何松林+劉慧+趙澤良

[摘要] 目的 觀察甘露聚糖肽聯(lián)合奈達鉑胸腔內(nèi)灌注治療惡性胸腔積液的療效。 方法 將94例惡性胸腔積液患者隨機分為兩組，觀察組48例采用甘露聚糖肽+奈達鉑胸腔內(nèi)灌注，對照組46例單純采用奈達鉑灌注。治療后觀察兩組的有效率及不良反應發(fā)生情況。結果 觀察組有效率（85.4%）高于對照組（69.6%）（P<0.05）；觀察組胃腸道反應、骨髓抑制及胸痛發(fā)生率分別為35.4%、22.9%和18.8%，與對照組比較明顯降低，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。結論 甘露聚糖肽聯(lián)合奈達鉑治療惡性胸腔積液有效率高，不良反應少，值得臨床推廣。

[關鍵詞] 甘露聚糖肽；奈達鉑；惡性胸腔積液

[中圖分類號] R730.5 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2014）29-0016-03

Therapeutic effect of mannatide injection and nedaplatin on malignant pleural effusion

HE Songlin1 LIU Hui2 ZHAO Zeliang1 LI Xiao1

1.Department of Cardiothoracic Surgery， Affiliated Hospital of Chuanbei Medical College， Nanchong 637001， China； 2.Department of Cardiology， Affiliated Hospital of Medical College， Nanchong 637001， China

[Abstract] Objective To observe the efficacy of mannatide injection and nedaplatin injected in thoracic cavity in the treatment of malignant pleural effusion. Methods Ninety-four patients with malignant pleural effusion were randomly divided into two groups. The observation group of 48 patients were given mannatide injection and nedaplatin，and control group of 46 patients were given only nedaplatin. Effectiveness and adverse reactions were observed after treatment. Results The effective rate was 85.4% in observation group， hihger than that in control group （69.6%）（P<0.05）； The incidence rates of gastrointestinal tract and bone marrow and chest pain of observation group were 35.4%，22.9% and 18.8%. Compared with control group， the incidence of observation group had significantly lowered. There were significant differences between the two groups（P<0.05）. Conclusion Mannatide injection combined with nedaplatin is more efficient and less adverse reaction for malignant pleural effusion， so it is worth popularizing.

[Key words] Mannatide Injection； Nedaplatin； Malignant pleural effusion

惡性胸腔積液是惡性腫瘤胸膜轉(zhuǎn)移或原發(fā)于胸膜的惡性腫瘤所致。因惡性腫瘤導致大量胸腔積液的產(chǎn)生，積液常壓迫雙肺和心臟導致呼吸困難、胸悶，影響患者的呼吸、循環(huán)功能，并導致慢性消耗，嚴重影響患者生活質(zhì)量及生存期。如何減少胸腔積液的生成是治療的關鍵。在胸腔內(nèi)行局部化療是目前行之有效的辦法，然而單純灌注化療藥物雖有一定療效，但毒副作用較大。近年來，生物免疫制劑聯(lián)合化療藥物在惡性胸腔積液治療中的作用已經(jīng)得到認同，但是如何進行藥物搭配尚無較好的統(tǒng)一方案[1]。本研究觀察甘露聚糖肽聯(lián)合奈達鉑胸腔灌注治療惡性胸腔積液的療效及安全性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧本院自2012年6月～2014年6月治療惡性胸腔積液患者94例，均為首次入院，均經(jīng)支氣管鏡或肺穿活檢取得病理學依據(jù)，胸部X線示大量胸腔積液（>1000 mL）67例，中量（500～1000 mL）27例，所有患者治療前血常規(guī)、肝腎功能、體溫及心電圖等檢查均屬正常，治療前均未行放、化療。隨機將患者分為觀察組48例、對照組46例，兩組患者年齡、性別和原發(fā)腫瘤等情況沒有顯著性差異（P>0.05）。見表1。

