曾艷，梁浩

小腸間質(zhì)瘤(small intestinal stromal tumors，SIST)是原發(fā)于小腸的胃腸道間質(zhì)瘤(gastrointestinal stromal tumors，GIST)，占GIST的20%～30%。SIST作為GIST的第二好發(fā)部位，惡性程度最高，預(yù)后最差，但往往因缺乏特異性臨床癥狀和體征而漏診或誤診[1]。本文分析了45例SIST的臨床資料，以期提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)及診治水平。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析解放軍總醫(yī)院消化科2007年7月－2013年12月收治的經(jīng)病理組織學(xué)證實(shí)的45例SIST患者的臨床資料。對(duì)患者的臨床癥狀、影像學(xué)檢查、內(nèi)鏡檢查、手術(shù)病理結(jié)果及治療和預(yù)后進(jìn)行總結(jié)和對(duì)比分析。入選患者影像學(xué)檢查包括腹部B超、螺旋CT等；內(nèi)鏡檢查包括胃鏡(十二指腸鏡)、膠囊內(nèi)鏡、雙氣囊小腸鏡等。

1.2 病理診斷標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)Fletcher危險(xiǎn)度分級(jí)對(duì)SIST生物學(xué)行為進(jìn)行評(píng)價(jià)，分為極低度、低度、中度及高度危險(xiǎn)4級(jí)，生物學(xué)危險(xiǎn)分級(jí)與生存率等預(yù)后指標(biāo)有良好的相關(guān)性[2]。根據(jù)病灶最大徑及核分裂象，SIST生物學(xué)危險(xiǎn)分級(jí)如下：①極低度危險(xiǎn)：腫塊最大徑＜2cm、核分裂象＜5/50個(gè)高倍視野；②低度危險(xiǎn)：腫塊最大徑2～5cm、核分裂象＜5/50個(gè)高倍視野；③中度危險(xiǎn)：腫塊最大徑5～10cm、核分裂象＜5/50個(gè)高倍視野或最大直徑＜5cm、核分裂象(6～10)/50個(gè)高倍視野；④高度危險(xiǎn)：腫塊最大徑＞5cm、核分裂象＞5/50個(gè)高倍視野或腫塊最大徑＞10cm、任何核分裂計(jì)數(shù)或腫塊任何大小、核分裂象＞10/50個(gè)高倍視野。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，不同輔助檢查對(duì)SIST的診斷符合率行R×C χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料 上述經(jīng)病理診斷的45例SIST患者中，男25例，女20例，平均發(fā)病年齡51(25～85)歲。

2.2 臨床癥狀 45例患者中以消化道出血為首發(fā)癥狀就診者29例(64.4%)，其中黑便18例，血便2例，僅大便潛血陽(yáng)性9例。其他表現(xiàn)包括腹痛15例(33.3%)，惡心嘔吐2例(4.4%)，腹腔腫塊4例(8.9%)，另有1例(2.2%)因體檢發(fā)現(xiàn)小腸占位而就診。

2.3 影像學(xué)檢查 35例行腹部B超檢查，6例提示SIST，13例提示腹腔或盆腔低回聲占位或?qū)嵸|(zhì)腫塊，1例未發(fā)現(xiàn)原發(fā)病灶僅提示肝轉(zhuǎn)移，表現(xiàn)為肝內(nèi)類圓形的略低密度灶，增強(qiáng)后可見環(huán)形強(qiáng)化。38例行螺旋CT檢查，28例提示SIST，9例提示小腸占位，1例提示小腸系膜扭轉(zhuǎn)。

