張勇 王軍 董志軍 熊輝

新型抗栓藥替格瑞洛對急診經(jīng)皮冠狀動脈介入治療的近期療效及安全性評價

張勇 王軍 董志軍 熊輝

目的評價新型抗栓藥替格瑞洛對急診經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）抗栓的有效性及安全性。方法選擇2013年9～12月收治的80例發(fā)病12 h以內(nèi)、接受急診PCI的急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者為研究對象，采用隨機數(shù)字表隨機分為替格瑞洛組（40例）和氯吡格雷組（40例）。術(shù)前及術(shù)后分別使用替格瑞洛和氯吡格雷抗栓，觀察并比較兩組患者的基線資料、冠狀動脈病變特征、心肌梗死溶栓試驗（TIMI）血流分級、術(shù)后5 d血小板聚集率以及30 d主要不良心血管事件（MACE）等，評價安全性的指標(biāo)主要為出血并發(fā)癥和呼吸困難等不良反應(yīng)。結(jié)果兩組患者基線資料、病變支數(shù)、TIMI血流分級差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患者隨訪30 d，均無再發(fā)心肌梗死、支架內(nèi)血栓、心源性死亡發(fā)生。兩組患者急診PCI術(shù)前凝血指標(biāo)及術(shù)后5 d血小板計數(shù)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。替格瑞洛組術(shù)后5 d血小板聚集率明顯優(yōu)于氯吡格雷組（P＜0.01）。兩組均無嚴(yán)重出血發(fā)生，無血小板減少。替格瑞洛組有4例呼吸困難不良反應(yīng)，經(jīng)換用氯吡格雷后癥狀緩解；氯吡格雷組無呼吸困難發(fā)生，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論新型抗栓藥替格瑞洛對急診PCI術(shù)的抗栓治療具有良好的安全性和有效性。

替格瑞洛； 急性心肌梗死； 血管成形術(shù)，經(jīng)皮冠狀動脈； 抗栓

【Key words】Ticagrelor； Acute myocardial infarction； Angioplasty，percutaneous coronary； Antithrombotic

替格瑞洛（Ticagrelor）又叫替卡格雷，是一種新型的環(huán)戊基三唑嘧啶類口服抗血小板藥物，2011年在美國被批準(zhǔn)上市。替格瑞洛為非前體藥，無需經(jīng)肝臟代謝激活即可直接起效。它能夠選擇性、可逆轉(zhuǎn)性作用于血小板的P2Y12受體，以抑制二磷酸腺苷（ADP）介導(dǎo)的血小板活化和聚集。與氯吡格雷相比，替格瑞洛起效更快，維持劑量治療過程中，血小板抑制作用更明顯，末次用藥后藥物療效衰減更顯著。替格瑞洛也是第一個被證實可以顯著降低心血管事件風(fēng)險，也顯著降低急性冠脈綜合征（ACS）患者心血管死亡和總病死率的口服抗血栓藥物，而且不增加嚴(yán)重出血。因此，美國心臟病學(xué)院基金會（ACCF）和美國心臟協(xié)會（AHA）已經(jīng)將替格瑞洛作為PCI的重要抗血小板藥物推薦應(yīng)用[1]。目前，替格瑞洛剛在國內(nèi)上市，尚缺乏在國內(nèi)使用的臨床資料。本研究旨在觀察其對急診PCI術(shù)抗栓治療的近期療效及安全性。

1 對象與方法

1.1 研究對象 入選標(biāo)準(zhǔn)：①急性STEMI患者，符合行急診PCI的適應(yīng)證；②與患者溝通，均同意使用替格瑞洛。排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前已行溶栓治療；②已經(jīng)發(fā)生急性心肌梗死機械并發(fā)癥者；③既往有腦出血病史，3個月內(nèi)有缺血性腦卒中、活動性出血及重大手術(shù)病史者；④有嚴(yán)重肝、腎功能障礙者；⑤既往有支氣管哮喘病史；⑥血小板計數(shù)＜80×109/L。

1.2 入選對象分組 入選2013年9～12月于我院就診的急性STEMI并接受急診PCI術(shù)的80例患者，采用隨機數(shù)字表隨機分為替格瑞洛組（40例）和氯吡格雷組（40例）。替格瑞洛組男性30例，女性 10 例，年齡 37～72（55.7±12.3）歲；氯吡格雷組男性 31 例，女性 9 例，年齡 39～71（56.6±11.8）歲。所有患者均自愿入選。

1.3 抗栓治療方案 替格瑞洛組患者于術(shù)前頓服阿司匹林300 mg和替格瑞洛180 mg，術(shù)后90 mg，2次/d，服用至少1年；氯吡格雷組患者于術(shù)前頓服阿司匹林300 mg和氯吡格雷600 mg，術(shù)后75 mg，1次/d，服用至少1年。兩組患者術(shù)中均使用肝素抗凝，術(shù)前給予肝素100 U/kg靜脈注射，所有手術(shù)均在1 h內(nèi)完成，術(shù)中未追加肝素。