1.2 治療方法

兩組患者均在B超定位下行中心靜脈導管置管，胸腔積液持續(xù)引流，緩慢持續(xù)引流1～3 d，將胸水引流干凈。治療組：甘露聚糖肽（成都利爾藥業(yè)有限公司 ，國藥準字H20003633，2 mL：5 mg） 40 mg+奈達鉑（齊魯制藥有限公司，國藥準字H20050563，10 mg）50 mg/次，用0.9%氯化鈉注射液40 mL稀釋后灌注。對照組：奈達鉑50 mg/次+0.9%氯化鈉注射液40 mL稀釋后注入胸腔。兩組胸腔內(nèi)均注射地塞米松 20 mg和利多卡因200 mg，以減輕兩層胸膜無菌性粘連刺激引起的疼痛。胸腔內(nèi)藥物注射后4 h內(nèi)，每 30 分鐘變換一次體位，以便藥物在胸腔內(nèi)均勻分布，24 h后打開引流管。3 d后重復上述治療。治療期間予以對癥支持治療。endprint

1.3療效標準

治療結束后5周進行療效評價，全部復查胸部CT平掃。按照WHO的判定標準[2]：a.完全緩解（CR）：治療后，胸腔積液完全消失，臨床癥狀亦消失，持續(xù)時間達 4 周以上；b.部分緩解（PR）：胸腔積液明顯減少，達1/2以上，臨床癥狀亦明顯改善，持續(xù)時間達4周以上；c.無效（PD）：患者治療后，胸腔積液減少不明顯，減少程度<1/2，甚至胸腔積液反而較治療前增加。 其中，治療有效率=（完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)）/觀察總例數(shù)×100%。②不良反應： 包括胃腸道反應、骨髓抑制、胸痛、發(fā)熱。

1.4統(tǒng)計學方法

應用SPSS 19.0 統(tǒng)計學軟件處理數(shù)據(jù)，計量資料進行t檢驗；計數(shù)資料采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 治療效果比較

兩組患者胸水均有不同程度緩解，觀察組總有效率85.4%，明顯高于69.6%（P<0.05）。見表 2。

表2 兩組治療效果比較

2.2兩組毒副反應比較

患者在胸腔內(nèi)灌注藥物之后，兩組均有部分患者出現(xiàn)惡心嘔吐、骨髓抑制、一過性發(fā)熱、胸痛等毒副反應，多數(shù)較輕，經(jīng)對癥處理后全部好轉(zhuǎn)。對消化道反應、發(fā)熱、骨髓抑制及胸痛四個方面的發(fā)生率進行比較，觀察組在消化道反應、骨髓抑制及胸痛發(fā)生率上明顯低于對照組（P<0.05）。 見表3。

3 討論

惡性胸腔積液是晚期惡性腫瘤的常見并發(fā)癥，其產(chǎn)生的機制復雜多樣，最常見的致病因素是壁層和臟層胸膜腫瘤轉(zhuǎn)移[3]。臨床所見的大量胸腔積液大約 40%由惡性腫瘤引起，病因中占前3位的分別為肺癌、乳腺癌、淋巴瘤。患者全身情況可能急劇惡化，如不及時治療可造成患者呼吸循環(huán)功能障礙、低蛋白血癥、貧血等，生存期平均僅有3～12個月。腫瘤類型在男性和女性之間也有一定差異，男性常見為： 肺癌、淋巴瘤、胃腸道腫瘤；女性常見為乳腺癌、女性生殖道腫瘤、肺癌、淋巴瘤[4]。胸腔積液的治療較為困難，預后較差，因此迅速、有效地治療惡性胸腔積液是整個腫瘤多學科治療的重要環(huán)節(jié)之一[5]。

由于胸膜的屏蔽作用，單純?nèi)砘熆刂菩厍环e液效果差[6]。目前臨床常用的局部治療方法有胸腔穿刺術、化學性或胸腔鏡下胸膜固定術、長期留置引流管、胸腔-腹腔分流術、胸膜切除術等。對于預計生存期在3個月以上的患者，目前較可靠、創(chuàng)傷小的方法是，將中心靜脈導管留置在胸腔內(nèi)，盡量將胸腔積液徹底引流后，從導管注射化療藥物到胸膜腔，使藥物直接與胸膜接觸，抑制或殺滅腫瘤細胞，并刺激胸膜纖維蛋白滲出及臟、壁層胸膜粘連，從而減少胸腔積液滲出。胸腔積液引流后灌注生物制劑以造成胸膜的粘連，可明顯改善患者生活質(zhì)量。通常局部灌注的化療藥物首選是鉑類，奈達鉑作為第二代鉑類化療藥，其作用機理與順鉑相同，主要是與DNA結合，抑制DNA復制，但其水溶性是順鉑的10倍，更關鍵的是，奈達鉑的毒副作用較順鉑小，尤其消化道反應和腎臟毒性比順鉑明顯減輕，患者重要臟器一般不會被藥物擊垮，可以長期堅持治療，因此，奈達鉑自上世紀90年代上市以來，已經(jīng)廣泛應用于腫瘤化療中[7]。而且，對順鉑已耐藥的患者，改用奈達鉑仍有相當比例的患者治療有效[8]。本組病例全部使用奈達鉑作為局部化療藥物，對照組有效率可以達69.6%，但是由于毒性問題，在殺死腫瘤細胞的同時也損傷了宿主的臟器功能。奈達鉑的胃腸道反應及骨髓抑制作用都比較突出，對照組中分別為56.5%、43.5%。如何在確保療效的同時減輕毒副作用，尤其保護機體的骨髓造血功能，是需要解決的重要問題。

