蘭慧婷+++付建忠+++王志雄+等

[摘要] 近年來，病毒性肝炎感染相關(guān)死亡率持續(xù)增長，病毒性肝炎對(duì)患者的健康和生命危害極大，已經(jīng)成為威脅人類安全最重要的傳染性疾病，因此開發(fā)出一類具有新型抗病毒機(jī)制（親環(huán)素抑制劑）的抗病毒藥物成為全球研發(fā)熱點(diǎn)。本文通過對(duì)已知藥物環(huán)孢素的化學(xué)結(jié)構(gòu)改造，降低或去除其免疫抑制活性，增強(qiáng)其抗病毒活性，從而進(jìn)一步開發(fā)新型免疫抑制藥，以治療病毒性肝炎。

[關(guān)鍵詞] 病毒性肝炎；親環(huán)素抑制劑；環(huán)孢素；抗病毒

[中圖分類號(hào)] R512.6 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1674-4721（2014）08（c）-0195-03

親環(huán)素是普遍分布的細(xì)胞內(nèi)蛋白，具有高度保守性，通過對(duì)已知藥物環(huán)孢素的化學(xué)結(jié)構(gòu)改造，開發(fā)出具有新型抗病毒機(jī)制，對(duì)于乙型肝炎、丙型肝炎、艾滋病等病毒具有高活性的抗病毒藥物，具有非常重要的意義。下面以丙型病毒性肝炎為例，簡單介紹抗病毒藥物研發(fā)的重要性。

1 病毒性肝炎的危害

丙型肝炎是一種由丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染引起的病毒性肝炎，據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，目前全球HCV的感染率約為3%，約1.8億人感染了HCV，每年新發(fā)丙型肝炎病例約3.5萬。丙型肝炎呈全球性流行，可導(dǎo)致肝臟慢性炎癥壞死和纖維化，部分患者可發(fā)展為肝硬化，甚至肝細(xì)胞癌（HCC）。一些數(shù)據(jù)顯示，未來20年內(nèi)與HCV感染相關(guān)的死亡率將持續(xù)增長，對(duì)患者的健康和生命危害極大，已成為嚴(yán)重的社會(huì)和公共衛(wèi)生問題[1]。

1.1 丙型肝炎的治療

目前世界上用于丙型肝炎治療的主要藥物是干擾素（interferon，IFN）和利巴韋林的聯(lián)合用藥，對(duì)于常見HCV基因Ⅰ型患者的治療效果為30%～50%。2011年5月美國FDA批準(zhǔn)了兩個(gè)抗HCV蛋白酶抑制劑新藥Boceprevir和Telaprevir。新藥將常見HCV基因Ⅰ型患者的治療效果提高為60%-75%，但是新藥非常容易產(chǎn)生抗藥性，使用后短短數(shù)日，病毒株就產(chǎn)生了耐受性[2]。同時(shí)，藥物會(huì)加重對(duì)患者產(chǎn)生副作用，如貧血、疲勞、惡心、頭痛和味覺失真等。

1.2 丙型肝炎治療的新進(jìn)展

近年來，一系列作用于HCV復(fù)制周期的新型抗病毒藥物不斷被研究開發(fā)，除了NS3/4蛋白酶抑制劑、NS5A抑制劑、NS5B聚合酶抑制劑等靶向HCV病毒成分的藥物外，靶向宿主因素的親環(huán)素抑制劑也正受到越來越多重視。親環(huán)素抑制劑是通過對(duì)已知藥物環(huán)孢素的化學(xué)結(jié)構(gòu)改造，降低或去除其免疫抑制活性，增強(qiáng)其抗病毒活性，開發(fā)出的一類具有新型抗病毒機(jī)制的藥物[3]，具有高效、低毒、廣譜、不易產(chǎn)生耐藥性等優(yōu)點(diǎn)，不僅對(duì)HCV具有很高的活性，而且對(duì)于艾滋病、乙型肝炎等其他病毒也具有很高的活性。

2 抗病毒新藥的研發(fā)

