王峻瑤 張國艷 朱元民 劉玉蘭 陳 寧

(北京大學(xué)人民醫(yī)院消化內(nèi)科，北京100044)

肝竇阻塞綜合征(sinusoidal obstruction syndrome，SOS)，原稱為肝小靜脈閉塞病(veno-occlusive disease，VOD)，是以肝腫大、肝區(qū)疼痛、黃疸、腹水為特點(diǎn)的一組綜合征，病理基礎(chǔ)為肝竇內(nèi)皮損傷，是造血干細(xì)胞移植(hematopoietic stem cell transplantation，HSCT)預(yù)處理的重要合并癥，同時(shí)也被證實(shí)與多種藥物或化學(xué)物質(zhì)毒性相關(guān)。SOS在非HSCT患者中的發(fā)生率并不高，但主要問題在于其臨床表現(xiàn)缺乏特征性，難以識(shí)別，因而常被忽略或誤診。本文回顧性分析了9例HSCT無關(guān)SOS患者的病歷資料，并對(duì)其特點(diǎn)進(jìn)行總結(jié)。

1 研究對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

收集自2009年10月至2014年8月于北京大學(xué)人民醫(yī)院住院治療的HSCT無關(guān)SOS患者共9例，對(duì)其臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)、影像學(xué)表現(xiàn)、治療方案及病情轉(zhuǎn)歸等資料進(jìn)行分析。

1.2 一般資料

9例患者中，男性7例，女性2例，平均年齡(56±9)歲，其中有飲酒史者3人，所有患者既往均無肝病病史。

1.3 病因

起病前7人(77.8%)有服用中藥史，用藥目的主要為治療皮膚病、骨關(guān)節(jié)病、高血壓，其中1人有明確土三七服用史，用藥方式為泡酒;3人曾煎服三七或口服含有三七成分的膠囊;另外3人用藥成分不詳，用中藥與起病時(shí)間間隔1～5個(gè)月不等。無中藥服用史的2人中1人曾接觸二硫化碳，1人病因不詳。

1.4 臨床表現(xiàn)

急性起病者 2例(22.2%)，亞急性 5例(55.6%)，慢性病程2例(22.2%)。病程中9例患者均有腹脹，占100%，肝區(qū)疼痛或叩痛發(fā)生率55.6%(5/9)，腹水發(fā)生率100%(9/9)，下肢水腫發(fā)生率77.8%(7/9)，平均體質(zhì)量增加(10±6)%，2例發(fā)生肝性腦病(22.2%)者均為重度SOS。

1.5 診斷標(biāo)準(zhǔn)

所有病例診斷均參照改良西雅圖標(biāo)準(zhǔn)［1］或巴爾的摩標(biāo)準(zhǔn)［2］，除外膽道梗阻、溶血、膿毒血癥、藥物性肝損傷、病毒及真菌感染相關(guān)性肝病、腎功能不全、充血性心力衰竭等引起黃疸及液體潴留的其他疾病［3］。

表1 SOS診斷標(biāo)準(zhǔn)Tab.1 Diagnostic criteria of SOS

1.6 病程及病情分層

根據(jù)臨床表現(xiàn)，SOS病程進(jìn)展分為3期［4］。急性期:肝臟腫大，明顯肝功能異常，出現(xiàn)黃疸和輕度脾大;亞急性期:以肝臟腫大和腹水為主要表現(xiàn)，持續(xù)數(shù)月以上，臨床表現(xiàn)可時(shí)輕時(shí)重;慢性期:頑固性腹水，脾大明顯，可出現(xiàn)食管胃底靜脈曲張等類似肝硬化、門靜脈高壓表現(xiàn)。

病情嚴(yán)重程度分為輕、中、重3級(jí)［5］。輕度無需治療，可自愈;中度經(jīng)治療后可完全緩解;重度SOS超過100 d無緩解，最終可死亡。

1.7 療效評(píng)價(jià)

治愈:腹脹、肝區(qū)痛緩解，膽紅素正常，肝腫大、腹水等征象消失。好轉(zhuǎn):病情穩(wěn)定，上述指標(biāo)有所改善。加重:上述指標(biāo)進(jìn)行性惡化，發(fā)生多器官衰竭或死亡。

2 結(jié)果

2.1 檢查結(jié)果

實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)方面，患者丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase，ALT)中位數(shù) 43 U/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase，ALT)平均值136 U/L，AST/ALT比值平均為1.8±0.5，總膽紅素平均值為41.6 μmol/L，直接膽紅素平均值為 22.3 μmol/L，血清白蛋白中位數(shù)28.5 g/L，凝血酶原活動(dòng)度平均值為57.9%。6例患者曾進(jìn)行腹腔穿刺，血清-腹水白蛋白梯度均＞11 g/L，平均值為21.1 g/L，提示為漏出液。