甘露聚糖肽（mannatide）是我國首創(chuàng)的生物反應修飾物，它是從正常人咽喉部分離的甲型溶血性鏈球菌33#株的深層培養(yǎng)液中經(jīng)乙醇提取得到的一種α-甘露聚糖肽，為免疫增強藥[9，10]，不僅能促進臍血單個核細胞增殖和成熟，而且刺激骨髓造血干細胞增殖，提升外周血白細胞數(shù)量，誘導胸腺淋巴細胞產(chǎn)生活性物質(zhì)，改善和增加機體免疫力；同時能大大提高其抗瘤效果，其作用于機體后，激活吞噬細胞、自然殺傷細胞、T及B細胞亞群活性，具有誘導干擾素和白介素2等作用[11]。它可以直接攻擊腫瘤細胞，抑制DNA-聚合酶α活性，激活DNA甲基化酶活性，從而抑制腫瘤細胞的生長和誘導腫瘤細胞的凋亡；它還兼有局部無菌性炎癥反應作用，增加胸膜的炎癥反應，使胸膜粘連、胸膜腔閉塞，從而達到控制胸水的目的[12]，因此臨床上常用來減輕放、化療對造血系統(tǒng)的抑制和胃腸道反應，提高免疫力。本研究在觀察組中搭配甘露聚糖肽40 mg后，與對照組比較，不僅有效率明顯提高，同時骨髓抑制等毒副作用也明顯降低（P<0.05）。常規(guī)靜脈輸入甘露聚糖肽為20 mg/d，但胸腔內(nèi)灌注卻不同，因藥物擴散后局部濃度的下降，而使其藥效發(fā)生弱化，因此必須適當增加劑量。據(jù)相關報道，甘露聚糖肽單次灌注量在20～60 mg之間，不會發(fā)生明顯毒副作用，且適量增加藥物濃度可以顯著提高療效[13]。另有研究報道，甘露聚糖肽單獨治療血性胸腔積液較非血性胸腔積液的療效稍差，治療時只有聯(lián)合化療藥物，才可能提高療效[14]。上述觀點目前仍需大宗病例研究。

綜上所述，抗腫瘤藥物奈達鉑聯(lián)合生物免疫制劑甘露聚糖肽，可提高惡性胸腔積液療效，減輕骨髓抑制等不良反應，其效果優(yōu)于單純奈達鉑灌注，值得臨床推廣應用。

[參考文獻]

[1] 楊帆，盧斌，胡春燕. 胸腔內(nèi)注射重組人5型腺病毒治療晚期肺癌惡性胸腔積液的療效觀察[J]. 實用醫(yī)學雜志，2013，29（17）：2885-2886.

[2] 李振，許德順，王化洲，等. 惡性腫瘤的化學治療與免疫治療[M]. 北京：人民衛(wèi)生出版社，1999：63.

[3] 徐晶，邵潤霞. 惡性胸腔積液的治療進展[J]. 河南醫(yī)學研究，2011，20（1）：113-114.

[4] 王玉梅，劉召義，王傳金，等. 熱化療聯(lián)合香菇多糖治療惡性胸腔積液的療效觀察[J]. 現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學，2006，14（7）：837-838.

[5] 戴莉莉. 惡性胸腔積液的生物免疫治療進展[J]. 上海醫(yī)藥，2011，32（2）：80.

[6] 陳佶. 惡性胸腔積液的局部治療進展及藥物選擇[J]. 中外醫(yī)療，2014（2）：112-113.