環(huán)孢素產(chǎn)生免疫抑制活性的第一靶點(diǎn)是親環(huán)素A[4]。環(huán)孢素與親環(huán)素結(jié)合后再與鈣調(diào)磷酸酶形成復(fù)合物才能產(chǎn)生免疫抑制作用，因此，對(duì)環(huán)孢素進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，保留其親環(huán)素結(jié)合位點(diǎn)，去除鈣調(diào)磷酸酶結(jié)合位點(diǎn)，使其不再產(chǎn)生免疫抑制活性，使得開發(fā)新型抗病毒藥物成為可能[5-6]。同時(shí)，由于親環(huán)素具有高度保守性，一般情況下不會(huì)產(chǎn)生變異，因此，環(huán)孢素衍生物以親環(huán)素為藥靶，HCV的變異對(duì)于環(huán)孢素衍生物不產(chǎn)生耐藥性。

2.1 國際抗病毒新藥的研發(fā)情況

目前，國際上知名度較高的在研親環(huán)素抑制劑類藥物有：Novartis公司的NIM-811，DebioPharm公司的Debio-025和Scynexis公司的SCY-635，已分別進(jìn)入Ⅱ、Ⅲ期臨床。環(huán)孢菌素衍生物與傳統(tǒng)抗病毒藥及抗病毒新藥蛋白酶抑制劑、聚合酶抑制劑藥物相比具有以下優(yōu)點(diǎn)：①有效和廣譜的抗病毒作用；②病毒難于產(chǎn)生抗藥性；③特定的衍生物具有非常好的吸收、分布、代謝、排除的藥代動(dòng)力學(xué)特征；④特定的衍生物具有非常低的毒副作用；⑤臨床證實(shí)其有效的抗病毒作用（單獨(dú)用藥、與利巴韋林聯(lián)合用藥、與干擾素聯(lián)合用藥）。

2.2 國內(nèi)抗病毒新藥的研發(fā)

我國目前唯一一家介入該領(lǐng)域藥物研究的ZT公司，確定了備選藥物STG-175。初步的體外活性評(píng)價(jià)顯示，該藥物具有最高的抗病毒活性，可達(dá)到上述在研新藥的2～6倍。

目前Debio-025 Ⅲ期臨床數(shù)據(jù)顯示，1800例患者持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答已超過76%，而STG-175的活性數(shù)據(jù)又遠(yuǎn)高于Debio-025（表1）。根據(jù)目前開發(fā)人員的經(jīng)驗(yàn)，STG-175的上市不存在技術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。項(xiàng)目組人員應(yīng)緊緊盯住國家政策和Debio-025的進(jìn)展?fàn)顩r，適時(shí)加快研究開發(fā)進(jìn)度。同時(shí)應(yīng)加強(qiáng)市場和研發(fā)情報(bào)的跟蹤和分析，發(fā)揮場地的柔性化生產(chǎn)優(yōu)勢，規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)。

NIM-811、Debio-025一般采用環(huán)孢素作為起始原料，經(jīng)過12～15步化學(xué)合成加以制備，工藝的流程長、成本高。合成藥物STG-175和SCY-635的重要醫(yī)藥中間體4-OH環(huán)孢素，親環(huán)素抑制劑類藥物采用4-OH環(huán)孢素作為起始原料，合成藥物STG-175、SCY-635，可減少10步以上的化學(xué)合成步驟，表現(xiàn)出工藝流程短、收率高、成本低的特點(diǎn)，技術(shù)優(yōu)勢十分明顯，由此可見，4-OH環(huán)孢素的生產(chǎn)制備，對(duì)于STG-175和SCY-635兩種新藥的批量生產(chǎn)和推廣具有重要意義[7]。

目前，對(duì)4-OH環(huán)孢素的制備，普遍采用化學(xué)合成法，但采用化學(xué)合成法需要10步以上的工藝步驟，存在工藝步驟多、能耗高、成本高、對(duì)環(huán)境污染重、收率低等諸多問題，因此，對(duì)于4-OH環(huán)孢素的制備，如何簡化工藝流程、降低能耗、減少污染、提高收率已成為該領(lǐng)域科研人員的重要研究課題之一。研發(fā)工藝路線短、能耗低、污染小、收率高的先進(jìn)生產(chǎn)工藝已成為該領(lǐng)域技術(shù)發(fā)展的重要趨勢之一。

