楊芳 周斌 楊迪

【摘 要】本文主要分析了觀察應(yīng)急檢驗(yàn)的相關(guān)內(nèi)容，主要討論了觀察應(yīng)急檢驗(yàn)在藥品安全管理和安全事件中的應(yīng)用，同時(shí)，分析了觀察應(yīng)急檢驗(yàn)在藥品安全中應(yīng)用的具體方法。

【關(guān)鍵詞】觀察應(yīng)急檢驗(yàn)；藥品安全事件；應(yīng)用

【中圖分類(lèi)號(hào)】R96 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】1004-7484（2014）06-3562-01

1 前言

觀察應(yīng)急檢驗(yàn)在藥品的安全事件管理中非常重要，這是提高藥品使用安全性，提高醫(yī)療衛(wèi)生質(zhì)量和安全水平的重要途徑，因此，分析觀察應(yīng)急檢驗(yàn)在藥品安全管理中的應(yīng)用非常有必要。

2 開(kāi)展應(yīng)急檢測(cè)的技術(shù)要求

2.1 人員

在最高管理層的領(lǐng)導(dǎo)下，抽調(diào)各專(zhuān)業(yè)的技術(shù)骨干，組成應(yīng)急檢驗(yàn)小組。固定專(zhuān)人負(fù)責(zé)每一類(lèi)項(xiàng)目的檢測(cè)。同時(shí)，工作流程中各環(huán)節(jié)都應(yīng)有專(zhuān)人負(fù)責(zé)，包括受理登記、標(biāo)準(zhǔn)管理、檢驗(yàn)、校對(duì)審核、報(bào)告簽發(fā)等環(huán)節(jié)，以保證應(yīng)急檢驗(yàn)的順利進(jìn)行。對(duì)于重大事件應(yīng)成立技術(shù)攻關(guān)小組。

2.2 儀器設(shè)備

根據(jù)檢測(cè)項(xiàng)目的需要，配備相應(yīng)的儀器設(shè)備，由于應(yīng)急檢驗(yàn)往往會(huì)涉及常規(guī)項(xiàng)目外的非標(biāo)檢驗(yàn)，所以儀器的配置在常規(guī)檢驗(yàn)設(shè)備的基礎(chǔ)上應(yīng)進(jìn)一步提高。

2.3 檢驗(yàn)項(xiàng)目的確定

對(duì)于保障性檢驗(yàn)，可以按照監(jiān)管部門(mén)的計(jì)劃執(zhí)行；對(duì)于藥害事件、食物中毒事件、投訴等突發(fā)事件，檢測(cè)的項(xiàng)目往往不確定。這就要求檢測(cè)機(jī)構(gòu)與外部監(jiān)管處置部門(mén)形成暢通的聯(lián)系方式，充分了解危害性質(zhì)，獲得提示性信息，從而確定檢驗(yàn)的切入點(diǎn)，確定檢驗(yàn)指標(biāo)。

2.4 檢驗(yàn)方法的確定

2.4.1 檢驗(yàn)/評(píng)價(jià)依據(jù)的確定

一般情況下，應(yīng)具體按照表1的順序選取檢驗(yàn)/評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。

表1應(yīng)急檢驗(yàn)/評(píng)價(jià)依據(jù)的確定順序

2.4.2 檢驗(yàn)方法的適用性驗(yàn)證

對(duì)于實(shí)驗(yàn)室首次使用的檢驗(yàn)方法，無(wú)論是現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)還是非標(biāo)方法，必須對(duì)其進(jìn)行充分的驗(yàn)證，保證該方法在實(shí)驗(yàn)室的開(kāi)展穩(wěn)定、可靠。檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)確定后，必要時(shí)應(yīng)建立統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SoP），以便統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)、統(tǒng)一方法、統(tǒng)一水平。對(duì)于自建方法的驗(yàn)證，除了必須進(jìn)行準(zhǔn)確度、精密度、線性、回收率等試驗(yàn)外，還應(yīng)選擇對(duì)照品比對(duì)試驗(yàn)、方法比較試驗(yàn)、模擬樣品試驗(yàn)、實(shí)驗(yàn)室間比對(duì)等手段做進(jìn)一步驗(yàn)證。