[7] 熊銳華，任慶田，秀榮. 奈達鉑在惡性胸腔積液胸腔熱灌注化療中的應用[J]. 中國腫瘤臨床，2012，39（19）：1434-1436.

[8] 劉曉靜，張西志. 奈達鉑聯(lián)合5-Fu對順鉑耐藥的晚期食道癌療效觀察[J]. 實用腫瘤學雜志，2006，20（3）：230.

[9] 王允生，王曉燕. 甘露聚糖肽（多抗甲素）的藥理作用與臨床應用[J]. 中國藥師，2004，7（4）：302-305.

[10] 王春，張映銘. 甘露聚糖肽聯(lián)合順鉑腔內(nèi)注射治療惡性胸腔積液39例效果觀察[J]. 山東醫(yī)藥，2012，52（43）：78-79.

[11] 董煒疆，胡海濤，宮惠琳. 多抗甲素與GM-CSF，TNF-α，IL-4聯(lián)用對臍血單個核細胞抑瘤效應[J]. 中南大學學報，2005，30（5）：553-557.

[12] 朱婧，余文韜. 甘露聚糖肽聯(lián)合順鉑治療惡性胸腔積液的系統(tǒng)評價[J]. 華西醫(yī)學，2011，26（12）：1848-1851.

[13] 劉世偉，劉軍校，高計林. 不同劑量甘露聚糖肽胸腔灌注治療惡性胸腔積液療效觀察[J]. 實用癌癥雜志，2014， 29（1）：100-101.

[14] 張競競，孫慧娟，王蕊，等. 甘露聚糖肽聯(lián)合卡鉑胸腔內(nèi)灌注治療惡性胸腔積液療效觀察[J]. 臨床肺科雜志，2011，16（10）：1565-1566.

（收稿日期：2014-07-01）endprint

1.3療效標準

治療結束后5周進行療效評價，全部復查胸部CT平掃。按照WHO的判定標準[2]：a.完全緩解（CR）：治療后，胸腔積液完全消失，臨床癥狀亦消失，持續(xù)時間達 4 周以上；b.部分緩解（PR）：胸腔積液明顯減少，達1/2以上，臨床癥狀亦明顯改善，持續(xù)時間達4周以上；c.無效（PD）：患者治療后，胸腔積液減少不明顯，減少程度<1/2，甚至胸腔積液反而較治療前增加。 其中，治療有效率=（完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)）/觀察總例數(shù)×100%。②不良反應： 包括胃腸道反應、骨髓抑制、胸痛、發(fā)熱。

1.4統(tǒng)計學方法

應用SPSS 19.0 統(tǒng)計學軟件處理數(shù)據(jù)，計量資料進行t檢驗；計數(shù)資料采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 治療效果比較

兩組患者胸水均有不同程度緩解，觀察組總有效率85.4%，明顯高于69.6%（P<0.05）。見表 2。

表2 兩組治療效果比較

2.2兩組毒副反應比較

患者在胸腔內(nèi)灌注藥物之后，兩組均有部分患者出現(xiàn)惡心嘔吐、骨髓抑制、一過性發(fā)熱、胸痛等毒副反應，多數(shù)較輕，經(jīng)對癥處理后全部好轉(zhuǎn)。對消化道反應、發(fā)熱、骨髓抑制及胸痛四個方面的發(fā)生率進行比較，觀察組在消化道反應、骨髓抑制及胸痛發(fā)生率上明顯低于對照組（P<0.05）。 見表3。

3 討論

惡性胸腔積液是晚期惡性腫瘤的常見并發(fā)癥，其產(chǎn)生的機制復雜多樣，最常見的致病因素是壁層和臟層胸膜腫瘤轉(zhuǎn)移[3]。臨床所見的大量胸腔積液大約 40%由惡性腫瘤引起，病因中占前3位的分別為肺癌、乳腺癌、淋巴瘤?；颊呷砬闆r可能急劇惡化，如不及時治療可造成患者呼吸循環(huán)功能障礙、低蛋白血癥、貧血等，生存期平均僅有3～12個月。腫瘤類型在男性和女性之間也有一定差異，男性常見為： 肺癌、淋巴瘤、胃腸道腫瘤；女性常見為乳腺癌、女性生殖道腫瘤、肺癌、淋巴瘤[4]。胸腔積液的治療較為困難，預后較差，因此迅速、有效地治療惡性胸腔積液是整個腫瘤多學科治療的重要環(huán)節(jié)之一[5]。

