張 勇 陳文明 周合冰*

(1.首都醫(yī)科大學(xué)潞河教學(xué)醫(yī)院血液科，北京101149;2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院血液科，北京100020)

免疫性血小板減少癥(immune thrombocytopenia，ITP)是一種以持續(xù)血小板減少為主要特征的自身免疫性疾病。本病確切的發(fā)病機(jī)制仍不清楚，可能與自身抗體產(chǎn)生、T和B細(xì)胞功能異常、骨髓巨核細(xì)胞成熟障礙等因素有關(guān)。目前ITP的治療手段主要是使用糖皮質(zhì)激素，糖皮質(zhì)激素?zé)o效者可選用靜脈丙種球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIg)、脾切除、免疫抑制劑等。近年來隨著對ITP發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，出現(xiàn)了一些新的治療方法，如CD20單抗、幽門螺旋桿菌清除治療、大劑量地塞米松沖擊治療、促血小板生長因子等。本文回顧性分析首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院住院ITP患者的臨床資料及治療效果，以提高對 ITP的臨床發(fā)病特點及治療效果的認(rèn)識。

1 對象與方法

1.1 研究對象

臨床確診的成人ITP患者共193例，均為1990年～2009年北京朝陽醫(yī)院臨床資料比較完整的住院患者。其中男性79例，女性114例，平均(45.1±21.0)歲。就診時病程1 d～30年，中位病程4個月。急性型40例(20.7%)，慢性型153例(79.3%)。隨訪1～96個月，中位隨訪時間12個月。

1.2 觀察指標(biāo)

收集的研究資料包括發(fā)病前有無感染史、出血情況、外周血象和骨髓象、風(fēng)濕性疾病相關(guān)檢查、血小板相關(guān)免疫球蛋白(platelet associated IgG，PAIgG)、有無肝脾腫大、治療過程、療效及不良反應(yīng)等。

1.3 治療方案

1)激素:潑尼松1 mg·kg-1·d-1，待出血癥狀改善且療程3～4周以上后再逐漸減量。甲潑尼龍5～10 mg·kg-1·d-1，最大劑量不超過1 g/d，連用3～5 d。地塞米松40 mg/d，連用4 d，視血小板情況，若2周后血小板計數(shù)仍＜50×109/L，將地塞米松重復(fù)1次，并依據(jù)病情調(diào)整用藥療程。以上幾種激素任意選擇1種。

2)IVIg:0.4 g·kg-1·d-1，連用 5 d。

3)免疫抑制劑:長春新堿(VCR)2 mg/d，每周1次，共4周。環(huán)磷酰胺(CTX)2.5～3 mg·kg-1·d-1。環(huán)孢素 A(CsA)4 ～6 mg·kg-1·d-1。

4)達(dá)那唑:0.2～0.4 g/d，每日2次，療程大于2個月。

5)支持治療:包括伴發(fā)感染時抗炎治療、大劑量維生素C等。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn)

參照第二屆全國血液病學(xué)術(shù)會議擬定的ITP療效標(biāo)準(zhǔn)［1］:① 顯效:血小板恢復(fù)正常，無出血癥狀，持續(xù)3個月以上。維持2年以上無復(fù)發(fā)者為基本治愈。②良效:血小板升至50×109/L或較原數(shù)量上升30×109/L以上，無或基本無出血癥狀，持續(xù)2個月以上。③進(jìn)步:血小板有所上升，出血癥狀改善，持續(xù)2周以上。④無效:血小板計數(shù)及出血癥狀無改善或惡化?？偡磻?yīng)例數(shù)=顯效+良效，無反應(yīng)例數(shù)=進(jìn)步+無效，總反應(yīng)率=(顯效+良效)/總例數(shù)×100%。有效率=(顯效+良效+進(jìn)步)/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS16.0進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。正態(tài)分布數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用t檢驗或單因素方差分析法，非正態(tài)分布數(shù)據(jù)以中位數(shù)和四分位間距M(P25，P75)表示，組間比較采用秩和檢驗。計數(shù)資料采用例數(shù)和百分?jǐn)?shù)表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn)

2.1.1 誘因

44例(22.8%)患者起病前有誘因，其中大多數(shù)為上呼吸道感染，其次是支氣管炎、肺炎、腸炎等。感染后至起病時間為1～20 d，平均5 d。

2.1.2 癥狀

共有167例(86.5%)患者有出血表現(xiàn)，皮膚淤點、淤斑最多見(77.7%)，5例(2.6%)患者發(fā)生腦出血。月經(jīng)過多是除皮膚、黏膜出血外較常見的癥狀之一，114例女性患者中有29例(25.4%)表現(xiàn)為月經(jīng)過多，小部分成人ITP患者無出血癥狀或僅有乏力等非特異性癥狀。

