李聚敏，周煥芝，鄒萬(wàn)忠，黃巍，王昱景，張五星，張智敏，周偉，趙學(xué)偉

IgG4相關(guān)性疾病(IgG4-related disease，IgG4-RD)的發(fā)現(xiàn)可追溯至對(duì)自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis，AIP)的研究。AIP首先于1995年由Yoshida等[1]提出，并認(rèn)為該病的發(fā)病機(jī)制與自身免疫性因素顯著相關(guān)。2003年Kamisawa等[2]首次引入IgG4系統(tǒng)性疾病概念后，臨床醫(yī)師對(duì)AIP等臨床癥候群進(jìn)行了重新審視和深入研究。2010年Takahashi等[3]撰文正式宣告IgG4相關(guān)性疾病的誕生，并于2012年由Stone等[4]執(zhí)筆公布了IgG4-RD的規(guī)范命名。IgG4-RD累及腎臟主要表現(xiàn)為間質(zhì)性腎炎，合并其他腎病并不罕見，但合并IgA腎病尚未見公開報(bào)道。解放軍309醫(yī)院2013年收治了1例IgA腎病伴IgG4相關(guān)性間質(zhì)性腎炎患者，現(xiàn)就其診治與轉(zhuǎn)歸并相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)報(bào)告如下，探討IgG4-RD臨床特點(diǎn)、發(fā)病機(jī)制及診療措施。

1 病例資料

患者男性，64歲。高血壓病史3年，口服藥物治療，血壓控制欠佳，最高血壓可達(dá)180/120mmHg。2013年3月無(wú)明顯誘因逐漸出現(xiàn)食欲不振、惡心、納差、煩渴、多飲，不伴尿頻、血尿、浮腫、消瘦。曾就診于某中醫(yī)院，經(jīng)中草藥治療后，自覺癥狀改善。8月初，惡心、納差逐漸加重，就診于外院，查血Hb 113g/L、SCr 727μmol/L、K+7.19mmol/L、IgG 32g/L、IgA 5.6g/L，泌尿系超聲提示雙腎中度積水。臨床診斷為“高鉀血癥，急性腎衰竭，梗阻性腎損害”，予血液透析治療。進(jìn)一步行腹部增強(qiáng)CT檢查，提示腹膜后纖維化壓迫雙腎輸尿管導(dǎo)致雙腎積水，遂在膀胱鏡下行雙側(cè)輸尿管支架置入術(shù)。

2013年8月15日轉(zhuǎn)入我院。入院檢查：體溫36.6℃，心率72/min，呼吸19/min，血壓130/80mmHg，慢性病容，全身體檢未觸及淋巴結(jié)腫大，雙腎區(qū)無(wú)叩擊痛，輸尿管行徑無(wú)壓痛。尿量2000ml/24h。血常規(guī)檢查WBC 4.64×109/L，RBC 3.39×1012/L，Hb 96g/L，PLT 180×109/L；血生化檢查BUN 18.04mmol/L，Cr 650μmol/L，UA 310μmol/L，TP 70.8g/L，ALB 37.2g/L，GLOB 33.6g/L，前白蛋白(pALB)306mg/L，同型半胱氨酸(HCY)41.9μmol/L，腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)8.001ml/min，Glu 5.74mmol/L，TCO221.2mmol/L，ALT 1U/L，AST 13U/L，ALP 62U/L、CHOL 3.84mmol/L，TG 1.75mmol/L，PL 2.16mmol/L，Ca2+2.22mmol/L，P3+1.64mmol/L，Na+136mmol/L，K+4mmol/L，Cl－98mmol/L；血清HBV、HCV、HIV病毒抗原抗體檢查均陰性；血清IgG 17.37g/L，IgA 3.33g/L，IgM 0.47g/L，IgE 112g/L，C3 0.922g/L，C4 0.23g/L；自身抗體譜(ANA、ANCA、抗RNP/Sm、抗Sm、抗SS-A、Ro-52、抗SS-B、抗Scl-70、Pm-Scl、抗Jo-1、CENP-B、PCNA、抗ds-DNA、核小體、組蛋白、核糖體P蛋白)陰性，AMA(抗線粒體抗體)弱陽(yáng)性；蛋白電泳白蛋白51.65%， α15%，α210.25%， β14.35%， β26.65%，γ 22.35%；尿液：白細(xì)胞0.7/HP，紅細(xì)胞5.04/HP，上皮細(xì)胞0.27/HP，細(xì)菌0.02/HP，管型0.41/HP，相對(duì)密度≤1.005，pH6.5。入院診斷：急性腎功能不全，雙側(cè)腎積水，雙側(cè)輸尿管支架置入術(shù)后。

2 治療經(jīng)過(guò)