由于胸膜的屏蔽作用，單純?nèi)砘熆刂菩厍环e液效果差[6]。目前臨床常用的局部治療方法有胸腔穿刺術、化學性或胸腔鏡下胸膜固定術、長期留置引流管、胸腔-腹腔分流術、胸膜切除術等。對于預計生存期在3個月以上的患者，目前較可靠、創(chuàng)傷小的方法是，將中心靜脈導管留置在胸腔內(nèi)，盡量將胸腔積液徹底引流后，從導管注射化療藥物到胸膜腔，使藥物直接與胸膜接觸，抑制或殺滅腫瘤細胞，并刺激胸膜纖維蛋白滲出及臟、壁層胸膜粘連，從而減少胸腔積液滲出。胸腔積液引流后灌注生物制劑以造成胸膜的粘連，可明顯改善患者生活質(zhì)量。通常局部灌注的化療藥物首選是鉑類，奈達鉑作為第二代鉑類化療藥，其作用機理與順鉑相同，主要是與DNA結合，抑制DNA復制，但其水溶性是順鉑的10倍，更關鍵的是，奈達鉑的毒副作用較順鉑小，尤其消化道反應和腎臟毒性比順鉑明顯減輕，患者重要臟器一般不會被藥物擊垮，可以長期堅持治療，因此，奈達鉑自上世紀90年代上市以來，已經(jīng)廣泛應用于腫瘤化療中[7]。而且，對順鉑已耐藥的患者，改用奈達鉑仍有相當比例的患者治療有效[8]。本組病例全部使用奈達鉑作為局部化療藥物，對照組有效率可以達69.6%，但是由于毒性問題，在殺死腫瘤細胞的同時也損傷了宿主的臟器功能。奈達鉑的胃腸道反應及骨髓抑制作用都比較突出，對照組中分別為56.5%、43.5%。如何在確保療效的同時減輕毒副作用，尤其保護機體的骨髓造血功能，是需要解決的重要問題。

甘露聚糖肽（mannatide）是我國首創(chuàng)的生物反應修飾物，它是從正常人咽喉部分離的甲型溶血性鏈球菌33#株的深層培養(yǎng)液中經(jīng)乙醇提取得到的一種α-甘露聚糖肽，為免疫增強藥[9，10]，不僅能促進臍血單個核細胞增殖和成熟，而且刺激骨髓造血干細胞增殖，提升外周血白細胞數(shù)量，誘導胸腺淋巴細胞產(chǎn)生活性物質(zhì)，改善和增加機體免疫力；同時能大大提高其抗瘤效果，其作用于機體后，激活吞噬細胞、自然殺傷細胞、T及B細胞亞群活性，具有誘導干擾素和白介素2等作用[11]。它可以直接攻擊腫瘤細胞，抑制DNA-聚合酶α活性，激活DNA甲基化酶活性，從而抑制腫瘤細胞的生長和誘導腫瘤細胞的凋亡；它還兼有局部無菌性炎癥反應作用，增加胸膜的炎癥反應，使胸膜粘連、胸膜腔閉塞，從而達到控制胸水的目的[12]，因此臨床上常用來減輕放、化療對造血系統(tǒng)的抑制和胃腸道反應，提高免疫力。本研究在觀察組中搭配甘露聚糖肽40 mg后，與對照組比較，不僅有效率明顯提高，同時骨髓抑制等毒副作用也明顯降低（P<0.05）。常規(guī)靜脈輸入甘露聚糖肽為20 mg/d，但胸腔內(nèi)灌注卻不同，因藥物擴散后局部濃度的下降，而使其藥效發(fā)生弱化，因此必須適當增加劑量。據(jù)相關報道，甘露聚糖肽單次灌注量在20～60 mg之間，不會發(fā)生明顯毒副作用，且適量增加藥物濃度可以顯著提高療效[13]。另有研究報道，甘露聚糖肽單獨治療血性胸腔積液較非血性胸腔積液的療效稍差，治療時只有聯(lián)合化療藥物，才可能提高療效[14]。上述觀點目前仍需大宗病例研究。

綜上所述，抗腫瘤藥物奈達鉑聯(lián)合生物免疫制劑甘露聚糖肽，可提高惡性胸腔積液療效，減輕骨髓抑制等不良反應，其效果優(yōu)于單純奈達鉑灌注，值得臨床推廣應用。

[參考文獻]

[1] 楊帆，盧斌，胡春燕. 胸腔內(nèi)注射重組人5型腺病毒治療晚期肺癌惡性胸腔積液的療效觀察[J]. 實用醫(yī)學雜志，2013，29（17）：2885-2886.

