范文穗 李巍 劉艷 鄧協(xié) 簡(jiǎn)炎林

[摘要] 目的 分析服用奈韋拉平（NVP）組抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療艾滋病患者中，使用奈韋拉平初治發(fā)生皮疹和肝損害的情況統(tǒng)計(jì)及相應(yīng)處理對(duì)策。 方法 將170例艾滋病患者按CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)水平的多少分為兩組。A組CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)<200個(gè)/μL的患者，B組CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)≥200個(gè)/μL的患者，兩組初治患者使用以下方案：齊多夫定+拉米夫定+奈韋拉平或替諾福韋+拉米夫定+奈韋拉平或司他夫定+拉米夫定+奈韋拉平。分別與治療前治療后半個(gè)月，1個(gè)月，2個(gè)月，3個(gè)月，監(jiān)測(cè)肝功能，血常規(guī)，CD4+ T淋巴計(jì)數(shù)，監(jiān)測(cè)有無(wú)皮疹變化。分析兩組3個(gè)月內(nèi)的肝功能變化觀(guān)察皮疹情況。分析皮疹及肝損害發(fā)生與CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)的關(guān)系。結(jié)果 A組皮疹發(fā)生率為24.7%，B組皮疹發(fā)生率為54.1%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）；A組肝損害發(fā)生率為12.9%，B組肝損害發(fā)生率為25.9%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。 結(jié)論 服用奈韋拉平皮疹和肝損害的發(fā)生率與CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)有關(guān)。

[關(guān)鍵詞] 艾滋病；奈韋拉平；肝損害；抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療

[中圖分類(lèi)號(hào)] R978.7 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-0742（2014）04（a）-0034-02

艾滋病（AIDS）是由人類(lèi)免疫缺陷病毒（HIV）引起的一種傳染病，據(jù)我國(guó)衛(wèi)生部統(tǒng)計(jì)，截至2012年10月底，存活的艾滋病病毒感染者和病人約38萬(wàn)人，艾滋病病人49萬(wàn)人。我國(guó)自2003年開(kāi)始推廣免費(fèi)的HAART治療中，部分以奈韋拉平聯(lián)合其他核苷類(lèi)藥物作為初始治療的首選用藥[1]，奈韋拉平是人類(lèi)免疫缺陷病毒I型的非核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)酶抑制劑，臨床上與其它的逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合治療HIV-1感染。該藥最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，是皮疹及肝功能損害，最嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)是Stevens-Johnson綜合征[2-3]，毒性表皮壞死溶解[4]，重癥肝炎/肝衰竭和過(guò)敏反應(yīng)，其特征為皮疹，伴全身癥狀，如發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、肌痛和淋巴結(jié)病變，以及內(nèi)臟損害，如肝炎、嗜酸細(xì)胞增多、粒細(xì)胞缺乏癥和腎功能損害。初始8周的治療是很關(guān)鍵的階段。該研究觀(guān)察奈韋拉平使用后出現(xiàn)不良反應(yīng)與CD4+計(jì)數(shù)之間的關(guān)系探討，有助于指導(dǎo)臨床合理用藥，具有重大意義?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料

170例艾滋病患者的初治，患者已經(jīng)排除了合并丙型病毒性肝炎和乙型病毒性肝炎，以及脂肪肝和酒精性肝炎。服用齊多夫定+拉米夫定+奈韋拉平或替諾福韋+拉米夫定+奈韋拉平或司他夫定+拉米夫定+奈韋拉平方案里都有NVP，CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)均<200個(gè)/μL，符合國(guó)家抗病毒治療前相關(guān)檢查制定抗病毒治療方案，按T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)水平的多少分為兩組。A組CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)<200個(gè)/μL的患者，B組CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)≧200個(gè)/μL的患者，兩組初治患者使用以下方案：齊多夫定+拉米夫定+奈韋拉平或替諾福韋+拉/米夫定+奈韋拉平或司他夫定+拉米夫定+奈韋拉平。治療后分別與治療前半個(gè)月，1個(gè)月，2個(gè)月，3個(gè)月監(jiān)測(cè)肝功能，血常規(guī)，CD4+T淋巴計(jì)數(shù)，并監(jiān)測(cè)有無(wú)皮疹變化。分析兩組3個(gè)月內(nèi)的肝功能變化觀(guān)察皮疹情況。按治療前CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)分為兩組。A組CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)<200個(gè)/μL的患者，年齡（30.2+7.5），男126例，女59 例的。B組CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)≥200個(gè)/μL的患者，年齡（33.2+9.1）男73例，女12例。

1.2 監(jiān)測(cè)方法

CD4+淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)監(jiān)測(cè)采用FACSCanto流式細(xì)胞儀。肝功能檢查是西門(mén)子生化免疫流水線(xiàn)（ADVIA2400）。