2.4 內(nèi)鏡檢查 40例行胃鏡(十二指腸鏡)檢查，13例直接提示間質(zhì)瘤，且間質(zhì)瘤均位于十二指腸，多數(shù)靠近十二指腸降部，表現(xiàn)為表面有糜爛或潰瘍?cè)畹穆∑鸩∽?；另?例診斷為上消化道潰瘍。10例行膠囊內(nèi)鏡檢查，提示占位性病變5例(其中考慮間質(zhì)瘤4例)，局部黏膜隆起3例，局部黏膜糜爛1例，另見血管畸形伴出血1例。行經(jīng)口或經(jīng)肛雙氣囊小腸鏡檢查者共5例，4例提示有占位性病變(其中考慮間質(zhì)瘤3例)，其表面有黏膜潰瘍者2例、黏膜糜爛者2例。多種影像學(xué)、內(nèi)鏡檢查方法對(duì)SIST的診斷符合率見表1。螺旋CT與腹部B超、胃鏡檢查之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，提示各項(xiàng)檢查方法中，螺旋CT對(duì)SIST的診斷最有價(jià)值，而膠囊內(nèi)鏡和雙氣囊小腸鏡可能因例數(shù)太少而導(dǎo)致無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

表1 各種影像學(xué)及內(nèi)鏡檢查對(duì)SIST的診斷符合率Tab.1 Diagnosis accordance rate of SIST with different imaging and endoscopic examinations

2.5 病理及免疫組化結(jié)果 45例患者均接受手術(shù)治療。腫瘤發(fā)生部位：空腸21例(46.7%)，十二指腸13例(28.9%)，回腸9例(20.0%)，空回腸交界2例(4.4%)。36例(80.0%)病灶完整切除，術(shù)后經(jīng)病理證實(shí)切緣為陰性，其他9例(20.0%)行姑息性手術(shù)。無(wú)圍術(shù)期死亡。術(shù)后免疫組織化學(xué)染色結(jié)果顯示酪氨酸激酶受體(CD117)陽(yáng)性率100%(45/45)，造血干細(xì)胞抗原(CD34)陽(yáng)性率67%(30/45)。依據(jù)Fletcher危險(xiǎn)度分級(jí)對(duì)SIST生物學(xué)行為進(jìn)行評(píng)價(jià)，極低度危險(xiǎn)6例(13.3%)，低度危險(xiǎn)16例(35.6%)，中度危險(xiǎn)8例(17.8%)，高度危險(xiǎn)15例(33.3%，表2)。其中行姑息性手術(shù)的患者中，中度危險(xiǎn)2例(此2例術(shù)后均發(fā)生復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移)，高度危險(xiǎn)7例(有5例術(shù)后發(fā)生復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移)。

表2 45例小腸間質(zhì)瘤病理及隨訪結(jié)果Tab.2 Pathology and follow-up results of 45 cases of SIST

2.6 治療隨訪及預(yù)后 隨訪時(shí)間為3個(gè)月～3年。術(shù)后6例病灶完整切除且極低度危險(xiǎn)患者未口服甲磺酸伊馬替尼治療，隨訪3年未見復(fù)發(fā)，其余39例患者均口服甲磺酸伊馬替尼治療。術(shù)后口服伊馬替尼治療的患者中，32例未見復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，均獲得3年存活，其中2例發(fā)生耐藥，改用舒尼替尼后腫瘤得到控制。7例發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，其中4例行再次手術(shù)，均獲3年存活；3例發(fā)生伊馬替尼耐藥，2例未繼續(xù)治療，病情惡化死亡，1例改用舒尼替尼治療，腫瘤得到控制，帶瘤生存。復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移發(fā)生在1年內(nèi)3例、2年內(nèi)3例、3年內(nèi)1例。服藥后有4例出現(xiàn)發(fā)熱、嘔吐、頭痛、下肢水腫等不良反應(yīng)，但均可耐受。本組患者病理及隨訪結(jié)果見表2。

3 討 論

GIST原發(fā)于消化道， 表 達(dá)c-kit蛋白(CD117)，腫瘤細(xì)胞呈梭形、上皮樣或多形性[3-4]，是胃腸道最常見的間葉源性腫瘤[5-6]，胃(60%～70%)和小腸(20%～30%)是其好發(fā)部位。SIST發(fā)病部位分布比例由高到低依次是空腸、十二指腸、回腸，本組病例中分別占46.7%、28.9%和20.0%。SIST發(fā)病無(wú)明顯性別差異，中位發(fā)病年齡為50～60歲，低于胃間質(zhì)瘤(中位發(fā)病年齡為63歲)。本組病例的一般資料特征符合文獻(xiàn)報(bào)道[7]。由于GIST既非神經(jīng)源性也非平滑肌源性，以往常被診斷為平滑肌瘤。