2.4.3 制定合理的質(zhì)量控制方案

為保證檢測(cè)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性，質(zhì)量控制應(yīng)體現(xiàn)在每一個(gè)檢測(cè)項(xiàng)目之中，并將質(zhì)量控制方案在SOP中明確下來(lái)，便于技術(shù)人員執(zhí)行。

考慮到不同檢測(cè)方法的特點(diǎn)，質(zhì)控方式可以采用質(zhì)控趨勢(shì)圖、關(guān)鍵處理步驟設(shè)置回收率、質(zhì)控樣品與待測(cè)樣品同時(shí)平行操作、定間隔批次回測(cè)標(biāo)準(zhǔn)液、定間隔批次增加回收率等等，具體方式可視項(xiàng)目而定。

3 觀察應(yīng)急檢驗(yàn)在藥品急性毒性檢驗(yàn)中的應(yīng)用

近年來(lái)藥害事件的頻繁發(fā)生，亟需建立相應(yīng)的應(yīng)急檢驗(yàn)研究方法。與常規(guī)檢驗(yàn)不同的是，應(yīng)急檢驗(yàn)需要探尋藥品事件發(fā)生的質(zhì)量原因。所需檢驗(yàn)項(xiàng)目和參考標(biāo)準(zhǔn)也與常規(guī)檢驗(yàn)存在較大差異（可允許應(yīng)用經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的非標(biāo)準(zhǔn)方法或補(bǔ)充檢驗(yàn)方法）。由于導(dǎo)致藥害事件的原因復(fù)雜多樣，因而應(yīng)急檢驗(yàn)除應(yīng)包括常規(guī)檢驗(yàn)的全部項(xiàng)目外，還應(yīng)有輔料、微生物指標(biāo)以及是否添加其他物質(zhì)、有毒有害物質(zhì)等探索性檢測(cè)的內(nèi)容。但由于抽樣的可疑藥品數(shù)量相對(duì)較少，甚至難于符合常規(guī)檢驗(yàn)的最低量，如何對(duì)盡量少的可疑樣品進(jìn)行探索性研究，快速甄別藥品的急性毒性情況，已成為藥品應(yīng)急檢驗(yàn)工作者面臨的新課題。

藥害事件除了伴隨患者產(chǎn)生各種不良反應(yīng)外，出現(xiàn)死亡的個(gè)案也不在少數(shù).因而迅速查明樣品的急性毒性情況是十分必要的，在我們所經(jīng)歷的“清開(kāi)靈事件”、“香丹事件”、“肝素鈉事件”的應(yīng)急處理中，急性毒性試驗(yàn)均發(fā)揮了重要的作用。具體來(lái)說(shuō)是堅(jiān)持循證科學(xué)思維，以臨床出現(xiàn)的各臟器急性毒性癥狀為中心，從排查動(dòng)物整體毒性開(kāi)始，開(kāi)展對(duì)比試驗(yàn)，尋找可能產(chǎn)生整體毒性的質(zhì)量根源，進(jìn)而還原分析，不斷縮小排查范圍，直至找到最終的毒性物質(zhì)。

在急性毒性試驗(yàn)中，根據(jù)受試樣品的性質(zhì)以及預(yù)試驗(yàn)結(jié)果確定采用最大耐受量測(cè)定還是半數(shù)致死量測(cè)定。由于該方法具有直觀、靶向性強(qiáng)的特點(diǎn)，在藥害事件的應(yīng)急處理中往往充當(dāng)先鋒作用.與一般情況下進(jìn)行的急性毒性試驗(yàn)有所不同。由于藥害事件的迅速發(fā)生，需要進(jìn)行快速應(yīng)對(duì)，結(jié)合“動(dòng)物死亡時(shí)間多在3d內(nèi)”的一般規(guī)律.應(yīng)在給藥后采用觀察動(dòng)物3d.且進(jìn)行不同廠家同產(chǎn)品之間的急性毒性試驗(yàn)對(duì)比，得出所懷疑的樣品其毒性遠(yuǎn)大于其他廠家樣品的結(jié)論。從而啟動(dòng)進(jìn)一步應(yīng)急處理的程序。為藥害事件的快速處理奠定良好的基礎(chǔ)，實(shí)踐證明可取得良好成效。