近年來，現(xiàn)代生物技術(shù)正逐漸引入醫(yī)藥中間體制造行業(yè)。現(xiàn)代生物技術(shù)不僅改造傳統(tǒng)化工產(chǎn)品及工藝，而且有研制新型化工產(chǎn)品的巨大潛力。生物轉(zhuǎn)化法是充分利用現(xiàn)代生物技術(shù)，使外來化合物在生物體內(nèi)經(jīng)過一系列化學(xué)變化，形成最終產(chǎn)物的一種新的生產(chǎn)方法。與傳統(tǒng)化學(xué)法相比，生物轉(zhuǎn)化法具有以下優(yōu)勢。①工藝流程短：生物轉(zhuǎn)化法的應(yīng)用縮短了傳統(tǒng)的工藝流程，使工藝更先進(jìn)、更簡便，可大大減少傳統(tǒng)化學(xué)合成工藝的流程，提高產(chǎn)品收率，生產(chǎn)過程耗更低，成本更低。②對(duì)環(huán)境污染?。号c傳統(tǒng)化學(xué)合成方法相比，生物轉(zhuǎn)化法的反應(yīng)過程更加溫和，對(duì)于一些毒性高、對(duì)環(huán)境污染大的藥品，往往可以少用或不用，從而使生產(chǎn)過程更加環(huán)保、更加安全。

由于生物轉(zhuǎn)化法可以有效避免傳統(tǒng)化學(xué)合成法的諸多技術(shù)缺陷，因此，積極研發(fā)采用生物轉(zhuǎn)化法制備4-OH環(huán)孢素的新技術(shù)，替代傳統(tǒng)的化學(xué)合成工藝，符合4-OH環(huán)孢素制備領(lǐng)域的技術(shù)發(fā)展趨勢，正成為4-OH環(huán)孢素制備領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)和重要方向。endprint

[摘要] 近年來，病毒性肝炎感染相關(guān)死亡率持續(xù)增長，病毒性肝炎對(duì)患者的健康和生命危害極大，已經(jīng)成為威脅人類安全最重要的傳染性疾病，因此開發(fā)出一類具有新型抗病毒機(jī)制（親環(huán)素抑制劑）的抗病毒藥物成為全球研發(fā)熱點(diǎn)。本文通過對(duì)已知藥物環(huán)孢素的化學(xué)結(jié)構(gòu)改造，降低或去除其免疫抑制活性，增強(qiáng)其抗病毒活性，從而進(jìn)一步開發(fā)新型免疫抑制藥，以治療病毒性肝炎。

[關(guān)鍵詞] 病毒性肝炎；親環(huán)素抑制劑；環(huán)孢素；抗病毒

[中圖分類號(hào)] R512.6 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1674-4721（2014）08（c）-0195-03

親環(huán)素是普遍分布的細(xì)胞內(nèi)蛋白，具有高度保守性，通過對(duì)已知藥物環(huán)孢素的化學(xué)結(jié)構(gòu)改造，開發(fā)出具有新型抗病毒機(jī)制，對(duì)于乙型肝炎、丙型肝炎、艾滋病等病毒具有高活性的抗病毒藥物，具有非常重要的意義。下面以丙型病毒性肝炎為例，簡單介紹抗病毒藥物研發(fā)的重要性。

1 病毒性肝炎的危害

丙型肝炎是一種由丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染引起的病毒性肝炎，據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，目前全球HCV的感染率約為3%，約1.8億人感染了HCV，每年新發(fā)丙型肝炎病例約3.5萬。丙型肝炎呈全球性流行，可導(dǎo)致肝臟慢性炎癥壞死和纖維化，部分患者可發(fā)展為肝硬化，甚至肝細(xì)胞癌（HCC）。一些數(shù)據(jù)顯示，未來20年內(nèi)與HCV感染相關(guān)的死亡率將持續(xù)增長，對(duì)患者的健康和生命危害極大，已成為嚴(yán)重的社會(huì)和公共衛(wèi)生問題[1]。

1.1 丙型肝炎的治療

目前世界上用于丙型肝炎治療的主要藥物是干擾素（interferon，IFN）和利巴韋林的聯(lián)合用藥，對(duì)于常見HCV基因Ⅰ型患者的治療效果為30%～50%。2011年5月美國FDA批準(zhǔn)了兩個(gè)抗HCV蛋白酶抑制劑新藥Boceprevir和Telaprevir。新藥將常見HCV基因Ⅰ型患者的治療效果提高為60%-75%，但是新藥非常容易產(chǎn)生抗藥性，使用后短短數(shù)日，病毒株就產(chǎn)生了耐受性[2]。同時(shí)，藥物會(huì)加重對(duì)患者產(chǎn)生副作用，如貧血、疲勞、惡心、頭痛和味覺失真等。