分析血小板計數(shù)與出血情況，干紫癜組(僅有淤點、淤斑，無黏膜出血)和濕紫癜組(出現(xiàn)黏膜出血表現(xiàn))與其他(乏力或無出血癥狀)組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.000)，而干紫癜組與濕紫癜組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.056)。因此血小板計數(shù)≤20×109/L的ITP患者更易發(fā)生不同程度的出血。詳見表1。

表1 以血小板計數(shù)分組時ITP各種臨床表現(xiàn)比較Tab.1 Manifestations in different platelet count n

2.1.3 肝脾檢查

所有患者通過腹部B超來明確有無肝脾腫大，6例(3.1%)肝臟增大，肋下0.5～2.5 cm，平均(1.3±0.8)cm，21例(10.9%)脾臟增大，脾厚4.2～7.0 cm，平均(4.6±1.0)cm。

2.2 實驗室檢查

2.2.1 外周血象

ITP患者就診時血小板計數(shù)0～98×109/L，平均(1.8±1.6)×109/L，血小板計數(shù)≤20×109/L者142例(73.6%);血紅蛋白48～177 g/L，平均(12.5±2.7)g/L，≤120 g/L者70例(36.3%)，其中中、重度貧血(≤90 g/L)者25例(13.0%);白細(xì)胞1.2～16.6×109/L，平均(7.4±3.1)×109/L，＞10×109/L者29例(15.0%)，＜4×109/L者16例(8.3%)。成人ITP患者起病時血小板計數(shù)與年齡和性別差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P值分別為0.419和0.533)。詳見表2。

表2 性別、年齡與血小板計數(shù)關(guān)系Tab.2 Gender and age in different platelet count groups

2.2.2 骨髓象

175例(90.7%)患者行骨髓檢查，以骨髓巨核細(xì)胞增多為主，占83.4%，少數(shù)患者可出現(xiàn)巨核細(xì)胞數(shù)量減少(3.9%)。骨髓巨核細(xì)胞數(shù)量為每片6～1 075個，平均每片(173±162)個。骨髓巨核細(xì)胞以顆粒巨核細(xì)胞增多為主，成熟產(chǎn)板巨核細(xì)胞減少。骨髓巨核細(xì)胞數(shù)量與發(fā)病時血小板計數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.251)，詳見表3。

表3 以血小板計數(shù)分組時骨髓巨核細(xì)胞數(shù)量的比較Tab.3 Bone marrow megakaryocyte and platelet count

2.2.3 免疫學(xué)檢測

126例患者PAIgG檢測，其中110例(87.3%)升高。46例檢測心磷脂抗體(anticardiolipin antibody，ACA)，7例(15.2%)陽性，1～3周后復(fù)查3例陰性，隨訪1～36月未出現(xiàn)抗磷脂綜合征的其他表現(xiàn)。142例檢測抗核抗體(nuclear antibody，ANA)，其中44例(31.0%)陽性，隨訪4～72月，4例發(fā)展為干燥綜合征，2例系統(tǒng)性紅斑狼瘡，1例未分化型結(jié)締組織病，ANA陽性患者自身免疫性疾病發(fā)生率為15.9%(7/44)。1例ANA陰性中年男性患者在診斷ITP后1年確診為非霍奇金淋巴瘤。68例檢測腫瘤標(biāo)志物，5例(7.4%)檢測出CA125和/或 CA199、CA724陽性，其中1例隨訪24個月時診斷轉(zhuǎn)移癌，另4例隨訪6～36個月時未發(fā)生惡性腫瘤。88例行血清免疫球蛋白檢查，IgG增高者 26例(30.0%)，IgA增高者 7例(8.0%)。50例行補(bǔ)體測定，其中C3降低者13例(26%)，C4降低者8例(16%)。176例檢查丙肝抗體，3例(1.7%)陽性。180例檢測乙肝表面抗原，3例(1.6%)陽性。123例查人免疫缺陷病毒抗體，無1例陽性。70例合并貧血患者中有10例行Coombs試驗，結(jié)果均陰性。