1.4 監(jiān)測指標(biāo) ①在患者用藥前檢測血小板計數(shù)、凝血酶時間、凝血酶原時間、部分凝血活酶時間（APTT）、纖維蛋白原等凝血指標(biāo)，用藥后5 d監(jiān)測血小板計數(shù)和血小板聚集率（主要檢測二磷酸腺苷最大聚集率和二磷酸腺苷最大聚集時間）。②主要不良心血管事件（MACE），包括急性心肌梗死、再發(fā)心絞痛、心源性猝死等。③治療期間出血并發(fā)癥發(fā)生情況。出血分級標(biāo)準(zhǔn)：輕度出血：血紅蛋白下降＜50 g/L，伴有穿刺部位血腫、牙齦出血、消化道出血或肉眼血尿等；重度出血：血紅蛋白下降＞50 g/L，出現(xiàn)顱內(nèi)出血或自發(fā)性心臟壓塞。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 統(tǒng)計分析軟件采用SPSS 17.0版本。計量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以百分構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料和冠狀動脈病變特征比較 兩組患者在年齡、性別、體重指數(shù)（BMI）、吸煙、高血壓、糖尿病、血脂異常、血清肌酐、腦鈉肽（BNP）、超敏 C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、肌鈣蛋白 I（cTnI）峰值等方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05，表1）。兩組患者在病變支數(shù)、心肌梗死溶栓試驗（TIMI）血流分級及介入路徑等方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。見表 2。

2.2 血小板計數(shù)及凝血指標(biāo)比較 兩組術(shù)前血小板計數(shù)、凝血酶時間、凝血酶原時間、纖維蛋白原、APTT值等比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，表3），用藥后5 d的血小板計數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。在血小板聚集率方面，替格瑞洛組二磷酸腺苷最大聚集率、二磷酸腺苷最大聚集時間明顯優(yōu)于氯吡格雷組（P＜0.01）。見表 4。

表1 兩組基線資料［（±s），例數(shù)及百分率（%）］

表1 兩組基線資料［（±s），例數(shù)及百分率（%）］

組別 例數(shù) 男性 年齡（歲）hs-CRP（mg/L）替格瑞洛組 40 30（75.0） 55.7±12.3 26.1±2.6 26（65.0） 9（22.5） 7（17.5） 26（65.0） 65.7±10.8 78.5±18.4 104.3±87.3 7.9±10.3氯吡格雷組 40 31（77.5） 56.6±11.8 25.6±3.2 24（60.0） 6（15.0） 9（22.5） 29（72.5） 67.9±11.4 85.7±17.3 108.4±82.5 8.9±9.6 t/χ2值 0.07 0.18 0.37 0.21 0.74 0.31 0.52 0.11 1.08 1.23 0.67 P值 0.79 0.85 0.71 0.64 0.39 0.58 0.47 0.87 0.28 0.15 0.54（kg/m2） 高血壓 糖尿病 血脂異常 吸煙 肌酐（μmol/L）BMI BNP（ng/L）cTnI峰值（ng/ml）

表2 兩組冠狀動脈病變特征［例數(shù)及百分率（%）］

表3 兩組用藥前血小板計數(shù)和凝血指標(biāo)（±s）

表3 兩組用藥前血小板計數(shù)和凝血指標(biāo)（±s）

組別 例數(shù) 血小板計數(shù)（×109/L） APTT（s） 凝血酶原時間（s） 凝血酶時間（s） 纖維蛋白原（g/L）替格瑞洛組 40 195.7±93.3 28.7±3.9 11.3±2.7 11.6±2.3 3.2±1.0氯吡格雷組 40 187.5±86.4 27.8±4.1 10.8±3.1 12.2±2.5 3.1±0.9 t值 0.34 0.57 0.47 0.27 0.25 P值 0.76 0.64 0.68 0.87 0.90

表4 兩組用藥后5 d血小板計數(shù)和血小板聚集率（±s）

表4 兩組用藥后5 d血小板計數(shù)和血小板聚集率（±s）

組別 例數(shù) 血小板計數(shù)（×109/L）二磷酸腺苷最大聚集時間（s）替格瑞洛組 40 198.3±89.6 33.3±6.4 62.7±65.6氯吡格雷組 40 188.7±90.2 65.3±9.9 179.3±100.7 t值 0.36 17.21 6.13 P值 0.74 ＜0.01 ＜0.01二磷酸腺苷最大聚集率（%）