1.2 丙型肝炎治療的新進(jìn)展

近年來，一系列作用于HCV復(fù)制周期的新型抗病毒藥物不斷被研究開發(fā)，除了NS3/4蛋白酶抑制劑、NS5A抑制劑、NS5B聚合酶抑制劑等靶向HCV病毒成分的藥物外，靶向宿主因素的親環(huán)素抑制劑也正受到越來越多重視。親環(huán)素抑制劑是通過對(duì)已知藥物環(huán)孢素的化學(xué)結(jié)構(gòu)改造，降低或去除其免疫抑制活性，增強(qiáng)其抗病毒活性，開發(fā)出的一類具有新型抗病毒機(jī)制的藥物[3]，具有高效、低毒、廣譜、不易產(chǎn)生耐藥性等優(yōu)點(diǎn)，不僅對(duì)HCV具有很高的活性，而且對(duì)于艾滋病、乙型肝炎等其他病毒也具有很高的活性。

2 抗病毒新藥的研發(fā)

環(huán)孢素產(chǎn)生免疫抑制活性的第一靶點(diǎn)是親環(huán)素A[4]。環(huán)孢素與親環(huán)素結(jié)合后再與鈣調(diào)磷酸酶形成復(fù)合物才能產(chǎn)生免疫抑制作用，因此，對(duì)環(huán)孢素進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，保留其親環(huán)素結(jié)合位點(diǎn)，去除鈣調(diào)磷酸酶結(jié)合位點(diǎn)，使其不再產(chǎn)生免疫抑制活性，使得開發(fā)新型抗病毒藥物成為可能[5-6]。同時(shí)，由于親環(huán)素具有高度保守性，一般情況下不會(huì)產(chǎn)生變異，因此，環(huán)孢素衍生物以親環(huán)素為藥靶，HCV的變異對(duì)于環(huán)孢素衍生物不產(chǎn)生耐藥性。

2.1 國際抗病毒新藥的研發(fā)情況

目前，國際上知名度較高的在研親環(huán)素抑制劑類藥物有：Novartis公司的NIM-811，DebioPharm公司的Debio-025和Scynexis公司的SCY-635，已分別進(jìn)入Ⅱ、Ⅲ期臨床。環(huán)孢菌素衍生物與傳統(tǒng)抗病毒藥及抗病毒新藥蛋白酶抑制劑、聚合酶抑制劑藥物相比具有以下優(yōu)點(diǎn)：①有效和廣譜的抗病毒作用；②病毒難于產(chǎn)生抗藥性；③特定的衍生物具有非常好的吸收、分布、代謝、排除的藥代動(dòng)力學(xué)特征；④特定的衍生物具有非常低的毒副作用；⑤臨床證實(shí)其有效的抗病毒作用（單獨(dú)用藥、與利巴韋林聯(lián)合用藥、與干擾素聯(lián)合用藥）。

2.2 國內(nèi)抗病毒新藥的研發(fā)

我國目前唯一一家介入該領(lǐng)域藥物研究的ZT公司，確定了備選藥物STG-175。初步的體外活性評(píng)價(jià)顯示，該藥物具有最高的抗病毒活性，可達(dá)到上述在研新藥的2～6倍。

目前Debio-025 Ⅲ期臨床數(shù)據(jù)顯示，1800例患者持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答已超過76%，而STG-175的活性數(shù)據(jù)又遠(yuǎn)高于Debio-025（表1）。根據(jù)目前開發(fā)人員的經(jīng)驗(yàn)，STG-175的上市不存在技術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。項(xiàng)目組人員應(yīng)緊緊盯住國家政策和Debio-025的進(jìn)展?fàn)顩r，適時(shí)加快研究開發(fā)進(jìn)度。同時(shí)應(yīng)加強(qiáng)市場和研發(fā)情報(bào)的跟蹤和分析，發(fā)揮場地的柔性化生產(chǎn)優(yōu)勢，規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)。

