王藝萍，趙 娜，覃蓮香，肖躍飛，張 凌

(1航天中心醫(yī)院，北京大學航天臨床醫(yī)學院，北京100049;2中日友好醫(yī)院)

心血管疾病是慢性腎臟病患者致殘和致死的主要原因，超過50%終末期腎臟病患者死于心血管疾病，其風險比普通人群高出20～30倍［1］。近年來，人們認識到血管及心臟瓣膜鈣化(VC)是慢性腎功能不全心血管疾病的重要危險因素之一，VC可導致心肌缺血或梗死、心律紊亂和充血性心力衰竭等嚴重后果［2］。繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥(SHPT)是慢性腎功能衰竭常見而嚴重的并發(fā)癥。難治性SHPT以不能控制的持續(xù)高甲狀旁腺激素(PTH)、高血磷以及快速進展的高轉運骨病、心血管鈣化、常規(guī)藥物治療無效為特點，導致心血管事件高發(fā)［3］。本研究觀察了尿毒癥SHPT患者VC情況，并對其影響因素進行分析。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2012年2月～2014年2月擬行甲狀旁腺切除術(PTX)的難治性SHPT患者83例，男 45例、女38例，年齡 20～74(44.0±11.3)歲;均為尿毒癥維持性血液透析患者，透析時間24～264(110.1±46.2)個月。SHPT患者 PTX 前全段PTH(iPTH)為(2236.0 ±866.1)pg/L，血鈣(2.49 ±0.20)mmol/L，其中高鈣血癥占 34.9%(29/83);血磷(2.25 ±0.63)mmol/L，高磷血癥占 88%(73/83)，鈣磷乘積為 30.55～154.7(69.59 ±19.32)mg2/dL2，其中超過 55 mg2/dL2者占 80.7%(67/83)。原發(fā)病為慢性腎小球腎炎42例，高血壓腎損害13例，藥物性腎損害7例，先天性多囊腎2例，慢性腎盂腎炎3例，梗阻性腎病3例，系統(tǒng)性紅斑狼瘡性腎炎1例，不明原因12例。2例患者行腹膜透析，其余均行血液透析。排除標準:合并陳舊心肌梗死、先天性心臟病、心房纖顫或心房撲動、高度心臟傳導阻滯或起搏器置入、慢性阻塞性肺疾病、嚴重肝臟疾病及惡性腫瘤者。PTX手術指征:①iPTH＞800 pg/mL，且對活性維生素D藥物治療抵抗;②持續(xù)性高鈣血癥或高磷血癥;③合并嚴重的臨床癥狀，如骨關節(jié)痛、肌無力和皮膚瘙癢等;④頸部彩超提示至少1個甲狀旁腺增大，直徑＞l cm并且有豐富的血流信號:⑤其他:堿性磷酸酶(ALP)升高，甲狀旁腺同位素(甲氧異腈，MIBI)雙時相掃描證實頸部有高功能甲狀旁腺濃聚病灶，并除外胸骨后異位甲狀旁腺。

1.2 尿毒癥SHPT患者VC的觀察及其相關因素分析 采用惠普5500多普勒超聲顯像儀，VC定義:主動脈瓣或二尖瓣出現(xiàn)一個或多個環(huán)面亮回聲超過1 mm。將患者根據有無VC進一步分為VC組與無VC組。同時測量左房前后徑(LA)、左心室舒張末內徑(LVDd)、室間隔舒張末厚度(IVS)、左心室后壁舒張末厚度(LVPWT)、左心室射血分數(EF)、舒張早期和舒張晚期二尖瓣口最大血流速度之比(E/A)。根據 Devereux公式，左心室心肌質量指數(LVMI，g/m2)=左室心肌重量(LVM)/體表面積(BSA)，LVM(g)=1.04 × ［(LVDd+IVS+LVPW)3-LVDd3］-13.6。EF＜50%診斷為左心室收縮功能不全，E/A＜1.0除外其他因素后診斷為左心室舒張功能異常。研究對象均于透析日清晨抽取空腹靜脈血。全自動生化分析儀檢測血清肌酐(SCr)、白蛋白(Alb)、鈣、磷、ALP等生化指標，血細胞分析儀檢測血紅蛋白(Hb)，高敏感干化學微粒增強型壓積校正免疫速率法測定CRP、應用化學發(fā)光法(美國Beckman庫爾特公司Access2特種蛋白儀)測定血清iPTH。高鈣血癥定義為血總鈣≥2.6 mmol/L，高磷血癥定義為血磷≥1.6 mmol/L。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS16.0統(tǒng)計軟件。符合正態(tài)分布的計量資料以±s表示，組間比較采用兩個獨立樣本的t檢驗或單因素方差分析(ANOVA);不符合正態(tài)分布的計量資料以中位數(四分位數間距)表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗;樣本率的比較采用χ2檢驗;相關分析采用單因素及二分類Logistic回歸分析。P≤0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

