療，標(biāo)本經(jīng)無(wú)菌取材后，液氮凍存?zhèn)溆谩?

1.3 實(shí)驗(yàn)方法

1.3.1 不同時(shí)期瘢痕組織中PGs含量的檢測(cè) 本實(shí)驗(yàn)測(cè)的PGs包括PGD2，PGE2和PGF2α，均用試劑盒檢測(cè)。PGD2的具體檢測(cè)過(guò)程如下：取凍存的組織標(biāo)本，按組織質(zhì)量與PBS體積比為1 mg∶5 μL比例混合后，用玻璃勻漿器研磨成組織勻漿，然后用離心機(jī)以3000 r/min的轉(zhuǎn)速離心10 min，分離上清液，即得待測(cè)樣品。然后按試劑盒說(shuō)明書(shū)操作：①向標(biāo)準(zhǔn)品孔中每孔加入標(biāo)準(zhǔn)品50 μL，并做好標(biāo)記。② 向待測(cè)樣品每孔加入50 μL待測(cè)樣品，并做好標(biāo)記。③標(biāo)準(zhǔn)品孔和待測(cè)樣品孔分別加入25 μL酶標(biāo)志物，充分混勻。④將包被微孔板加蓋后放置于37℃孵箱中孵育60 min，充分棄盡孔內(nèi)液體，用預(yù)先稀釋好的清洗液反復(fù)沖洗5次。以防孔內(nèi)液體溢出污染其他實(shí)驗(yàn)孔。⑤向包括空白對(duì)照孔在內(nèi)的所有孔，依次加入底物Ⅰ50 μL（HRP-avidin），再加入底物Ⅱ50 μL（TMB），室溫下避光反應(yīng)15 min。⑥ 反應(yīng)過(guò)后每孔加入終止液（2 mol/L硫酸）50 μL，充分混勻，終止反應(yīng)。⑦30 min內(nèi)使用酶標(biāo)儀在450 nm波長(zhǎng)下讀取吸光度值，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)計(jì)算PGE2的濃度。PGE2和PGF2α的檢測(cè)方法也按試劑盒說(shuō)明書(shū)檢測(cè)。

1.3.2 不同時(shí)期瘢痕組織中MMP-2蛋白的測(cè)定 采用Western bolt法。每組中取3例患者的瘢痕組織進(jìn)行MMP-2蛋白含量測(cè)定，瘢痕皮膚組織按1 mg∶5 μL的比例加入含有（濃度為1 mmol/L）RIPA裂解液。冰浴條件下用玻璃勻漿器破碎組織。充分裂解后用離心機(jī)以12 000 r/min的轉(zhuǎn)速離心5 min。分離上清液即為總蛋白提取液。取40 μg蛋白進(jìn)行SDS-PAGE進(jìn)行電泳，凝膠經(jīng)半干電轉(zhuǎn)儀轉(zhuǎn)膜，轉(zhuǎn)移好的纖維棉漂洗后，將膜置于封閉液中，防止變干，室溫下于脫色搖床上搖動(dòng)封閉1 h。與一抗（1∶500稀釋?zhuān)?℃溫育過(guò)夜，充分漂洗后，加HRP標(biāo)記的二抗（1∶500稀釋?zhuān)?，在室溫下溫? h，洗膜4次。最后用ECL發(fā)光試劑盒檢測(cè)，在X線(xiàn)膠片上曝光，顯影，定影。蛋白表達(dá)量是MMP-2蛋白的灰密度值與β-actin蛋白的灰密度值的比值表示。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 17.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，多組間比較采用方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)。作圖采用Graphpad prism 6.01軟件。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組PGD2，PGE2和PGF2α含量的檢測(cè)結(jié)果

ELISA結(jié)果顯示，正常組皮膚組織中PGE2、PGD2和PGF2α的含量最低，其他六組的PGE2、PGD2和PGF2α的含量都顯著性升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01或P < 0.05）。而從瘢痕1個(gè)月組開(kāi)始，三者的含量均開(kāi)始降低，且在瘢痕24個(gè)月組降到最低。見(jiàn)表1。