SIST的臨床癥狀缺乏特異性，主要與腫瘤的大小、部位、腫瘤與胃腸壁的關(guān)系及腫瘤的良惡性有關(guān)。腫瘤較小者常無(wú)癥狀，往往在癌癥普查和其他手術(shù)時(shí)無(wú)意中發(fā)現(xiàn)，腫瘤較大者則可引起腹痛、黑便、腹部包塊、惡心嘔吐、貧血、小腸梗阻等臨床癥狀[8]。本組病例中以消化道出血為首發(fā)癥狀的共29例(64.4%)，多表現(xiàn)為黑便或大便潛血陽(yáng)性，出血量大時(shí)可伴有乏力、頭暈、暈厥。其次為腹痛15例(33.3%)，多因腫瘤破裂、腸梗阻等原因引起，嚴(yán)重時(shí)須急診手術(shù)。此外，惡心嘔吐、腹腔腫塊等也是患者常見的就診原因。

SIST的診斷主要借助于器械檢查和病理診斷。器械檢查主要包括B超、CT、胃腸鏡、雙氣囊小腸鏡、膠囊內(nèi)鏡等。各診斷方法對(duì)SIST的陽(yáng)性檢出率與瘤體的生長(zhǎng)部位、大小及生長(zhǎng)方式有關(guān)。胃鏡是檢查生長(zhǎng)于十二指腸降段及部分水平段間質(zhì)瘤的首選方法[9]，但對(duì)于其他部位的SIST無(wú)效，因而其檢出率較低(32.5%)。對(duì)于生長(zhǎng)于空回腸的腫瘤可通過(guò)雙氣囊小腸鏡、膠囊內(nèi)鏡等方法進(jìn)行檢查。膠囊內(nèi)鏡是一項(xiàng)小腸無(wú)創(chuàng)檢查方法，較為安全但費(fèi)用較高。由于膠囊在腸道內(nèi)不可控，易受腸道內(nèi)情況干擾，而且不能在有異常處反復(fù)檢查及取活檢，故對(duì)單獨(dú)存在的較小病灶診斷能力有限。本文中膠囊內(nèi)鏡檢出率為40.0%，目前只是作為一種無(wú)創(chuàng)性篩查手段。雙氣囊小腸鏡具有可控制性好、可反復(fù)觀察、視野廣、圖像清晰、可行鏡下活檢及治療、安全性高等突出特點(diǎn)，是目前臨床上診斷小腸黏膜和(或)黏膜下腫瘤的常用方法[10-11]，本文中檢出率為60.0%。在影像學(xué)檢查中，腹部彩超受到分辨率、胃腸道內(nèi)氣液體干擾等影響，檢出率及診斷符合率不高(17.2%)。增強(qiáng)螺旋CT對(duì)診斷SIST尤其是內(nèi)鏡不易發(fā)現(xiàn)的SIST具有特定優(yōu)勢(shì)，無(wú)創(chuàng)且操作方便，診斷符合率高，本組資料螺旋CT的檢出率高達(dá)73.7%。CT能清晰地顯示間質(zhì)瘤的形態(tài)、大小、包膜有無(wú)出血壞死等，同時(shí)還可了解腫瘤與周圍臟器的聯(lián)系，判斷有無(wú)腹腔、肝臟轉(zhuǎn)移，且檢查時(shí)間短，無(wú)痛苦，重病人亦可耐受，能較快獲取結(jié)果。CT對(duì)于黏膜下或腸腔內(nèi)小病灶有可能漏診，有時(shí)腫瘤與腺癌及淋巴瘤難以鑒別，應(yīng)結(jié)合消化內(nèi)鏡檢查，提高診斷水平。