VC組39例，瓣膜鈣化發(fā)生率為47%(39/83)，其中單純二尖瓣鈣化占46.15%(18/39)，二尖瓣合并主動脈瓣鈣化占43.59%(17/39)，單純主動脈瓣鈣化占10.26%(4/39)。VC組男21例、女18例，年齡(44.36 ±13.46)歲，透析時間(113.24 ±43.75)個月。無VC組44例，男22例、女22例，年齡(43.61 ±9.21)歲，透析時間(107.45 ±48.62)個月。兩組年齡、性別、透析時間比較，P均﹥0.05。VC組、無 VC 組 SBP分別為(156.63±21.32)、(139.57 ± 18.38)mmHg，DBP 分別為(92.64 ±17.46)、(87.93 ±12.14)mmHg，ALP 分別為 753.5(294.3，1347.4)、289.7(200.9，852.6)IU/L，CKMB 分別為(16.30 ±9.03)、(12.38 ± 4.93)IU/L，iPTH 分別為(2 534.7 ±791.4)、(1 971.2 ±851.1)pg/L。兩組 SBP、DBP、iPTH、ALP、CK-MB 比較，P均﹤0.05。而兩組 BUN、Scr、血鈣、血磷、鈣磷乘積、Alb、Hb、尿酸、TG、TC、HDL-C、LDL-C、Kt/V 以及CRP比較，P均﹥0.05。兩組心臟結構、功能比較見表1。VC組中輕度至中度反流14例，重度反流2例，其余為微量反流;無VC組中2例為輕度反流，其余均為微量反流。以有無瓣膜鈣化為因變量，以年齡、透析齡、血鈣、血磷、鈣磷乘積、iPTH、ALP、Alb、CRP、LA、LVDd為自變量進行多因素 Logistic回歸分析，結果顯示血iPTH水平、LA與難治性SHPT患者的瓣膜鈣化相關。見表2。

表1 兩組心臟結構、功能指標比較(±s)

表1 兩組心臟結構、功能指標比較(±s)

注:與無 VC 組比較，△P ＜0.05，*P ＜0.01

組別 LA(mm) LVDd(mm) IVST(mm) LVPWT(mm)LVMI(g/m2) EF(%) E/A 二尖瓣和(或)主動脈瓣反流［例(%)］VC 組 40.29 ±6.81* 51.82 ±7.10△ 10.37 ±1.76 10.20 ±1.63 272.15 ±103.16 60.56 ±8.79 0.90 ±0.34 21(53.85)*無 VC 組 34.93 ±5.49 48.61 ±5.53 9.84 ±2.39 9.66 ±2.06 232.97 ± 78.89 61.86 ±4.72 1.06 ±0.56 15(34.09)

表2 難治性SHPT患者VC的相關因素

3 討論

心血管系統(tǒng)鈣化主要包括VC及動脈鈣化。以往研究認為，心血管鈣化是一個被動的礦物質沉積過程，而近來的研究［4］表明，VC發(fā)生及進展過程和血管鈣化一樣，并非一個被動的過程，而是與大動脈或外周動脈粥樣硬化類似的、主動的過程，受成骨蛋白及基質降解蛋白酶的精確調節(jié)。電子束CT(EBCT)和多層螺旋CT(MSCT)是目前心血管鈣化檢測的金標準［5］，但由于價格昂貴、射線劑量較大，限制了CT在血管鈣化檢測的廣泛使用。超聲與X線、CT及血管內超聲比較，具有對患者無創(chuàng)、廉價等優(yōu)點，已成為評價VC及動脈鈣化的常用手段。慢性腎臟病患者血管及瓣膜鈣化發(fā)生率很高。CT掃描證實約2/3維持性血液透析(MHD)患者存在不同程度的冠狀動脈鈣化，50%以上患者存在VC［6］。血管鈣化使終末期腎病患者心血管事件的發(fā)生率提高了3～4倍［7］。Leskinen等［8］應用超聲檢查發(fā)現(xiàn)，CKD患者心臟瓣膜的鈣化與動脈內膜增厚、頸動脈斑塊及冠狀動脈疾病相關，是冠狀動脈鈣化評分的預測因子。Acarturk等［9］研究了一組由冠狀動脈造影確定的冠心病和非冠心病患者，結果顯示二尖瓣鈣化和主動脈瓣鈣化對冠心病的陽性預測值大于性別、高血壓、高膽固醇血癥。因此，早期評估終末期腎病患者的VC對于降低心血管事件死亡風險，改善患者預后具有重要意義。

