武鑫 李明珍 孫麗榮

一般認為，胰島素抵抗與胰島素分泌缺陷是2型糖尿病發(fā)病機制的兩個要素，而對胰高血糖素在糖尿病中的作用考慮的較少。近幾年隨著對胰高血糖素的研究逐漸增多，發(fā)現(xiàn)胰島α細胞的病理改變及胰高血糖素分泌紊亂在糖尿病發(fā)病中有很重要的作用，但影響胰高血糖素分泌的因素尚不十分清楚。本研究通過分析2型糖尿病患者胰高血糖素與血清C反應(yīng)蛋白（SCRP）及胰島素抵抗相關(guān)指標的關(guān)系，初步探討影響胰高血糖素水平的因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2012年10月-2013年4月于天津醫(yī)科大學代謝病醫(yī)院住院的2型糖尿病患者168例，2型糖尿病診斷符合1999年世界衛(wèi)生組織（WHO）標準。排除嚴重心、肝、腎功能不全、腦血管疾患、糖尿病急性并發(fā)癥，感染和感染相關(guān)性疾病，所有患者均未使用二肽基肽酶4抑制劑、胰高血糖素樣肽-1類似物及其受體激動劑。根據(jù)SCRP水平分為兩組：A組（0

1.2 方法 收集所有患者的身高、體重，計算體重指數(shù)（BMI）；口服75 g葡萄糖耐量試驗空腹、120 min血糖[使用ROCHE MODULARP800全自動生化分析儀（德國）、己糖激酶法測定]，空腹胰島素[采用ROCHE E170電化學發(fā)光儀（德國）、電化學發(fā)光法測定]，空腹、30 min、120 min胰高血糖素（采用放射免疫非平衡法測定）；SCRP、血脂[甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）]、肝功能、腎功能指標（日立7600A-020全自動分析儀測定）；用穩(wěn)態(tài)模型評價胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR），HOMA-IR=（空腹血糖×空腹胰島素）/22.5。

1.3 統(tǒng)計學處理 所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 17.0醫(yī)學統(tǒng)計軟件進行分析處理。計量資料組間均數(shù)比較采用獨立樣本t檢驗或秩和檢驗，計數(shù)資料進行 字2檢驗。各變量間相關(guān)關(guān)系采用Pearson相關(guān)分析及多元逐步回歸分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 兩組患者的年齡、性別分布、病程、TC、LDL-C、空腹血糖（FPG）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、血肌酐（SCr）、血尿素氮（BUN）比較差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；與A組相比，B組的HOMA-IR、BMI、糖負荷后2 h血糖（PG2h）、TG均明顯升高，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

續(xù)表1

2.2 兩組間空腹、30 min、120 min胰高血糖素比較 與A組相比，B組空腹、30 min、120 min胰高血糖素均升高，兩組比較差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表2。

表2 兩組間空腹、30 min、120 min胰高血糖素比較（±s）pg/mL

表2 兩組間空腹、30 min、120 min胰高血糖素比較（±s）pg/mL

組別 空腹 30 min 120 min A 組（n=82） 86.49±7.08 125.46±20.27 153.53±50.73 B 組（n=86） 94.66±19.68 137.17±34.07 175.25±74.39 t值 -3.613 -2.629 -2.211 p值 <0.01 <0.05 <0.05

按SCRP水平的四分位數(shù)進行分層后，空腹、30 min、120 min胰高血糖素隨著SCRP水平的升高從1組到4組依次升高，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。從1組到4組：空腹胰高血糖素依次為：（86.84±6.41）pg/mL、（88.16±9.98）pg/mL、（92.50±21.00）pg/mL、（95.82±19.53）pg/mL；30 min胰 高 血糖素依次為：（124.55±20.02）pg/mL、（127.57±20.93）pg/mL、（133.30±33.46）pg/mL、（141.27±36.44）pg/mL；120 min 胰高血糖素依次為：（146.06±50.59）pg/mL、（162.68±79.91）pg/mL、（163.85±49.87）pg/mL、（186.84±72.17）pg/mL。

2.3 Pearson相關(guān)分析 SCRP與空腹、30 min、120 min胰高血糖素、HOMA-IR及TG均呈正相關(guān)（r分別為0.203、0.236、0.221、0.158、0.315，P<0.01或 P<0.05），空腹胰高血糖素與HOMA-IR呈正相關(guān)（r=0.212，P<0.01）。