[2] 李振，許德順，王化洲，等. 惡性腫瘤的化學治療與免疫治療[M]. 北京：人民衛(wèi)生出版社，1999：63.

[3] 徐晶，邵潤霞. 惡性胸腔積液的治療進展[J]. 河南醫(yī)學研究，2011，20（1）：113-114.

[4] 王玉梅，劉召義，王傳金，等. 熱化療聯(lián)合香菇多糖治療惡性胸腔積液的療效觀察[J]. 現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學，2006，14（7）：837-838.

[5] 戴莉莉. 惡性胸腔積液的生物免疫治療進展[J]. 上海醫(yī)藥，2011，32（2）：80.

[6] 陳佶. 惡性胸腔積液的局部治療進展及藥物選擇[J]. 中外醫(yī)療，2014（2）：112-113.

[7] 熊銳華，任慶田，秀榮. 奈達鉑在惡性胸腔積液胸腔熱灌注化療中的應用[J]. 中國腫瘤臨床，2012，39（19）：1434-1436.

[8] 劉曉靜，張西志. 奈達鉑聯(lián)合5-Fu對順鉑耐藥的晚期食道癌療效觀察[J]. 實用腫瘤學雜志，2006，20（3）：230.

[9] 王允生，王曉燕. 甘露聚糖肽（多抗甲素）的藥理作用與臨床應用[J]. 中國藥師，2004，7（4）：302-305.

[10] 王春，張映銘. 甘露聚糖肽聯(lián)合順鉑腔內(nèi)注射治療惡性胸腔積液39例效果觀察[J]. 山東醫(yī)藥，2012，52（43）：78-79.

[11] 董煒疆，胡海濤，宮惠琳. 多抗甲素與GM-CSF，TNF-α，IL-4聯(lián)用對臍血單個核細胞抑瘤效應[J]. 中南大學學報，2005，30（5）：553-557.

[12] 朱婧，余文韜. 甘露聚糖肽聯(lián)合順鉑治療惡性胸腔積液的系統(tǒng)評價[J]. 華西醫(yī)學，2011，26（12）：1848-1851.

[13] 劉世偉，劉軍校，高計林. 不同劑量甘露聚糖肽胸腔灌注治療惡性胸腔積液療效觀察[J]. 實用癌癥雜志，2014， 29（1）：100-101.

[14] 張競競，孫慧娟，王蕊，等. 甘露聚糖肽聯(lián)合卡鉑胸腔內(nèi)灌注治療惡性胸腔積液療效觀察[J]. 臨床肺科雜志，2011，16（10）：1565-1566.

（收稿日期：2014-07-01）endprint

1.3療效標準

治療結束后5周進行療效評價，全部復查胸部CT平掃。按照WHO的判定標準[2]：a.完全緩解（CR）：治療后，胸腔積液完全消失，臨床癥狀亦消失，持續(xù)時間達 4 周以上；b.部分緩解（PR）：胸腔積液明顯減少，達1/2以上，臨床癥狀亦明顯改善，持續(xù)時間達4周以上；c.無效（PD）：患者治療后，胸腔積液減少不明顯，減少程度<1/2，甚至胸腔積液反而較治療前增加。 其中，治療有效率=（完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)）/觀察總例數(shù)×100%。②不良反應： 包括胃腸道反應、骨髓抑制、胸痛、發(fā)熱。

1.4統(tǒng)計學方法

應用SPSS 19.0 統(tǒng)計學軟件處理數(shù)據(jù)，計量資料進行t檢驗；計數(shù)資料采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 治療效果比較