本研究難治性SHPT的VC發(fā)生率為47%，高于Rufino等［10］報道的38.4%，考慮與難治性 SHPT患者鈣磷代謝紊亂嚴重、持續(xù)高PTH血癥、透析時間相對較長、透析時機的選擇、透析充分性等因素有關。有研究［11］顯示，透析患者高血磷和高血鈣的發(fā)生率高達52%和50%，本研究中高磷血癥占88%，高鈣血癥占34.9%。說明高磷在難治性SHPT的發(fā)病過程中起著重要作用，與文獻［3］報道高血磷是難治性SHPT的主要相關因素一致。高磷可不依賴于鈣和維生素D刺激甲狀旁腺的增生;并且通過轉錄后調節(jié)機制增加PTH的合成和分泌，導致心血管鈣化、左室肥大、心力衰竭甚至死亡［12］。Raggi等［13］的研究證明，血磷水平每增加1 mg/dL，對血管鈣化造成的危險性相當于增加2.5 a的透析時間。有研究［14］報道，當鈣磷乘積超過60 mg2/dL2時經常發(fā)生內臟及瓣膜鈣化，而鈣磷乘積在50 mg2/dL2左右時鈣化不易發(fā)生。Ganesh等［15］報道鈣磷乘積每增加10 mg2/dL2猝死的危險性增加11%。鈣磷乘積為30.55～154.7(69.59 ± 19.32)mg2/dL2，其中超過55 mg2/dl2者占 80.7%(67/83)，超過 60 mg2/dL2者占66.3%(55/83)。本組 SHPT患者 iPTH為(2 236.0±866.1)pg/L，VC 組明顯高于無 VC 組，多因素的Logistic回歸分析顯示，iPTH是難治性SHPT患者發(fā)生瓣膜鈣化的獨立危險因素。與文獻［16］報道高iPTH水平與鈣化程度呈正相關一致。機理為較高的甲狀旁腺素使細胞內鈣離子濃度升高，造成線粒體氧化功能損傷，ATP減少，進而引起Ca-ATP酶、Na-K-ATP酶減少，鈣離子排除減少，細胞內鈣持續(xù)升高，導致細胞凋亡、壞死，引起組織鈣化及異位鈣化發(fā)生［17］。

本研究未顯示，年齡、透析齡、高血壓、血鈣、血磷、鈣磷乘積、低蛋白血癥、炎癥狀態(tài)以及高脂血癥等傳統(tǒng)因素與難治性SHPT患者瓣膜鈣化的相關關系。但考慮瓣膜鈣化的發(fā)生是一個長期過程，并且很可能是活動性病變的終末期表現(xiàn)，而不同的危險因素作用于瓣膜鈣化發(fā)生的不同時期。設想此類患者慢性腎臟病進展中持續(xù)存在的鈣磷代謝紊亂是瓣膜鈣化的始動因素，高血壓、營養(yǎng)不良、炎癥狀態(tài)等因素加速了瓣膜鈣化的進程，而嚴重鈣磷代謝紊亂導致的高PTH血癥成為現(xiàn)階段瓣膜鈣化的獨立影響因素。針對此類患者的相關研究應更多關注慢性腎臟病程而非簡單透析齡和當前生化指標。

曹學森等［18］的研究顯示，MHD患者的瓣膜鈣化以主動脈瓣為主(49.7%)，而我們的結果卻提示難治性SHPT患者二尖瓣鈣化更多見，這可能與研究對象不同有關。對難治性SHPT患者心臟結構和功能的研究顯示，VC組LA、LVDd均顯著高于無VC組，合并瓣膜反流的發(fā)生率亦明顯高于無VC組，而LVMI、EF、E/A兩組未見顯著差異，LA與難治性SHPT患者的瓣膜鈣化獨立相關。考慮SHPT患者的瓣膜鈣化以單純二尖瓣后葉瓣環(huán)(46.15%)和二尖瓣同時合并主動脈瓣鈣化(43.59%)為主，易導致二尖瓣關閉不全，而左心房壁薄，是尿毒癥瓣膜鈣化所致的反流最先累及之處，左心室壁厚，代償性好，故短期內射血分數難以改變。

總之，隨著透析技術的開展普及，終末期腎臟病(ERSD)患者存活期延長，難治性SHPT在臨床工作中屢見不鮮，iPTH水平是現(xiàn)階段瓣膜鈣化的獨立危險因素。鑒于此類患者甲狀旁腺已經發(fā)展為結節(jié)性或腺瘤樣增生，常規(guī)的藥物治療大多無效，故應建議其盡早行甲狀旁腺切除術，降低PTH水平，對減輕或延緩VC的發(fā)生、發(fā)展和提高患者的生存質量有重要意義。但我們的研究尚存在樣本量較小、不能決定因果關系等局限性，有待未來大樣本、前瞻性研究更好的解決。

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