王書敬 趙長(zhǎng)青

變應(yīng)性鼻炎(allergic rhinitis，AR)是機(jī)體接觸變應(yīng)原后主要由免疫球蛋白E(immunoglobin E，IgE)介導(dǎo)的鼻黏膜非感染性炎性反應(yīng)。目前認(rèn)為AR的發(fā)病過(guò)程包括免疫學(xué)致敏和臨床致敏2個(gè)階段。機(jī)體初次接觸變應(yīng)原時(shí)，抗原呈遞細(xì)胞攝取加工信息，通過(guò)活化T細(xì)胞啟動(dòng)特異性免疫應(yīng)答，促進(jìn)B細(xì)胞產(chǎn)生IgE并與肥大細(xì)胞(mast cell，MC)表面的 FcεRI結(jié)合，完成免疫學(xué)致敏過(guò)程。再次接觸變應(yīng)原時(shí)，機(jī)體啟動(dòng)臨床致敏過(guò)程:MC脫顆粒釋放組胺、5羥色胺、類胰蛋白酶等生物活性物質(zhì)，直接引起AR的速發(fā)相癥狀。同時(shí)，MC表面還有其他受體在AR過(guò)程中發(fā)揮作用(表1)，這些受體激活MC后產(chǎn)生不同于IgE介導(dǎo)的免疫性脫顆粒的遲發(fā)反應(yīng)。其中，白介素33受體(IL-33 receptor，IL-33R)、胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素受體(thymic stromal lymphopoietin receptor，TSLPR)和 Toll樣受體 4(Toll-like receptor 4，TLR4)可誘發(fā)MC釋放Th2相關(guān)效應(yīng)因子(如IL-4、IL-5、IL-13)，促使Th0向Th2方向分化，引起Th1/Th2細(xì)胞免疫失衡。該過(guò)程中釋放的Th2相關(guān)效應(yīng)因子將加重AR中以嗜酸性粒細(xì)胞(Eosinophil，Eos)浸潤(rùn)為主的慢性炎性反應(yīng)。本文通過(guò)介紹上述受體的結(jié)構(gòu)、表達(dá)、功能、對(duì)應(yīng)配體及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，旨在初步探討其在AR中的作用。

1 IL-33R

IL-33R又名ST2，其結(jié)構(gòu)與IL-1類受體(IL-1R、IL-18R)類似，胞外部分含有3個(gè)Ig樣結(jié)構(gòu)域，胞內(nèi)部分包含1個(gè)Toll受體樣結(jié)構(gòu)域［1］。IL-33R廣泛表達(dá)于 Th2細(xì)胞、MC、Eos、嗜堿性粒細(xì)胞(basophil，Bas)、樹(shù)突細(xì)胞(dendrite cell，DC)等免疫細(xì)胞中，上述細(xì)胞經(jīng)IL-33R激活后可分泌多種細(xì)胞因子。IL-33R與IL-1受體輔助蛋白(IL-1 receptor accessory protein，IL-1RAcP)結(jié)合組成異二聚體后，招募下游的銜接蛋白髓樣分化因子88(myeloid differentiation factor 88，MyD88)，激活信號(hào)分子IL-1受體相關(guān)激酶(IL-1R-associated kinase，IRAK)和腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6(TNF receptor-associated factor 6，TRAF6)最終活化核因子-κB(nuclear factor-kappa B，NF-κB)和激活蛋白-1(activator protein-1，AP-1)［2］。