2.2 各組MMP-2的含量

正常組中MMP-2的表達(dá)水平最低，燒傷早期組MMP-2的表達(dá)顯著升高（P < 0.05），且從此組開(kāi)始表達(dá)水平增加，在瘢痕3個(gè)月組MMP-2蛋白表達(dá)水平達(dá)到最高（P < 0.01）；瘢痕12個(gè)月組又開(kāi)始降低，在瘢痕24個(gè)月組MMP-2蛋白表達(dá)水平恢復(fù)到與正常組接近的水平（P > 0.05）。見(jiàn)圖1～2。

3 討論

燒傷早期和瘢痕形成后的PGs含量明顯高于正常皮膚。PGs作為重要的內(nèi)源性炎癥介質(zhì)在炎癥的發(fā)生發(fā)展中起著重大作用。組織損傷后，傷口滲液中會(huì)很快出現(xiàn)大量的PGs，并且持續(xù)一段時(shí)間。研究表明，PGs介導(dǎo)的創(chuàng)傷性炎癥所引起的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和一些促纖維化細(xì)胞因子的產(chǎn)生可促進(jìn)瘢痕組織的形成，并且PGs含量的紊亂可能是瘢痕瘙癢的一個(gè)誘發(fā)因素[5]。而燒傷早期皮膚處于重度炎癥期。所以燒傷早期PGs的含量最高。PGE2是花生四烯酸經(jīng)環(huán)氧化酶-2催化轉(zhuǎn)化而來(lái)，花生四烯酸能夠被催化首先生成不穩(wěn)定的PGG2和PGH2，但是這些物質(zhì)很快經(jīng)過(guò)催化，最終在合成酶及異構(gòu)酶的作用下，轉(zhuǎn)變?yōu)榉€(wěn)定存在的PGD2、PGE2及PGF2[10]。所以盡管3種PGs的含量不相同，但是整個(gè)含量的變化趨勢(shì)是大致相同的。

PGE2能夠使組織動(dòng)脈擴(kuò)張，能誘導(dǎo)組胺水平增高，增加血管通透性，參與炎癥的疼痛及發(fā)熱過(guò)程[11]。此外，PGE2還能聯(lián)合趨化因子發(fā)揮協(xié)同作用，激活并促使中性粒細(xì)胞向內(nèi)皮細(xì)胞黏附，促進(jìn)炎癥細(xì)胞中活性氧和溶酶體酶的釋放[12]。所以在燒傷早期，PGs的含量很高。而在瘢痕形成早期的1個(gè)月、3個(gè)月，PGs的含量相比燒傷早期要低，因?yàn)榇藭r(shí)炎癥已經(jīng)好轉(zhuǎn)。但組織內(nèi)的PGs仍然處于較高水平。汪涌等[13]發(fā)現(xiàn)PGE2顯著抑制正常皮膚和瘢痕成纖維細(xì)胞的增殖和膠原合成，他們的實(shí)驗(yàn)經(jīng)Dot blot雜交，發(fā)現(xiàn)PGE2可顯著抑制瘢痕成纖維細(xì)胞內(nèi)Ⅰ、Ⅲ型膠原mRNA的表達(dá)，在基因轉(zhuǎn)錄水平抑制其膠原的合成。所以在瘢痕早期的1個(gè)月、3個(gè)月PGs含量仍然較高，可能是因?yàn)榇藭r(shí)PGs在抑制瘢痕形成。瘢痕形成后的6個(gè)月后，PGs含量開(kāi)始降低，但直至瘢痕期2年后，組織內(nèi)的PGs仍然要高于正常皮膚中的PGs。這也說(shuō)明PGs在瘢痕過(guò)程中有一定的作用，值得繼續(xù)探究。