2.2.4 療效分析

接受糖皮質(zhì)激素治療的成人ITP患者治療流程如圖1所示。80例患者單用糖皮質(zhì)激素治療，53例(66.3%)有效，無效者加用免疫抑制劑后31.8%的患者有效，仍無效者加用達(dá)那唑后仍有33.3%的患者有效。86例患者初治方案為糖皮質(zhì)激素聯(lián)合IVIg，其中62例(72.1%)有效;無效者加用免疫抑制劑后46.2%的患者有效，仍無效者再加用達(dá)那唑后33.3%有效。13例患者單用IVIg治療，6例(46.2%)有效，但僅1例患者血小板維持在50×109/L。另外11例患者中7例僅支持治療(感染患者給予抗炎治療)，2例(28.6%)有效。3例患者經(jīng)過6個月以上正規(guī)治療后血小板仍很低，伴反復(fù)出血表現(xiàn)，且患者接受或要求行脾切除治療，其中2例獲得顯效;1例脾切除后血小板短暫上升正常，隨后在1個月內(nèi)降至30×109/L以下，但應(yīng)用激素的量較前有所減少，血小板可控制在安全水平以上。3例脾切除患者1例發(fā)生急性胰腺炎合并癥，無脾切除后兇險性感染發(fā)生。

發(fā)病時血小板越低，治療效果越佳(P=0.011);女性患者療效優(yōu)于男性(P=0.029);15～40歲者較40歲以上的患者療效好(P值分別為0.001和0.000)，而41～60歲和60歲以上兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.833);發(fā)生出血者(包括干性紫癜和濕性紫癜)較無出血者療效好(P值分別為0.000和0.004)，而干性紫癜和濕性紫癜兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.784);骨髓巨核細(xì)胞數(shù)量及ANA是否陽性與療效無關(guān)(P值分別為0.054和0.179)。詳見圖2。

圖1 ITP患者接受糖皮質(zhì)激素治療的流程圖Fig.1 Treatment scheme of ITP patients who received glucocorticoid regimen

圖2 年齡、性別、血小板數(shù)、巨核細(xì)胞、出血與療效分析Fig.2 Factors which possiblely influence the effect of treatment

2.2.5 不良反應(yīng)

有46例(23.8%)患者出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)，其中12例(6.2%)出現(xiàn)肝功能受損(1例患者出現(xiàn)重度肝功能受損)，12例血糖升高(6.2%)，12例(6.2%)出現(xiàn)多種不良反應(yīng)如末梢神經(jīng)炎、血壓升高、滿月臉、痤瘡、多毛等。1例(0.52%)患者應(yīng)用激素(包括氫化可的松、潑尼松、甲潑尼龍、地塞米松)、IVIg、免疫抑制劑(包括環(huán)磷酰胺、長春新堿、環(huán)孢素A)血小板仍無升高，后因發(fā)生嚴(yán)重肺部感染于治療第55天死亡。

3 討論

免疫性血小板減少癥是由于T細(xì)胞功能異常、體內(nèi)產(chǎn)生了抗血小板抗體，血小板減少，伴有巨核細(xì)胞成熟障礙的出血性疾病。目前仍然是一個排除性診斷。通過病例分析發(fā)現(xiàn)ITP最常見的臨床表現(xiàn)是出血，86.5%患者有不同程度的出血癥狀，有出血癥狀者血小板計數(shù)明顯低于無出血或僅有乏力癥狀者。這說明ITP患者血小板數(shù)量與出血有密切的關(guān)系，血小板計數(shù)≤20×109/L的患者更易發(fā)生出血，因此血小板計數(shù)在20×109/L以上是ITP患者相對安全的范圍。國外學(xué)者［2］研究了血小板計數(shù)持續(xù)＜30×109/L患者的預(yù)后，發(fā)現(xiàn)年齡＜40歲、40～60歲和＞60歲的患者發(fā)生致命性出血的年發(fā)病率分別為0.4%、1.2%和13%，5年預(yù)期病死率為2.2% ～47.8%，隨著年齡增長，ITP患者因出血造成的病死率逐漸升高。

在本院的患者中，有36.3%的患者合并貧血，對其中10例患者行Coombs試驗結(jié)果均為陰性，由于行Coombs試驗病例數(shù)太少，因此不能除外這些患者是否應(yīng)該診斷為Evans綜合征，本研究組建議對ITP患者伴有與臨床出血癥狀不相符的貧血表現(xiàn)時常規(guī)進(jìn)行Coombs試驗檢測。