IL-33是IL-33R的唯一配體，可由非免疫細(xì)胞(成纖維細(xì)胞、上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞)及免疫細(xì)胞(DC、MC、巨噬細(xì)胞)產(chǎn)生。氣道炎癥過(guò)程中，變應(yīng)原刺激上皮細(xì)胞引起細(xì)胞損傷并釋放大量的IL-33。MC通過(guò)IL-33R識(shí)別環(huán)境中的IL-33并與之結(jié)合，在活化NF-κB的同時(shí)轉(zhuǎn)錄多種促炎基因并合成相應(yīng)細(xì)胞因子(如 IL-1β、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-13、TNF-α、MCP-1、PGD2、GM-CSF)及趨化因子(如 CCL1、CCL2、CCL3、CCL17、CCL22、CXCL8)［3-5］。這些因子同MC釋放的脂質(zhì)介質(zhì)一起引發(fā)中性粒細(xì)胞募集、DC活化與遷移、Th0細(xì)胞分化等基礎(chǔ)性炎性反應(yīng)［6］。其中，由Th0細(xì)胞分化而成的Th2細(xì)胞及其釋放的Th2相關(guān)效應(yīng)因子(IL-4、IL-5、IL-13)將加劇AR發(fā)病過(guò)程中IgE介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)及以 Eos浸潤(rùn)為主的炎性反應(yīng)［7］。Haenuki等［8］的研究發(fā)現(xiàn)AR小鼠的鼻黏膜中IL-33水平明顯高于正常對(duì)照組。在實(shí)驗(yàn)條件下，使用IL-33拮抗劑可明顯減輕鼠AR相關(guān)癥狀［9］。另外，血清學(xué)研究也顯示AR患者IL-33水平明顯增加［10］。以上均說(shuō)明IL-33及其受體IL-33R參與了AR的疾病過(guò)程。

2 TSLPR

TSLPR屬于造血細(xì)胞因子受體家族，其結(jié)構(gòu)為I型細(xì)胞因子受體的異二聚體，由IL-7α亞單位和TSLPα鏈組成，其中TSLPα鏈?zhǔn)荰SLPR的特異性亞單位［11］。TSLPR表達(dá)于B細(xì)胞、T細(xì)胞、MC、Eos及DC表面，但與其配體胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素(thymic stromal lymphopoietin，TSLP)親和力非常低，只有在IL-7受體α鏈的作用下，TSLPR才可與TSLP形成高親和力的受體復(fù)合物，并在激活Btk、Lyn及Tec激酶后誘導(dǎo)非受體型蛋白酪氨酸磷酸酶6(protein-tyrosine phosphatase，nonreceptor-type 6，Ptpn6)及11(protein-tyrosine phosphatase，nonreceptor-type 11，Ptpn11)等蛋白磷酸酶的磷酸化，完成信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程［12］。

TSLP主要由上皮細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞生成，同時(shí)MC、DC也有生成TSLP的能力。AR中，變應(yīng)原與鼻黏膜上皮細(xì)胞、MC接觸后，分別通過(guò)β連環(huán)蛋白途徑及caspase-1/NF-κB通路促使這2種細(xì)胞分泌TSLP［13-14］。TSLP又通過(guò)MC表面的TSLPR誘發(fā)MC 釋放 IL-5、IL-13、GM-CSF［15］。其中，IL-5 和 IL-13 作為 Th2相關(guān)效應(yīng)因子具有增強(qiáng)Eos介導(dǎo)的炎性反應(yīng)和IgE介導(dǎo)的免疫反應(yīng)的能力，而GM-CSF除可引起Eos炎性反應(yīng)外還能夠促進(jìn)Th2細(xì)胞的致敏［14］。研究顯示:AR患者鼻黏膜中TSLP表達(dá)增高，阻斷TSLP后可減輕氣道變應(yīng)性炎癥狀況［16-17］。Zhu［18］和Mou等［16］的研究發(fā)現(xiàn):AR患者鼻黏膜中的TSLP水平與癥狀嚴(yán)重程度存在相關(guān)性，提示TSLPR及其配體TSLP可以作為AR的潛在治療靶點(diǎn)。