2.4 多元逐步回歸分析 以病程、年齡、BMI、HOMA-IR、SCRP、TG為自變量，分別以空腹、30 min、120 min胰高血糖素為因變量進行多元逐步回歸分析，結(jié)果顯示HOMA-IR、SCRP是影響空腹胰高血糖素水平的獨立相關(guān)因素（標準化β分別為0.190、0.220，均P<0.05），SCRP是影響30 min、120 min胰高血糖素水平的獨立相關(guān)因素（標準化β分別為0.238、0.254，均 P<0.01）。

3 討論

以往普遍認為，胰島素抵抗與胰島β細胞功能缺陷是2型糖尿病發(fā)病的重要病理生理機制，而對胰高血糖素在糖尿病中的作用考慮的較少。近幾年隨著對腸促胰素的研究不斷增多以及調(diào)節(jié)胰島α細胞功能藥物的出現(xiàn)，愈來愈多的研究表明，除β細胞外，α細胞的病理改變及胰高血糖素的分泌異常也參與了2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展[1]。但引起胰高血糖素分泌異常的原因尚不完全清楚。

本研究發(fā)現(xiàn)，與SCRP正常組相比，SCRP升高組的多時相胰高血糖素水平均升高，隨著SCRP水平的升高多時相胰高血糖素水平均升高，且SCRP為多時相胰高血糖素水平的獨立相關(guān)因素，這強烈提示SCRP水平與2型糖尿病患者胰高血糖素有密切關(guān)系。

SCRP是一種由肝臟產(chǎn)生并分泌的蛋白質(zhì)，是全身炎癥反應(yīng)的敏感性標志物，患慢性炎癥疾病時體內(nèi)SCRP濃度會持續(xù)升高。此外，近幾年有研究顯示SCRP可作為對一些疾病，如急性心肌梗死、急性腦梗死早期診斷和預測的一項敏感指標[2-3]。有關(guān)健康人群SCRP濃度日間及季節(jié)變異的研究顯示，SCRP沒有季節(jié)和周期變化。因此，SCRP作為慢性炎癥疾病的預報因子很有價值。其表達受多種促炎因子的調(diào)控，如IL-6、TNF-α等可刺激肝臟合成SCRP。目前普遍認為，2型糖尿病是一種低度慢性炎癥性疾病，有研究顯示炎癥與胰島素抵抗有密切關(guān)系[4]。Fagerberg等[5]發(fā)現(xiàn)SCRP引起胰島素抵抗是由TNF-α等促炎因子所介導的。由于炎癥因子可干擾胰島素經(jīng)胰島素受體（IR）/受體底物（IRS）/磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3-K）信號通路下傳，從而使胰島素的正常生理作用減弱[6]。本研究Pearson相關(guān)分析也顯示SCRP與HOMA-IR呈正相關(guān)，證實了炎癥與胰島素抵抗有關(guān)。

胰島素是影響胰高血糖素分泌的主要因素，胰島β細胞分泌胰島素后通過旁分泌作用抑制胰島α細胞胰高血糖素的分泌。目前有研究發(fā)現(xiàn)胰島α細胞同樣具有IR、IRS及PI3-K等下游信號分子的表達[7-8]。胰島素通過作用于此途徑抑制胰高血糖素的合成及釋放[9-10]。由此推測，SCRP影響胰高血糖素水平的原因如下，炎癥因子可能通過干擾胰島α細胞胰島素信號轉(zhuǎn)導通路使胰島素抑制胰高血糖素合成及分泌的作用減弱，即引起胰島α細胞胰島素抵抗，從而引起胰高血糖素分泌增多[11-12]。其具體機制有待相關(guān)基礎(chǔ)研究進一步證實。

本研究結(jié)果顯示，空腹胰高血糖素與HOMA-IR呈正相關(guān)，即胰島素敏感性與空腹胰高血糖素呈反比關(guān)系，與既往文獻報道相似[13]。此外，多元線性逐步回歸分析進一步發(fā)現(xiàn)，HOMA-IR是影響空腹胰高血糖素水平的獨立相關(guān)因素，推測胰島素抵抗與空腹胰高血糖素水平有關(guān)。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者胰高血糖素水平升高與體內(nèi)慢性炎癥有一定關(guān)系，空腹胰高血糖素水平與胰島素抵抗有關(guān)，這可能是影響糖尿病患者血糖控制的原因之一，且本研究中也發(fā)現(xiàn)SCRP升高組的糖負荷后2 h血糖較SCRP正常組升高，提示隨著SCRP水平的升高，患者血糖已受到影響。有研究表明餐后高血糖對心血管疾病的產(chǎn)生有密切影響[14]。因此，在臨床工作中，為了更有效地促進血糖達標及預防相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，除合理使用降糖藥物以外，還要加強對2型糖尿病患者體內(nèi)炎癥的監(jiān)測及調(diào)控，并注意改善胰島素抵抗狀態(tài)。

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