給予血液透析(每周3次，每次4h)等治療。入院后輔助檢查：超聲檢查見右側(cè)腎盂不規(guī)則無(wú)回聲區(qū)(4.2cm×5.4cm)。泌尿系造影提示右腎及右側(cè)中上段輸尿管積水。CT掃描：頭顱未見明顯異常；右肺散在數(shù)個(gè)小結(jié)節(jié)，前段者較大；兩肺門區(qū)未見異常；氣管、支氣管通暢；縱隔內(nèi)未見腫大淋巴結(jié)；心影不大；冠狀動(dòng)脈壁鈣化，升主動(dòng)脈壁增厚；雙側(cè)輸尿管走行區(qū)可見雙J管影，其上端位于腎盂、下端位于膀胱區(qū)，右腎可見引流管影；雙腎實(shí)質(zhì)內(nèi)未見異常密度影；膀胱充盈欠佳，未見明顯異常密度影。心電圖提示竇性心律，左心室肥厚，ST-T段改變，可疑異常Q波。9月3日復(fù)查BUN 17.95mmol/L，SCr 488 μmol/L，Hb 109g/L；超聲測(cè)量左腎4.1cm×4.4cm×9.8cm，右腎4.0cm×4.3cm×9.8cm，前列腺2.8cm×3.8cm×3.1cm。

為明確腎臟病理改變，在超聲引導(dǎo)下行右側(cè)腎穿刺活檢術(shù)。腎臟病理報(bào)告：光鏡可見腎穿刺組織中有26個(gè)腎小球，其中2個(gè)缺血性硬化，其余腎小球系膜細(xì)胞和基質(zhì)輕度彌漫性增生，局灶節(jié)段性中度加重伴內(nèi)皮細(xì)胞增生，系膜區(qū)嗜復(fù)紅蛋白沉積，大部分缺血皺縮，其中1個(gè)小細(xì)胞纖維性新月體形成；腎小管上皮空泡及顆粒變性，多灶狀及片狀萎縮；腎間質(zhì)多灶狀及片狀淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤(rùn)伴纖維化；小動(dòng)脈管壁增厚，管腔狹窄。免疫熒光檢查可見2個(gè)腎小球，IgG(－)、IgA()、IgM(－)、C3()、FRA(－)、C1q(－)，沿系膜區(qū)呈團(tuán)塊狀沉積。免疫組化檢查顯示，CD138+的漿細(xì)胞在腎間質(zhì)多灶狀浸潤(rùn)，其中IgG4+的漿細(xì)胞＞40%。電鏡檢查可見腎小球系膜細(xì)胞和基質(zhì)增生，伴電子致密物沉積，上皮細(xì)胞足突節(jié)段性融合；腎小管萎縮；腎間質(zhì)膠原纖維增生伴淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞浸潤(rùn)。腎臟病理診斷：局灶增生性IgA腎病伴IgG4相關(guān)性間質(zhì)性腎炎(圖1)。

圖1 腎活檢組織病理Fig.1 Histopathology of renal biopsy

臨床給予甲潑尼龍片(32mg，口服，1次/d)等治療，腎功能明顯改善。9月10日停止血液透析治療。9月16日在全麻下經(jīng)膀胱鏡行雙側(cè)輸尿管支架置換術(shù)，尿量2200ml/24h?；颊呋厩闆r明顯好轉(zhuǎn)，腎功能逐漸恢復(fù)，出院轉(zhuǎn)門診繼續(xù)治療。2013年12月CT報(bào)告右肺散在小結(jié)節(jié)較前無(wú)明顯變化，腹膜后纖維化較前減少。2014年1月檢查血清IgG亞型IgG1 5.49g/L，IgG2 1.6g/L，IgG3 0.386g/L，IgG4 0.452g/L。

3 討 論

IgG4-RD多發(fā)生于中老年男性，屬于免疫介導(dǎo)性疾病，幾乎累及所有器官系統(tǒng)，腎外器官中胰腺、淚腺和唾液腺最常受累。胰腺受累時(shí)(舊稱自身免疫性胰腺炎)，以胰腺?gòu)浡阅[大、胰管廣泛狹窄為特點(diǎn)，血IgG4水平升高具有很高的敏感性(95%)和特異性(97%)，臨床表現(xiàn)和影像學(xué)檢查均與胰腺癌相似[5]。淚腺及唾液腺受累時(shí)(舊稱米庫(kù)利茲病)，以對(duì)稱性淚腺、唾液腺及頜下腺等腺體腫脹、且腫脹的腺體中有大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)為特點(diǎn)。該病也常累及肝膽管系統(tǒng)、眼、硬腦膜、垂體、甲狀腺、主動(dòng)脈、肺臟、胸膜、心包、胸腔縱隔、腹膜后、腸系膜、皮膚、淋巴結(jié)、乳腺及前列腺等組織器官，其特征性組織學(xué)表現(xiàn)均為組織中大量淋巴細(xì)胞和IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞浸潤(rùn)伴纖維化或硬化[6]。IgG4-RD導(dǎo)致的組織學(xué)損傷，如進(jìn)展性纖維化和器官損傷，通常被認(rèn)為與Th2淋巴細(xì)胞參與的免疫調(diào)節(jié)反應(yīng)相關(guān)。盡管IgG4抗體在IgG4-RD時(shí)顯著增多，但并無(wú)證據(jù)顯示其參與了對(duì)靶器官的損傷。IgG4-RD對(duì)糖皮質(zhì)激素反應(yīng)良好(減量和停藥容易復(fù)發(fā))，但長(zhǎng)期預(yù)后尚有待進(jìn)一步觀察。利妥昔單抗也可使血清IgG4水平快速下降，并使IgG4-RD的臨床和組織學(xué)損傷得到快速逆轉(zhuǎn)。