NIM-811、Debio-025一般采用環(huán)孢素作為起始原料，經(jīng)過12～15步化學(xué)合成加以制備，工藝的流程長、成本高。合成藥物STG-175和SCY-635的重要醫(yī)藥中間體4-OH環(huán)孢素，親環(huán)素抑制劑類藥物采用4-OH環(huán)孢素作為起始原料，合成藥物STG-175、SCY-635，可減少10步以上的化學(xué)合成步驟，表現(xiàn)出工藝流程短、收率高、成本低的特點(diǎn)，技術(shù)優(yōu)勢十分明顯，由此可見，4-OH環(huán)孢素的生產(chǎn)制備，對(duì)于STG-175和SCY-635兩種新藥的批量生產(chǎn)和推廣具有重要意義[7]。

目前，對(duì)4-OH環(huán)孢素的制備，普遍采用化學(xué)合成法，但采用化學(xué)合成法需要10步以上的工藝步驟，存在工藝步驟多、能耗高、成本高、對(duì)環(huán)境污染重、收率低等諸多問題，因此，對(duì)于4-OH環(huán)孢素的制備，如何簡化工藝流程、降低能耗、減少污染、提高收率已成為該領(lǐng)域科研人員的重要研究課題之一。研發(fā)工藝路線短、能耗低、污染小、收率高的先進(jìn)生產(chǎn)工藝已成為該領(lǐng)域技術(shù)發(fā)展的重要趨勢之一。

近年來，現(xiàn)代生物技術(shù)正逐漸引入醫(yī)藥中間體制造行業(yè)?，F(xiàn)代生物技術(shù)不僅改造傳統(tǒng)化工產(chǎn)品及工藝，而且有研制新型化工產(chǎn)品的巨大潛力。生物轉(zhuǎn)化法是充分利用現(xiàn)代生物技術(shù)，使外來化合物在生物體內(nèi)經(jīng)過一系列化學(xué)變化，形成最終產(chǎn)物的一種新的生產(chǎn)方法。與傳統(tǒng)化學(xué)法相比，生物轉(zhuǎn)化法具有以下優(yōu)勢。①工藝流程短：生物轉(zhuǎn)化法的應(yīng)用縮短了傳統(tǒng)的工藝流程，使工藝更先進(jìn)、更簡便，可大大減少傳統(tǒng)化學(xué)合成工藝的流程，提高產(chǎn)品收率，生產(chǎn)過程耗更低，成本更低。②對(duì)環(huán)境污染?。号c傳統(tǒng)化學(xué)合成方法相比，生物轉(zhuǎn)化法的反應(yīng)過程更加溫和，對(duì)于一些毒性高、對(duì)環(huán)境污染大的藥品，往往可以少用或不用，從而使生產(chǎn)過程更加環(huán)保、更加安全。

由于生物轉(zhuǎn)化法可以有效避免傳統(tǒng)化學(xué)合成法的諸多技術(shù)缺陷，因此，積極研發(fā)采用生物轉(zhuǎn)化法制備4-OH環(huán)孢素的新技術(shù)，替代傳統(tǒng)的化學(xué)合成工藝，符合4-OH環(huán)孢素制備領(lǐng)域的技術(shù)發(fā)展趨勢，正成為4-OH環(huán)孢素制備領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)和重要方向。endprint

[摘要] 近年來，病毒性肝炎感染相關(guān)死亡率持續(xù)增長，病毒性肝炎對(duì)患者的健康和生命危害極大，已經(jīng)成為威脅人類安全最重要的傳染性疾病，因此開發(fā)出一類具有新型抗病毒機(jī)制（親環(huán)素抑制劑）的抗病毒藥物成為全球研發(fā)熱點(diǎn)。本文通過對(duì)已知藥物環(huán)孢素的化學(xué)結(jié)構(gòu)改造，降低或去除其免疫抑制活性，增強(qiáng)其抗病毒活性，從而進(jìn)一步開發(fā)新型免疫抑制藥，以治療病毒性肝炎。

[關(guān)鍵詞] 病毒性肝炎；親環(huán)素抑制劑；環(huán)孢素；抗病毒

[中圖分類號(hào)] R512.6 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1674-4721（2014）08（c）-0195-03

親環(huán)素是普遍分布的細(xì)胞內(nèi)蛋白，具有高度保守性，通過對(duì)已知藥物環(huán)孢素的化學(xué)結(jié)構(gòu)改造，開發(fā)出具有新型抗病毒機(jī)制，對(duì)于乙型肝炎、丙型肝炎、艾滋病等病毒具有高活性的抗病毒藥物，具有非常重要的意義。下面以丙型病毒性肝炎為例，簡單介紹抗病毒藥物研發(fā)的重要性。