4 運(yùn)用科學(xué)檢驗(yàn)理念指導(dǎo)“問(wèn)題藥品”檢驗(yàn)方法創(chuàng)新

檢驗(yàn)人員運(yùn)用科學(xué)檢驗(yàn)理念指導(dǎo)“問(wèn)題藥品”檢驗(yàn)方法創(chuàng)新，堅(jiān)持正確的思維路徑，制定慎密的排查方案，研究設(shè)計(jì)試驗(yàn)項(xiàng)目與同品種不同生產(chǎn)廠家的樣品進(jìn)行對(duì)比實(shí)驗(yàn)，對(duì)“問(wèn)題藥品”進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)擴(kuò)展檢驗(yàn)。首先采用專(zhuān)屬性更高的高效液相色譜法對(duì)主成份進(jìn)行確定，結(jié)果顯示主成份兩樣品含量基本一致。在原標(biāo)準(zhǔn)單點(diǎn)紫外鑒別的基礎(chǔ)上，擴(kuò)展為對(duì)兩樣品進(jìn)行全波段紫外掃描鑒別，結(jié)果出現(xiàn)差異，齊二藥產(chǎn)品在235nm波長(zhǎng)處有一明顯吸收峰，提示兩樣品生產(chǎn)工藝或處方有差異——問(wèn)題初見(jiàn)端倪。針對(duì)臨床出現(xiàn)的不良反應(yīng)進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究，經(jīng)急性毒性預(yù)試驗(yàn)結(jié)果顯示，齊二藥產(chǎn)品毒性較對(duì)比樣品大，由此將檢驗(yàn)人員的目光聚焦到輔料上。經(jīng)多方收集信息，查找可能引起腎毒性的輔料。經(jīng)對(duì)亮菌甲素注射液中五種輔料（丙二醇、聚乙二醇400、聚山梨酯80、硫脲、枸櫞酸）的檢驗(yàn)排查，結(jié)果查明在235nm處的吸收峰是聚山梨酯80和硫脲所致。查閱中外文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)聚乙二醇400（PEG400）有腎毒性的報(bào)道，該輔料在圜外已不用于注射劑。隨即對(duì)PEG400進(jìn)行急性毒性試驗(yàn)，試驗(yàn)結(jié)果PEG400并未發(fā)現(xiàn)有直接毒性。對(duì)綜合信息進(jìn)行分析推測(cè)，有可能是輔料在生產(chǎn)過(guò)程中產(chǎn)生的雜質(zhì)引起腎毒性。順藤摸瓜，對(duì)PEG400在生產(chǎn)過(guò)程中產(chǎn)生的雜質(zhì)進(jìn)行分析，PEG400在處方中含量高達(dá)30%，國(guó)內(nèi)外藥典均要求對(duì)PEG400中的雜質(zhì)成分二甘醇的含量進(jìn)行控制。美國(guó)在2O世紀(jì)3O年代發(fā)生的“磺胺酏事件”的罪魁禍?zhǔn)拙褪嵌蚀?。即采用氣相色譜法測(cè)定二甘醇含量，檢出二甘醇含量高達(dá)30%，同時(shí)用紅外光譜法定性檢測(cè)二甘醇，證實(shí)齊二藥產(chǎn)品中含有二甘醇，而對(duì)照樣品中不含有二甘醇。二甘醇作為PEG400的雜質(zhì)不可能有如此高的含量，而處方中丙二醇的含量正好是30%，故推斷是否用二甘醇取代了丙二醇，目標(biāo)進(jìn)一步明確。經(jīng)檢測(cè)樣品中丙二醇的含量，發(fā)現(xiàn)齊二藥產(chǎn)品中不含丙二醇，而對(duì)照樣品中含有丙二醇，但不含二甘醇。事實(shí)真相浮出水面——齊二藥用二甘醇代替了丙二醇，解決了“如何檢驗(yàn)”的問(wèn)題。

5 結(jié)束語(yǔ)

總而言之，觀察應(yīng)急檢驗(yàn)是當(dāng)前提高我國(guó)醫(yī)療藥品安全性的一個(gè)有效的方法，在醫(yī)療事業(yè)不斷進(jìn)步的同時(shí)，觀察應(yīng)急檢驗(yàn)應(yīng)當(dāng)被更加廣泛的利用，提高應(yīng)用的效果。

參考文獻(xiàn)

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