1.3 治療方法

兩組初治患者使用以下方案：齊多夫定+拉米夫定+奈韋拉平或司他夫定+拉米夫定+奈韋拉平或替諾福韋+拉米夫定+奈韋拉平，每組方案中均有使用奈韋拉平抗病毒治療，總共270例，其中A組85例，B組85例。在最初治療的14 d為導(dǎo)入期。每天口服奈韋拉平（200 mg/片）聯(lián)合其他抗病毒藥物，14 d后奈韋拉平劑量為200 mg/次，2次/d，。若患者在導(dǎo)入期14 d內(nèi)，200 mg/d時(shí)出現(xiàn)皮疹或肝損害一級(jí)，維持原方案不變，則該患者的用藥劑量不增加直至皮疹消失，肝功能正常。若患者在導(dǎo)入期14 d內(nèi)未發(fā)生皮疹或肝損害，則增加奈韋拉平劑量至治療量，即200 mg 2次/d。

1.4 觀(guān)察指標(biāo)

所有患者在服藥后14 d、1個(gè)月、2個(gè)月，3個(gè)月、均隨訪(fǎng)檢測(cè)皮疹發(fā)生與肝損害情況。

1.5 皮疹和肝損害的處理

1級(jí)和2級(jí)皮疹服用氯雷他定等抗組胺藥，3級(jí)以上皮疹立即停用奈韋拉平并更改為依非韋倫或洛匹那韋/利托那韋 。肝功能異常者增加護(hù)肝藥，如1個(gè)月后ALT或AST仍然高于正常值則停用奈韋拉平，暫不更換新的藥物。

2 結(jié)果

2.1 CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)<200個(gè)/μL的患者皮疹及肝損害情況 85例患者中共出現(xiàn)皮疹21例（24.7%），肝損害24例（12.9%）。CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)≥200個(gè)/μL的患者皮疹及肝損害情況 85例患者中共出現(xiàn)皮疹46例（54.1%），肝損害22例（25.9%）。

表1 奈韋拉平初次治療CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)水平與皮疹出現(xiàn)的關(guān)系

注：兩組比較P<0.001。

3 討論

在高效價(jià)抗逆轉(zhuǎn)錄治療（HAART）中通常會(huì)出現(xiàn)肝損害，但以奈韋拉平方案治療出現(xiàn)最多。在奈韋拉平的不良反應(yīng)中，皮疹等發(fā)生率最高，其次為肝功能異常，該組病人A組皮疹和肝損害發(fā)生明顯與CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)有關(guān)，CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)≥200個(gè)/μL組的不良反應(yīng)發(fā)生率顯著比CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)<200個(gè)/μL組高。

早在2003年就有研究NVP皮疹的發(fā)生機(jī)制[5]，這可能與NVP代謝過(guò)程中產(chǎn)物的中間代謝物12-羥基化-NVP，作為抗原物質(zhì)激活CD4+T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)有關(guān)。因此，一定程度上CD4+T淋巴細(xì)胞的減少，對(duì)皮疹的發(fā)生具有保護(hù)作用。

NVP主要通過(guò)肝臟細(xì)胞色素氧化酶代謝，藥物經(jīng)細(xì)胞色素氧化酶代謝產(chǎn)生的毒性中間產(chǎn)物，可以通過(guò)直接損害，誘發(fā)免疫反應(yīng)而引起肝細(xì)胞損害[6]，因此，一定程度上CD4+T淋巴細(xì)胞的減少，對(duì)肝損害的發(fā)生具有保護(hù)作用。

4 結(jié)論

雖然奈韋拉平的不良反應(yīng)發(fā)生率較高，但多數(shù)患者通過(guò)臨床積極治療可得到緩解，如果在選擇HAART治療前，根據(jù)CD4+細(xì)胞水平，選擇合理方案，可以減少奈韋拉平引起的不良反應(yīng)。主要是皮疹以及肝損害。所以在CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)≥200個(gè)/μL所水平，應(yīng)避免選用奈韋拉平的抗病毒方案。根據(jù)該試驗(yàn)結(jié)果，可對(duì)患者用藥進(jìn)行指導(dǎo)，及早發(fā)現(xiàn)藥物的不良反應(yīng)并采取合理的應(yīng)對(duì)措施[5]，對(duì)于嚴(yán)重皮疹和肝功能損害應(yīng)盡早停藥，保證用藥安全，減少并發(fā)癥[6]。

[參考文獻(xiàn)]

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[4] Cattelan AM，Trevenzoli M，sasset l，et al.toxic Epider-mal Necrolysis Induced By Nevirapine therapy：description of two cases and reiew of the literarure[J]Journal of infection，2001，43（11）：246-254.

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（收稿日期：2013-12-28）