1 病毒性肝炎的危害

丙型肝炎是一種由丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染引起的病毒性肝炎，據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，目前全球HCV的感染率約為3%，約1.8億人感染了HCV，每年新發(fā)丙型肝炎病例約3.5萬。丙型肝炎呈全球性流行，可導(dǎo)致肝臟慢性炎癥壞死和纖維化，部分患者可發(fā)展為肝硬化，甚至肝細(xì)胞癌（HCC）。一些數(shù)據(jù)顯示，未來20年內(nèi)與HCV感染相關(guān)的死亡率將持續(xù)增長，對(duì)患者的健康和生命危害極大，已成為嚴(yán)重的社會(huì)和公共衛(wèi)生問題[1]。

1.1 丙型肝炎的治療

目前世界上用于丙型肝炎治療的主要藥物是干擾素（interferon，IFN）和利巴韋林的聯(lián)合用藥，對(duì)于常見HCV基因Ⅰ型患者的治療效果為30%～50%。2011年5月美國FDA批準(zhǔn)了兩個(gè)抗HCV蛋白酶抑制劑新藥Boceprevir和Telaprevir。新藥將常見HCV基因Ⅰ型患者的治療效果提高為60%-75%，但是新藥非常容易產(chǎn)生抗藥性，使用后短短數(shù)日，病毒株就產(chǎn)生了耐受性[2]。同時(shí)，藥物會(huì)加重對(duì)患者產(chǎn)生副作用，如貧血、疲勞、惡心、頭痛和味覺失真等。

1.2 丙型肝炎治療的新進(jìn)展

近年來，一系列作用于HCV復(fù)制周期的新型抗病毒藥物不斷被研究開發(fā)，除了NS3/4蛋白酶抑制劑、NS5A抑制劑、NS5B聚合酶抑制劑等靶向HCV病毒成分的藥物外，靶向宿主因素的親環(huán)素抑制劑也正受到越來越多重視。親環(huán)素抑制劑是通過對(duì)已知藥物環(huán)孢素的化學(xué)結(jié)構(gòu)改造，降低或去除其免疫抑制活性，增強(qiáng)其抗病毒活性，開發(fā)出的一類具有新型抗病毒機(jī)制的藥物[3]，具有高效、低毒、廣譜、不易產(chǎn)生耐藥性等優(yōu)點(diǎn)，不僅對(duì)HCV具有很高的活性，而且對(duì)于艾滋病、乙型肝炎等其他病毒也具有很高的活性。

2 抗病毒新藥的研發(fā)

環(huán)孢素產(chǎn)生免疫抑制活性的第一靶點(diǎn)是親環(huán)素A[4]。環(huán)孢素與親環(huán)素結(jié)合后再與鈣調(diào)磷酸酶形成復(fù)合物才能產(chǎn)生免疫抑制作用，因此，對(duì)環(huán)孢素進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，保留其親環(huán)素結(jié)合位點(diǎn)，去除鈣調(diào)磷酸酶結(jié)合位點(diǎn)，使其不再產(chǎn)生免疫抑制活性，使得開發(fā)新型抗病毒藥物成為可能[5-6]。同時(shí)，由于親環(huán)素具有高度保守性，一般情況下不會(huì)產(chǎn)生變異，因此，環(huán)孢素衍生物以親環(huán)素為藥靶，HCV的變異對(duì)于環(huán)孢素衍生物不產(chǎn)生耐藥性。

2.1 國際抗病毒新藥的研發(fā)情況

目前，國際上知名度較高的在研親環(huán)素抑制劑類藥物有：Novartis公司的NIM-811，DebioPharm公司的Debio-025和Scynexis公司的SCY-635，已分別進(jìn)入Ⅱ、Ⅲ期臨床。環(huán)孢菌素衍生物與傳統(tǒng)抗病毒藥及抗病毒新藥蛋白酶抑制劑、聚合酶抑制劑藥物相比具有以下優(yōu)點(diǎn)：①有效和廣譜的抗病毒作用；②病毒難于產(chǎn)生抗藥性；③特定的衍生物具有非常好的吸收、分布、代謝、排除的藥代動(dòng)力學(xué)特征；④特定的衍生物具有非常低的毒副作用；⑤臨床證實(shí)其有效的抗病毒作用（單獨(dú)用藥、與利巴韋林聯(lián)合用藥、與干擾素聯(lián)合用藥）。