3 TLR4

TLR4是一種模式識(shí)別受體，屬Toll樣受體家族，是目前變應(yīng)性疾病中研究較多的一種受體。TLR4與其他Toll樣受體結(jié)構(gòu)相似，其膜外區(qū)由富集亮氨酸的重復(fù)序列組成，胞質(zhì)區(qū)則包含一段保守序列——TIR區(qū)域(Toll/interleukin-1 receptor domain)［19］。TLR4 與配體脂多糖(lip polysaccharide，LPS)結(jié)合可激活信號(hào)通路MyD88和β干擾素TIR結(jié)構(gòu)域銜接蛋白(TIR-domain-containing adaptor inducing interferon-β，TRIF)，最終活化NF-κB［20］。TLR4幾乎表達(dá)于所有的細(xì)胞系，在骨髓單核細(xì)胞中尤其多見(jiàn)。

實(shí)驗(yàn)條件下，用LPS刺激小鼠骨髓源性MC可引起多種細(xì)胞因子(如 IL-1β、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13、TNF-α)及趨化因子(CCL3、CXCL2)的分泌，但人 MC 只分泌 TNF-α、CCL1 及 IL-5，且上述兩過(guò)程均不伴MC脫顆粒［21］。目前人們普遍接受的是:在包括AR在內(nèi)的氣道高反應(yīng)性疾病中，MC根據(jù)LPS劑量的高低分別發(fā)生不同的反應(yīng)［22］。低劑量的LPS僅促使MC釋放IL-1β、IL-6兩種促炎因子;而高劑量的LPS通過(guò)TLR4與MC結(jié)合后，使MC高表達(dá)紅系特異核蛋白轉(zhuǎn)錄因子GATA-1并大量轉(zhuǎn)錄Th2相關(guān)效應(yīng)因子IL-4、IL-5、IL-13。IL-4作用于Th2細(xì)胞后，增加其表達(dá)的GATA-3進(jìn)一步引起IL-5、IL-13的釋放［23］。IL-4、IL-5、IL-13共同大量釋放的結(jié)果即為放大以Eos浸潤(rùn)為主的氣道炎性反應(yīng)。

雖然關(guān)于TLR4表達(dá)水平與AR關(guān)系的研究較多，但結(jié)果各異。Fransson等［24］和 Ekman等［25］發(fā)現(xiàn) AR 患者鼻黏膜、外周血和骨髓中TLR4表達(dá)均增高;Lauriello等［26］卻發(fā)現(xiàn)AR患者鼻黏膜TLR4的表達(dá)較正常人顯著減少。采用TLR4興奮劑CRX-675治療AR的臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn):興奮TLR4僅可改善鼻黏膜充血狀況［27］。因此，AR患者體內(nèi)TLR4的表達(dá)水平是增加或是減少仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。此外，Hussein等［28］的研究證實(shí)TLR4基因的變異與AR的嚴(yán)重程度具有相關(guān)性。表1分別列舉了與肥大細(xì)胞相關(guān)的表面受體及其功能。

表1 與變應(yīng)性鼻炎相關(guān)的肥大細(xì)胞表面受體

續(xù)表1 與變應(yīng)性鼻炎相關(guān)的肥大細(xì)胞表面受體

AR主要靠藥物治療，其中抗組胺藥及鼻用糖皮質(zhì)激素發(fā)揮重要作用。雖然抗組胺藥能夠拮抗MC脫顆粒釋放的組胺，鼻用糖皮質(zhì)激素可抑制AR病程中存在的慢性炎性反應(yīng)，但是這兩種藥物均未解決AR發(fā)病的源頭——Th1/Th2細(xì)胞免疫失衡以及包括MC、Eos在內(nèi)的多種免疫細(xì)胞浸潤(rùn)。本文所述的MC表面受體，即 IL-33R、TSLPR及TLR4，能夠促使MC產(chǎn)生Th2相關(guān)效應(yīng)因子，促發(fā)且維持Th2細(xì)胞偏向、強(qiáng)化鼻黏膜的慢性炎性反應(yīng)，故以其為靶點(diǎn)治療AR有進(jìn)一步探討的意義。

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