兩組患者胸水均有不同程度緩解，觀察組總有效率85.4%，明顯高于69.6%（P<0.05）。見表 2。

表2 兩組治療效果比較

2.2兩組毒副反應比較

患者在胸腔內(nèi)灌注藥物之后，兩組均有部分患者出現(xiàn)惡心嘔吐、骨髓抑制、一過性發(fā)熱、胸痛等毒副反應，多數(shù)較輕，經(jīng)對癥處理后全部好轉(zhuǎn)。對消化道反應、發(fā)熱、骨髓抑制及胸痛四個方面的發(fā)生率進行比較，觀察組在消化道反應、骨髓抑制及胸痛發(fā)生率上明顯低于對照組（P<0.05）。 見表3。

3 討論

惡性胸腔積液是晚期惡性腫瘤的常見并發(fā)癥，其產(chǎn)生的機制復雜多樣，最常見的致病因素是壁層和臟層胸膜腫瘤轉(zhuǎn)移[3]。臨床所見的大量胸腔積液大約 40%由惡性腫瘤引起，病因中占前3位的分別為肺癌、乳腺癌、淋巴瘤?；颊呷砬闆r可能急劇惡化，如不及時治療可造成患者呼吸循環(huán)功能障礙、低蛋白血癥、貧血等，生存期平均僅有3～12個月。腫瘤類型在男性和女性之間也有一定差異，男性常見為： 肺癌、淋巴瘤、胃腸道腫瘤；女性常見為乳腺癌、女性生殖道腫瘤、肺癌、淋巴瘤[4]。胸腔積液的治療較為困難，預后較差，因此迅速、有效地治療惡性胸腔積液是整個腫瘤多學科治療的重要環(huán)節(jié)之一[5]。

由于胸膜的屏蔽作用，單純?nèi)砘熆刂菩厍环e液效果差[6]。目前臨床常用的局部治療方法有胸腔穿刺術、化學性或胸腔鏡下胸膜固定術、長期留置引流管、胸腔-腹腔分流術、胸膜切除術等。對于預計生存期在3個月以上的患者，目前較可靠、創(chuàng)傷小的方法是，將中心靜脈導管留置在胸腔內(nèi)，盡量將胸腔積液徹底引流后，從導管注射化療藥物到胸膜腔，使藥物直接與胸膜接觸，抑制或殺滅腫瘤細胞，并刺激胸膜纖維蛋白滲出及臟、壁層胸膜粘連，從而減少胸腔積液滲出。胸腔積液引流后灌注生物制劑以造成胸膜的粘連，可明顯改善患者生活質(zhì)量。通常局部灌注的化療藥物首選是鉑類，奈達鉑作為第二代鉑類化療藥，其作用機理與順鉑相同，主要是與DNA結合，抑制DNA復制，但其水溶性是順鉑的10倍，更關鍵的是，奈達鉑的毒副作用較順鉑小，尤其消化道反應和腎臟毒性比順鉑明顯減輕，患者重要臟器一般不會被藥物擊垮，可以長期堅持治療，因此，奈達鉑自上世紀90年代上市以來，已經(jīng)廣泛應用于腫瘤化療中[7]。而且，對順鉑已耐藥的患者，改用奈達鉑仍有相當比例的患者治療有效[8]。本組病例全部使用奈達鉑作為局部化療藥物，對照組有效率可以達69.6%，但是由于毒性問題，在殺死腫瘤細胞的同時也損傷了宿主的臟器功能。奈達鉑的胃腸道反應及骨髓抑制作用都比較突出，對照組中分別為56.5%、43.5%。如何在確保療效的同時減輕毒副作用，尤其保護機體的骨髓造血功能，是需要解決的重要問題。