2.2 國內(nèi)抗病毒新藥的研發(fā)

我國目前唯一一家介入該領(lǐng)域藥物研究的ZT公司，確定了備選藥物STG-175。初步的體外活性評(píng)價(jià)顯示，該藥物具有最高的抗病毒活性，可達(dá)到上述在研新藥的2～6倍。

目前Debio-025 Ⅲ期臨床數(shù)據(jù)顯示，1800例患者持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答已超過76%，而STG-175的活性數(shù)據(jù)又遠(yuǎn)高于Debio-025（表1）。根據(jù)目前開發(fā)人員的經(jīng)驗(yàn)，STG-175的上市不存在技術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。項(xiàng)目組人員應(yīng)緊緊盯住國家政策和Debio-025的進(jìn)展?fàn)顩r，適時(shí)加快研究開發(fā)進(jìn)度。同時(shí)應(yīng)加強(qiáng)市場和研發(fā)情報(bào)的跟蹤和分析，發(fā)揮場地的柔性化生產(chǎn)優(yōu)勢，規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)。

NIM-811、Debio-025一般采用環(huán)孢素作為起始原料，經(jīng)過12～15步化學(xué)合成加以制備，工藝的流程長、成本高。合成藥物STG-175和SCY-635的重要醫(yī)藥中間體4-OH環(huán)孢素，親環(huán)素抑制劑類藥物采用4-OH環(huán)孢素作為起始原料，合成藥物STG-175、SCY-635，可減少10步以上的化學(xué)合成步驟，表現(xiàn)出工藝流程短、收率高、成本低的特點(diǎn)，技術(shù)優(yōu)勢十分明顯，由此可見，4-OH環(huán)孢素的生產(chǎn)制備，對(duì)于STG-175和SCY-635兩種新藥的批量生產(chǎn)和推廣具有重要意義[7]。

目前，對(duì)4-OH環(huán)孢素的制備，普遍采用化學(xué)合成法，但采用化學(xué)合成法需要10步以上的工藝步驟，存在工藝步驟多、能耗高、成本高、對(duì)環(huán)境污染重、收率低等諸多問題，因此，對(duì)于4-OH環(huán)孢素的制備，如何簡化工藝流程、降低能耗、減少污染、提高收率已成為該領(lǐng)域科研人員的重要研究課題之一。研發(fā)工藝路線短、能耗低、污染小、收率高的先進(jìn)生產(chǎn)工藝已成為該領(lǐng)域技術(shù)發(fā)展的重要趨勢之一。

近年來，現(xiàn)代生物技術(shù)正逐漸引入醫(yī)藥中間體制造行業(yè)?，F(xiàn)代生物技術(shù)不僅改造傳統(tǒng)化工產(chǎn)品及工藝，而且有研制新型化工產(chǎn)品的巨大潛力。生物轉(zhuǎn)化法是充分利用現(xiàn)代生物技術(shù)，使外來化合物在生物體內(nèi)經(jīng)過一系列化學(xué)變化，形成最終產(chǎn)物的一種新的生產(chǎn)方法。與傳統(tǒng)化學(xué)法相比，生物轉(zhuǎn)化法具有以下優(yōu)勢。①工藝流程短：生物轉(zhuǎn)化法的應(yīng)用縮短了傳統(tǒng)的工藝流程，使工藝更先進(jìn)、更簡便，可大大減少傳統(tǒng)化學(xué)合成工藝的流程，提高產(chǎn)品收率，生產(chǎn)過程耗更低，成本更低。②對(duì)環(huán)境污染小：與傳統(tǒng)化學(xué)合成方法相比，生物轉(zhuǎn)化法的反應(yīng)過程更加溫和，對(duì)于一些毒性高、對(duì)環(huán)境污染大的藥品，往往可以少用或不用，從而使生產(chǎn)過程更加環(huán)保、更加安全。

由于生物轉(zhuǎn)化法可以有效避免傳統(tǒng)化學(xué)合成法的諸多技術(shù)缺陷，因此，積極研發(fā)采用生物轉(zhuǎn)化法制備4-OH環(huán)孢素的新技術(shù)，替代傳統(tǒng)的化學(xué)合成工藝，符合4-OH環(huán)孢素制備領(lǐng)域的技術(shù)發(fā)展趨勢，正成為4-OH環(huán)孢素制備領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)和重要方向。endprint