SIST的最終確診主要依靠病理，診斷間質(zhì)瘤的免疫組織化學(xué)標(biāo)記物主要是CD117和CD34，80%～100%的間質(zhì)瘤CD117呈彌漫性表達(dá)，少數(shù)間質(zhì)瘤不表達(dá)，以胃來(lái)源的間質(zhì)瘤多見，組織學(xué)上以上皮樣細(xì)胞型多見。60%～80%的間質(zhì)瘤CD34呈彌漫陽(yáng)性表達(dá)，食管和直腸間質(zhì)瘤陽(yáng)性率最高，達(dá)100%，胃次之，為80%以上，小腸最低，僅為40%左右[12-13]。本組病例中CD117陽(yáng)性率達(dá)100%(45/45)，CD43陽(yáng)性率67%(30/45)。間質(zhì)瘤的生物學(xué)行為不能以簡(jiǎn)單的良惡性來(lái)評(píng)定，目前的趨勢(shì)認(rèn)為所有間質(zhì)瘤均有潛在惡性傾向，故應(yīng)分為惡性潛能低或高的腫瘤或危險(xiǎn)程度低或高的腫瘤[14]。影響其生物學(xué)行為或危險(xiǎn)指數(shù)的因素很多，較公認(rèn)的是腫瘤大小和核分裂象計(jì)數(shù)，此外應(yīng)適當(dāng)參考腫瘤的生長(zhǎng)方式、有無(wú)壞死、細(xì)胞的異型性、組織結(jié)構(gòu)、有無(wú)黏膜浸潤(rùn)、有無(wú)潰瘍及其他分子生物學(xué)指標(biāo)等[15]。本組45例SIST患者中，中高度危險(xiǎn)性的SIST為23例，低度和極低危險(xiǎn)性的為22例。中高度危險(xiǎn)性的SIST與較低度危險(xiǎn)性的SIST比較病理結(jié)果具有明顯異型性(13/23 vs 1/22)，術(shù)前轉(zhuǎn)移率較高(9/23 vs 0)，手術(shù)完全切除率較低(14/23 vs 22/22)，術(shù)后轉(zhuǎn)移率高(7/23 vs 0)。

目前SIST的治療方法主要是手術(shù)切除和分子靶向治療。對(duì)于未發(fā)生轉(zhuǎn)移的可切除的SIST，外科手術(shù)是最主要的治療方法[16]。中國(guó)SIST診斷治療共識(shí)(2011年)[17]對(duì)手術(shù)適應(yīng)證等作了明確闡述。本組45例患者均接受了手術(shù)治療，其中36例(80.0%)病灶完整切除，9例(20%)行姑息性手術(shù)，姑息性手術(shù)患者中有7例發(fā)生復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中4例再次手術(shù)患者均獲得3年存活。術(shù)后6例病灶完整切除的極低度危險(xiǎn)性患者未口服甲磺酸伊馬替尼治療，其余39例患者均口服甲磺酸伊馬替尼治療。伊馬替尼作為選擇性kit/PDGFRA受體酪氨酸激酶抑制劑，用于治療不能切除和(或)發(fā)生轉(zhuǎn)移的惡性胃腸道間質(zhì)腫瘤的成人患者，以及部分高度危險(xiǎn)性病例的術(shù)后預(yù)防性化療獲得了廣泛認(rèn)可，并且被認(rèn)為是腫瘤分子靶向治療的典范[18]，可減少術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。對(duì)于瘤體較大無(wú)法手術(shù)的患者，先應(yīng)用伊馬替尼治療可縮小腫瘤體積，增加手術(shù)切除的成功率[19]。

SIST的術(shù)后復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移率較高，研究表明影響復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的因素主要是惡性程度、腫瘤大小、部位、核分裂、手術(shù)切除是否完全等[20]，本組中高度危險(xiǎn)性患者的術(shù)后復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移率達(dá)30.4%(7/23)，而低度危險(xiǎn)性患者的術(shù)后復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移率為0。文獻(xiàn)報(bào)道胃腸道間質(zhì)瘤常在術(shù)后1年內(nèi)復(fù)發(fā)，部分于術(shù)后10余年復(fù)發(fā)[21]。因此所有SIST患者均應(yīng)加強(qiáng)術(shù)后長(zhǎng)期隨訪。手術(shù)聯(lián)合分子靶向治療的新模式可提高SIST患者的生存率。

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