有研究表明，MMP-2在創(chuàng)傷后的第一時(shí)間均可被檢測(cè)到，可作為瘢痕過(guò)度增生的急性燒傷患者血清中的標(biāo)志物[14]。而本實(shí)驗(yàn)的結(jié)果也驗(yàn)證了這個(gè)結(jié)論。從燒傷早期開(kāi)始，MMP-2的含量開(kāi)始升高。且一直呈上升趨勢(shì)，到瘢痕3個(gè)月表達(dá)達(dá)到最大水平。也驗(yàn)證了之前報(bào)道的MMP-2活性在人瘢痕組織顯著增加這個(gè)結(jié)論[15]。MMP-2在正常皮膚中低表達(dá)，參與維持皮膚組織及其附件的正常結(jié)構(gòu)、細(xì)胞外基質(zhì)的代謝和新血管的形成。在增殖期的瘢痕組織中，MMP-2基因表達(dá)顯著升高，如瘢痕3個(gè)月、6個(gè)月，這段時(shí)期的MMP-2都很高，與瘢痕處于增生初期，組織細(xì)胞內(nèi)炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子和趨化因子等大量積累，促進(jìn)細(xì)胞增殖的同時(shí)誘導(dǎo)MMP-2基因和蛋白表達(dá)有關(guān)[16]。所以在瘢痕增生期，MMP-2蛋白表達(dá)量達(dá)到最大。而瘢痕12個(gè)月開(kāi)始呈下降，可能是因?yàn)殡S著傷口愈合好轉(zhuǎn)，瘢痕內(nèi)的細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)減少，修復(fù)細(xì)胞增殖活性降低，凋亡增加，瘢痕組成細(xì)胞的增殖和凋亡、細(xì)胞外基質(zhì)的合成與降解達(dá)到相對(duì)穩(wěn)定狀態(tài)，此時(shí)的瘢痕就轉(zhuǎn)變?yōu)槌墒斓脑錾择：踇17-18]?？梢?jiàn)MMP-2在瘢痕增殖過(guò)程中有重要的作用。

通過(guò)對(duì)PGs和MMP-2含量的變化對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)，燒傷早期，當(dāng)PGs含量大量增加時(shí)，MMP-2的含量開(kāi)始增加，并且一直呈上升趨勢(shì)。到增生晚期，瘢痕1年以后，當(dāng)PGs含量逐步降低時(shí)，MMP-2的表達(dá)也逐漸減少。因?yàn)檠装Y因子會(huì)激發(fā)誘導(dǎo)MMPs的表達(dá)。所以PGs有可能通過(guò)某些通路影響到MMP-2的合成、釋放，值得進(jìn)一步研究，以便加深對(duì)PGs和MMP-2兩者的關(guān)系的理解，以及它們?cè)谠錾择：壑械淖饔眉坝绊憽?/p>

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（收稿日期：2014-08-23 本文編輯：蘇 暢）

通過(guò)對(duì)PGs和MMP-2含量的變化對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)，燒傷早期，當(dāng)PGs含量大量增加時(shí)，MMP-2的含量開(kāi)始增加，并且一直呈上升趨勢(shì)。到增生晚期，瘢痕1年以后，當(dāng)PGs含量逐步降低時(shí)，MMP-2的表達(dá)也逐漸減少。因?yàn)檠装Y因子會(huì)激發(fā)誘導(dǎo)MMPs的表達(dá)。所以PGs有可能通過(guò)某些通路影響到MMP-2的合成、釋放，值得進(jìn)一步研究，以便加深對(duì)PGs和MMP-2兩者的關(guān)系的理解，以及它們?cè)谠錾择：壑械淖饔眉坝绊憽?/p>

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（收稿日期：2014-08-23 本文編輯：蘇 暢）

通過(guò)對(duì)PGs和MMP-2含量的變化對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)，燒傷早期，當(dāng)PGs含量大量增加時(shí)，MMP-2的含量開(kāi)始增加，并且一直呈上升趨勢(shì)。到增生晚期，瘢痕1年以后，當(dāng)PGs含量逐步降低時(shí)，MMP-2的表達(dá)也逐漸減少。因?yàn)檠装Y因子會(huì)激發(fā)誘導(dǎo)MMPs的表達(dá)。所以PGs有可能通過(guò)某些通路影響到MMP-2的合成、釋放，值得進(jìn)一步研究，以便加深對(duì)PGs和MMP-2兩者的關(guān)系的理解，以及它們?cè)谠錾择：壑械淖饔眉坝绊憽?/p>

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（收稿日期：2014-08-23 本文編輯：蘇 暢）