日本的Okazaki課題組和Umehara課題組反復(fù)修訂并于2012年聯(lián)合提出了IgG4-RD的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。臨床特征條件：①尿液、腎功能檢查有任何異常，血清學(xué)檢查有高IgG血癥、低補(bǔ)體血癥、高IgE血癥中任何一項(xiàng)；②影像學(xué)有特征性的異常改變(彌漫性腎臟腫大、腎實(shí)質(zhì)多發(fā)性低密度區(qū)域、單發(fā)性腎腫瘤、腎盂壁肥厚)；③有高IgG4血癥(≥1350mg/L)；④腎臟病理有以下兩種改變：(A)有明顯的淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤(rùn)，IgG4或IgG陽(yáng)性漿細(xì)胞比≥40%和(或)IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞數(shù)量＞10個(gè)/HP；(B)浸潤(rùn)細(xì)胞周圍有特征性的纖維化改變；⑤腎臟以外的臟器組織病理學(xué)檢查有淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤(rùn)伴纖維化改變，IgG4或IgG陽(yáng)性漿細(xì)胞比例≥40%和(或)IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞數(shù)量＞10個(gè)/HP。診斷標(biāo)準(zhǔn)：第一，(1)①+③+④(A，B)，(2)②+③+④(A，B)，(3)②+③+⑤，(4)①+③+④(A)+⑤，具有以上4種組合之一者即可臨床確診；第二，(1)①+④(A，B)，(2)②+④(A，B)，(3)②+⑤，(4)③+④(A，B)，具有以上4種組合之一者即可臨床擬診；第三，(1)①+③，(2)②+③，(3)①+④(A)，(4)②+④(A)，具有以上4種組合之一者即可臨床疑診。

腎臟損害病理表現(xiàn)主要為腎小管間質(zhì)性腎炎[8]，光鏡可見彌漫或片狀淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤(rùn)，病變部位與非病變部位界線清楚，病變常累及腎皮質(zhì)、腎髓質(zhì)、腎被膜、腹膜等，且IgG4和IgG陽(yáng)性漿細(xì)胞比例≥40%和(或)IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞數(shù)量＞10個(gè)/HP。浸潤(rùn)細(xì)胞周圍有特征性的纖維化，呈螺旋環(huán)狀(鳥眼征)，伴腎小管萎縮。免疫熒光檢查可見IgG、C3、κ、λ沿毛細(xì)血管壁呈顆粒樣沉積，偶可見沉積于系膜區(qū)，呈顆粒樣。電鏡檢查80%以上病變部位腎小管基底膜可見電子致密物沉積，包曼囊、腎間質(zhì)也?？梢娒庖邚?fù)合物沉積。

IgG4相關(guān)性間質(zhì)性腎炎通常伴發(fā)特發(fā)性膜性腎病[9-11]，而伴發(fā)IgA腎病尚未見文獻(xiàn)報(bào)道，其發(fā)病原因、機(jī)制，以及兩者是否有內(nèi)在關(guān)聯(lián)尚不清楚。本例患者因雙側(cè)輸尿管受后腹膜纖維化增生壓迫導(dǎo)致梗阻，腎功能急驟惡化，解除泌尿系梗阻后腎功能稍有改善，這與梗阻性腎病及腎后性因素導(dǎo)致的腎衰竭明顯不同。為進(jìn)一步明確腎衰竭病因，排查是否存在可能的腎性因素，擇期予以腎活檢病理檢查，其病理診斷“局灶增生性IgA腎病伴IgG4相關(guān)性間質(zhì)性腎炎”支持臨床推斷，即該患者腎衰竭同時(shí)存在腎性和腎后性因素。臨床給予甲潑尼龍片治療，患者后腹膜纖維化及輸尿管梗阻顯著緩解，腎功能明顯改善。

綜上所述，筆者認(rèn)為，IgG4相關(guān)性間質(zhì)性腎炎臨床上多表現(xiàn)為急性或慢性腎功能不全，影像學(xué)上可見腎臟受累，組織病理以間質(zhì)大量IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞浸潤(rùn)的小管間質(zhì)性腎炎為主要特征，臨床工作中如發(fā)現(xiàn)梗阻性腎臟疾病伴血清lgG4增高及腎臟或腎外組織中特征性lgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞增多，臨床醫(yī)師需考慮此病。

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