影像學(xué)檢查方面，所有9例患者均行腹部B超檢查，其中7例同時(shí)行腹部CT掃描，另外2例行腹部MRI。對(duì)于肝臟體積的檢查，肝臟增大在B超中陽性率為88.9%(8/9)，2例患者的MRI均與B超相符，而CT陽性率僅為14.3%(1/7)。對(duì)肝實(shí)質(zhì)的評(píng)估，B超有88.9%(8/9)提示肝實(shí)質(zhì)回聲增強(qiáng)，CT結(jié)果提示71.4%(5/7)肝臟密度減低，MRI結(jié)果提示2例均有肝臟信號(hào)減低。注射對(duì)比劑后，CT結(jié)果中42.8%(3/7)顯示片狀/地圖狀不均勻強(qiáng)化，MRI結(jié)果中2例均有上述改變。肝靜脈變細(xì)或不顯影在B超中陽性率66.7%(6/9)，CT結(jié)果中陽性率71.4%(5/7)，1例患者M(jìn)RI結(jié)果與B超相符。此外，在個(gè)別病例中，B超可探及門靜脈血流速度減低，MRI顯示門靜脈流空信號(hào)減低，提示門靜脈血流受阻。

共4例患者接受肝穿刺活組織檢查，3例患者病理特點(diǎn)為肝竇擴(kuò)張、肝細(xì)胞變性壞死，1例患者(病程＞6個(gè)月)符合肝纖維化表現(xiàn)。

參照造血干細(xì)胞移植術(shù)后SOS的診斷，所有9例患者均符合西雅圖診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］，其中6例(66.7%)同時(shí)符合巴爾的摩標(biāo)準(zhǔn)［2］。

2.2 治療及預(yù)后

在9例患者中，1例(11.1%)為輕度 SOS，6例(66.7.%)為中度，2例(22.2%)為重度。治療方案主要為限水、利尿、補(bǔ)充白蛋白、腹腔引流、保肝、利膽等，2例應(yīng)用前列地爾或低分子右旋糖酐改善微循環(huán)，1例用低分子肝素抗凝。7例(77.8%)患者治療后好轉(zhuǎn)，2例(22.2%)重度SOS患者死亡。

3 討論

肝竇阻塞綜合征早在1954年即有研究［6］描述，患者為服用吡咯烷生物堿(pyrrolizidine alkaloids，PA)后發(fā)病，此后，隨著造血干細(xì)胞移植的推廣，移植前預(yù)處理成為SOS最重要也是最常見的病因。除此之外，化學(xué)治療藥物、長期免疫抑制劑治療等，均可導(dǎo)致SOS［3］。在中國，由于中藥的廣泛應(yīng)用，含有PA的草藥引發(fā)SOS的問題值得關(guān)注。本研究9例患者中，7例在發(fā)病前曾服用中藥，其中1例有明確土三七泡酒飲用史，發(fā)展為重度SOS，預(yù)后極差。近年來，國內(nèi)關(guān)于土三七導(dǎo)致SOS的報(bào)道有增多趨勢，致病機(jī)制可能與其所含的千里光堿、菊三七堿甲及菊三七堿乙等PA成分有關(guān)，通過損傷竇內(nèi)皮細(xì)胞、激活局部炎性反應(yīng)導(dǎo)致肝竇和終末肝小靜脈阻塞［7］。另外，本研究中有3例患者發(fā)病前服用含三七成分的藥物，關(guān)于三七本身并未見到引起肝毒性的報(bào)道，然而由于三七名貴，常有以土三七替代三七的情況，故患者提供病史時(shí)需要仔細(xì)甄別具體藥物種類。

SOS屬于廣義的藥物性肝損傷，但病理表現(xiàn)以肝竇及血管異常為特征，活檢可見內(nèi)皮水腫、血栓形成、終末肝靜脈壁增厚、管腔狹窄或閉塞等［8］。由于多數(shù)患者發(fā)病后有大量腹水，或凝血功能差、血小板減少等，有條件行肝穿刺活檢的患者并不多，因此診斷仍需密切結(jié)合臨床表現(xiàn)。