甘露聚糖肽（mannatide）是我國首創(chuàng)的生物反應修飾物，它是從正常人咽喉部分離的甲型溶血性鏈球菌33#株的深層培養(yǎng)液中經(jīng)乙醇提取得到的一種α-甘露聚糖肽，為免疫增強藥[9，10]，不僅能促進臍血單個核細胞增殖和成熟，而且刺激骨髓造血干細胞增殖，提升外周血白細胞數(shù)量，誘導胸腺淋巴細胞產(chǎn)生活性物質(zhì)，改善和增加機體免疫力；同時能大大提高其抗瘤效果，其作用于機體后，激活吞噬細胞、自然殺傷細胞、T及B細胞亞群活性，具有誘導干擾素和白介素2等作用[11]。它可以直接攻擊腫瘤細胞，抑制DNA-聚合酶α活性，激活DNA甲基化酶活性，從而抑制腫瘤細胞的生長和誘導腫瘤細胞的凋亡；它還兼有局部無菌性炎癥反應作用，增加胸膜的炎癥反應，使胸膜粘連、胸膜腔閉塞，從而達到控制胸水的目的[12]，因此臨床上常用來減輕放、化療對造血系統(tǒng)的抑制和胃腸道反應，提高免疫力。本研究在觀察組中搭配甘露聚糖肽40 mg后，與對照組比較，不僅有效率明顯提高，同時骨髓抑制等毒副作用也明顯降低（P<0.05）。常規(guī)靜脈輸入甘露聚糖肽為20 mg/d，但胸腔內(nèi)灌注卻不同，因藥物擴散后局部濃度的下降，而使其藥效發(fā)生弱化，因此必須適當增加劑量。據(jù)相關報道，甘露聚糖肽單次灌注量在20～60 mg之間，不會發(fā)生明顯毒副作用，且適量增加藥物濃度可以顯著提高療效[13]。另有研究報道，甘露聚糖肽單獨治療血性胸腔積液較非血性胸腔積液的療效稍差，治療時只有聯(lián)合化療藥物，才可能提高療效[14]。上述觀點目前仍需大宗病例研究。

綜上所述，抗腫瘤藥物奈達鉑聯(lián)合生物免疫制劑甘露聚糖肽，可提高惡性胸腔積液療效，減輕骨髓抑制等不良反應，其效果優(yōu)于單純奈達鉑灌注，值得臨床推廣應用。

[參考文獻]

[1] 楊帆，盧斌，胡春燕. 胸腔內(nèi)注射重組人5型腺病毒治療晚期肺癌惡性胸腔積液的療效觀察[J]. 實用醫(yī)學雜志，2013，29（17）：2885-2886.

[2] 李振，許德順，王化洲，等. 惡性腫瘤的化學治療與免疫治療[M]. 北京：人民衛(wèi)生出版社，1999：63.

[3] 徐晶，邵潤霞. 惡性胸腔積液的治療進展[J]. 河南醫(yī)學研究，2011，20（1）：113-114.

[4] 王玉梅，劉召義，王傳金，等. 熱化療聯(lián)合香菇多糖治療惡性胸腔積液的療效觀察[J]. 現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學，2006，14（7）：837-838.

[5] 戴莉莉. 惡性胸腔積液的生物免疫治療進展[J]. 上海醫(yī)藥，2011，32（2）：80.

[6] 陳佶. 惡性胸腔積液的局部治療進展及藥物選擇[J]. 中外醫(yī)療，2014（2）：112-113.

[7] 熊銳華，任慶田，秀榮. 奈達鉑在惡性胸腔積液胸腔熱灌注化療中的應用[J]. 中國腫瘤臨床，2012，39（19）：1434-1436.

[8] 劉曉靜，張西志. 奈達鉑聯(lián)合5-Fu對順鉑耐藥的晚期食道癌療效觀察[J]. 實用腫瘤學雜志，2006，20（3）：230.

[9] 王允生，王曉燕. 甘露聚糖肽（多抗甲素）的藥理作用與臨床應用[J]. 中國藥師，2004，7（4）：302-305.

[10] 王春，張映銘. 甘露聚糖肽聯(lián)合順鉑腔內(nèi)注射治療惡性胸腔積液39例效果觀察[J]. 山東醫(yī)藥，2012，52（43）：78-79.

[11] 董煒疆，胡海濤，宮惠琳. 多抗甲素與GM-CSF，TNF-α，IL-4聯(lián)用對臍血單個核細胞抑瘤效應[J]. 中南大學學報，2005，30（5）：553-557.

[12] 朱婧，余文韜. 甘露聚糖肽聯(lián)合順鉑治療惡性胸腔積液的系統(tǒng)評價[J]. 華西醫(yī)學，2011，26（12）：1848-1851.

[13] 劉世偉，劉軍校，高計林. 不同劑量甘露聚糖肽胸腔灌注治療惡性胸腔積液療效觀察[J]. 實用癌癥雜志，2014， 29（1）：100-101.

[14] 張競競，孫慧娟，王蕊，等. 甘露聚糖肽聯(lián)合卡鉑胸腔內(nèi)灌注治療惡性胸腔積液療效觀察[J]. 臨床肺科雜志，2011，16（10）：1565-1566.

（收稿日期：2014-07-01）endprint