有研究人員［3］對抗磷脂抗體(antiphospholipid antibody，APA)在ITP中的意義進(jìn)行了研究，31/82例新診斷ITP患者發(fā)現(xiàn)APA陽性，中位隨訪38個月后，14例(45%)APA陽性ITP患者出現(xiàn)抗磷脂抗體綜合征(antiphospholipid antibody syndrome，APS)的臨床表現(xiàn)(血栓事件或致死)，隨訪5年后，APA陽性和APA陰性組總的無血栓事件生存率分別為39%和97.7%，兩組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。本研究組對46例患者進(jìn)行了ACA檢測，7例(15.2%)陽性，1～3周后復(fù)查3例陰性，ACA陽性患者隨訪1～36月并未出現(xiàn)APS表現(xiàn)，由于病例數(shù)太少，ACA陽性的意義有待于進(jìn)一步觀察。

本研究組對 142例患者行 ANA檢測，44例(31.0%)陽性，在隨訪期內(nèi)有4例發(fā)展為干燥綜合征，2例系統(tǒng)性紅斑狼瘡，1例未分化型結(jié)締組織病，ANA陽性患者自身免疫性疾病總的發(fā)生率為15.9%。ANA陽性與ITP的療效無關(guān)，原因可能為其中有些患者應(yīng)用了激素與免疫抑制劑。Abbasi等［4］研究了ANA陽性ITP患者臨床表現(xiàn)和激素治療的反應(yīng)，41例患者中有10例(24.4%)ANA陽性，ANA陰性組在激素治療2周后平均血小板計數(shù)明顯高于ANA陽性組，而且ANA陽性組更不易達(dá)到完全緩解。因而認(rèn)為ANA檢測可能有助于預(yù)測對激素的療效，ANA陽性患者療效較差。

本組資料中有126例行PAIgG檢測，其中110例(87.3%)陽性。PAIgG檢測診斷ITP的敏感性高，可達(dá)90%以上，但特異性較低，常在30%以下。用單克隆抗體特異性俘獲血小板抗原技術(shù)(monoclonal antibody specific immobilization of platelet antigens，MAIPA)檢測血小板特異性抗體檢測的是血小板膜表面真正的血小板抗體，但敏感性低。用MAIPA檢測血小板抗體的特異性為78% ～93%，敏感性為49% ～66%，而且MAIPA可能也有利于判斷疾病的預(yù)后［5］。

ITP治療的目的是使血小板數(shù)量迅速提高達(dá)到安全水平，避免發(fā)生致命性的出血，而并非是將血小板提升至正常。關(guān)于成人ITP的治療，文獻(xiàn)［6］顯示如果患者血小板數(shù)＞50×109/L，臨床上無癥狀或僅有輕度紫癜，可不需要治療，定期檢測血象即可。但對血小板數(shù)＜30×109/L或＜50×109/L而有明顯黏膜出血者或有出血危險因素者應(yīng)給予治療，糖皮質(zhì)激素為首選方法。在本研究組的資料中，80例(41.5%)給予單藥糖皮質(zhì)激素的治療，總的有效率為66.3%;有86例患者初治方案為糖皮質(zhì)激素聯(lián)合IVIg，其中62例(72.1%)有效。結(jié)果還發(fā)現(xiàn)對糖皮質(zhì)激素治療無效的患者加用免疫抑制劑或達(dá)那唑后可使約30%～40%的患者有效。

脾臟是機(jī)體最大的淋巴器官，也是產(chǎn)生抗體的最大器官，同時也是破壞血小板的主要場所，因此脾切除術(shù)是治療ITP患者的有效方法。本研究組僅對3例成人ITP患者經(jīng)過6個月以上的正規(guī)治療后無效，進(jìn)行了脾切除治療，結(jié)果有2例獲得顯效;1例脾切除后血小板短暫上升正常，隨后在1個月內(nèi)降至30×109/L以下，但隨后應(yīng)用激素的量較脾切除前有所減少，血小板即可控制在安全水平以上，且這3例脾切除患者無一例發(fā)生脾切除術(shù)后兇險性感染合并癥。因此，對于那些激素和免疫抑制劑治療無效的患者仍有明顯出血表現(xiàn)時，脾切除是較好的選擇。術(shù)前可應(yīng)用IVIg或大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療，必要時輸注血小板，使血小板升至比較安全的水平，以降低手術(shù)的風(fēng)險［7］。

本研究對成人ITP的臨床與療效進(jìn)行了分析，可能有助于對ITP患者的診斷與鑒別診斷，指導(dǎo)適度治療，以降低治療的不良反應(yīng)。

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