臨床診斷參照造血干細(xì)胞移植術(shù)后SOS診斷標(biāo)準(zhǔn)，本研究中，西雅圖標(biāo)準(zhǔn)［1］的符合率較巴爾的摩標(biāo)準(zhǔn)［3］符合率高，后者本身較前者更為嚴(yán)格，二者診斷SOS的敏感性略差，但特異度均較好，可達(dá)91% ～92%［9］。相對(duì)而言，符合西雅圖標(biāo)準(zhǔn)［1］的患者更多，而巴爾的摩標(biāo)準(zhǔn)可以識(shí)別出病情更重的SOS［10］。由于我國的特殊國情，SOS的病因更為常見的是應(yīng)用中藥，應(yīng)考慮制定我國特有的中藥誘發(fā)SOS診斷標(biāo)準(zhǔn)，尤其是在應(yīng)用中藥與發(fā)病的時(shí)間間隔、中藥劑量、種類等方面值得進(jìn)一步探討。

本研究中患者AST＞ALT，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與國內(nèi)其他研究［11-12］結(jié)果相似。然而，診斷SOS尚不具備特異性的血清學(xué)標(biāo)志物，血清纖溶酶原激活物抑制物 -1(plasminogen activator inhibitor type 1，PAI-1)、Ⅲ型前膠原肽(propeptide of type Ⅲ procollagen，P-Ⅲ-P)可在出現(xiàn)臨床表現(xiàn)之前預(yù)測內(nèi)皮損傷，血清透明質(zhì)酸、血管性血友病因子(von Willebrand factor，vWF)裂解蛋白酶 ADAMTS13等也可提示早期SOS［5］。近年，對(duì)土三七引起的 SOS 進(jìn)行了研究［13］，發(fā)現(xiàn)血清吡咯-蛋白質(zhì)共價(jià)結(jié)合物可能作為吡咯烷生物堿所致SOS的標(biāo)志物。

在缺乏肝活檢條件以及特異性血清學(xué)標(biāo)志的情況下，影像學(xué)檢查是協(xié)助明確SOS的重要手段。SOS的超聲表現(xiàn)有腹水、肝腫大、肝臟血流信號(hào)衰減、肝靜脈顯示不清、門靜脈血流減慢、肝動(dòng)脈阻力指數(shù)升高等，CT表現(xiàn)有肝動(dòng)脈增粗迂曲、肝實(shí)質(zhì)呈地圖狀/斑片狀強(qiáng)化、肝靜脈顯示不清、下腔靜脈受壓、下腔靜脈及門靜脈周圍“暈征”或“軌道征”等［14］。在本研究中，B超及MRI對(duì)肝臟體積及肝實(shí)質(zhì)改變的敏感性較CT更高，增強(qiáng)CT中肝實(shí)質(zhì)呈地圖狀/斑片狀強(qiáng)化具有較高識(shí)別度，多普勒超聲可用于動(dòng)態(tài)評(píng)價(jià)門靜脈、肝動(dòng)脈、下腔靜脈血流情況，因此，各種影像學(xué)檢查方法相互補(bǔ)充有助于提高SOS的診斷準(zhǔn)確性，尤其是腹部多普勒超聲，由于廉價(jià)、可重復(fù)、對(duì)腎功能影響小，可以用于監(jiān)測病情變化。

2009年《美國肝病學(xué)會(huì)肝臟血管疾病診療指南》［3］指出，對(duì) SOS的治療無特效藥物推薦，盡管有若干研究［15-17］報(bào)道去纖苷治療SOS可取得肯定效果，但目前尚缺乏足夠證據(jù)強(qiáng)度的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)其療效及安全性。本研究中治療方案均以停用肝損傷藥物、減輕液體負(fù)荷、保護(hù)肝細(xì)胞為基礎(chǔ)，其他藥物選擇如糖皮質(zhì)激素、前列腺素E1、低分子右旋糖酐、低分子肝素等差異較大，除2例重度SOS死亡外，其余7例輕度及中度SOS均可獲得緩解。

由于SOS治療手段非常有限，重癥病例預(yù)后差，因此預(yù)防非常重要。對(duì)于HSCT預(yù)處理相關(guān)的SOS，可通過嚴(yán)格的移植前評(píng)估、減少預(yù)處理藥物或照射劑量、更換藥物種類、改變用藥途徑等方式降低發(fā)病率。對(duì)于HSCT無關(guān)的SOS，預(yù)防發(fā)病的前提是盡可能避免相關(guān)藥物的暴露，尤其是含有吡咯烷生物堿的草藥，提高臨床上對(duì)該病的識(shí)別，減少漏診、誤診。

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