2.3 術(shù)后30 d主要不良心血管事件（MACE）、不良反應(yīng)及出血并發(fā)癥比較 兩組患者隨訪30 d，均無死亡、支架內(nèi)血栓及再發(fā)心肌梗死等發(fā)生，但兩組各有1例出現(xiàn)心力衰竭，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=1.00）。替格瑞洛組出現(xiàn)4例呼吸困難（10%），經(jīng)換用氯吡格雷后，癥狀均緩解；而氯吡格雷組無呼吸困難發(fā)生，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.21，P=0.04）。兩組均未出現(xiàn)嚴(yán)重出血事件和血小板減少。輕度出血事件方面，氯吡格雷組有1例穿刺部位有血腫發(fā)生（2.5%），考慮可能與穿刺操作有關(guān)；替格瑞洛組無出血發(fā)生，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=1.01，P=0.31）。

3 討論

氯吡格雷是臨床上常用的抗血小板聚集藥物，其本身并不具有抗血小板活性，需要通過肝臟的細(xì)胞色素P450同工酶氧化，才能成為具有活性的抗血小板物質(zhì)。其活性代謝產(chǎn)物不可逆地抑制血小板的聚集，服用5～7 d抗血小板作用達穩(wěn)態(tài)[2]。由于氯吡格雷良好的抗血小板效應(yīng)，目前臨床中廣泛應(yīng)用于急性冠脈綜合征患者，尤其對PCI術(shù)后的抗血小板治療具有重要作用。但氯吡格雷在抗栓過程中仍存在缺點。首先，氯吡格雷具有時間和劑量的依賴性，多項臨床研究顯示更大的負(fù)荷劑量可縮短達到最大血小板抑制水平的時間，這對于急診PCI術(shù)尤其重要，盡管加大負(fù)荷劑量在一定范圍內(nèi)能更快且更大程度地抑制血小板聚集，但獲益可能僅限于對氯吡格雷反應(yīng)不佳者，而對于對氯吡格雷較敏感的患者則可能增加出血風(fēng)險[3,4]。其次，部分患者存在氯吡格雷抵抗現(xiàn)象，增加缺血事件的發(fā)生。目前氯吡格雷抵抗的發(fā)生機制尚未完全明確，可能與服藥依從性、劑量，胰島素抵抗和基礎(chǔ)血小板活動度等多因素有關(guān)，且暫無有效的檢測篩選方法[5]。再次，由于長期服用氯吡格雷可能造成胃黏膜損害，部分患者需同時服用質(zhì)子泵抑制劑（PPI），而質(zhì)子泵抑制劑可引起氯吡格雷吸收減少，且競爭性抑制細(xì)胞色素P450同工酶，從而影響氯吡格雷的活化，減弱氯吡格雷的抗血小板作用[6]。

替格瑞洛作為新一代口服抗血小板藥物，可彌補氯吡格雷的上述不足，更好地發(fā)揮抗血小板的作用。替格瑞洛是一種新研發(fā)的P2Y12受體拮抗劑，屬非噻吩吡啶類藥物，它對P2Y12受體的抑制作用是可逆的，口服后吸收更迅速。一方面，其本身即為活性形態(tài)，無需經(jīng)過肝臟生物轉(zhuǎn)化作用，因此，起效更快，療效更穩(wěn)定，且可能減少質(zhì)子泵抑制劑的影響；另一方面，替格瑞洛與P2Y12為可逆結(jié)合，抑制程度反映血漿濃度，較氯吡格雷更快失去效應(yīng)，在停藥后循環(huán)中所有血小板均可恢復(fù)功能，從而降低了出血風(fēng)險[1,7]。

本研究以接受急診PCI術(shù)的STEMI患者為研究對象，隨機分為替格瑞洛組和氯吡格雷組，兩組基線資料差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，對比替格瑞洛和氯吡格雷在急診PCI術(shù)后近期的抗血小板效果和對臨床終點事件的影響。結(jié)果顯示，服藥5 d后，替格瑞洛組二磷酸腺苷最大聚集率明顯低于氯吡格雷組，二磷酸腺苷最大聚集時間明顯長于氯吡格雷組，提示替格瑞洛比氯吡格雷能更強效地抑制血小板的聚集[1,8]，這也可能是替格瑞洛比氯吡格雷能更顯著降低心血管事件風(fēng)險的原因之一。兩組均未出現(xiàn)嚴(yán)重出血事件和血小板減少。輕度出血事件方面，氯吡格雷組有1例穿刺部位血腫發(fā)生，考慮可能與穿刺操作有關(guān)；替格瑞洛組無出血發(fā)生，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。替格瑞洛組雖比氯吡格雷組有更強的抗血小板作用，但并未增加出血風(fēng)險。本研究還表明，術(shù)后30 d內(nèi)新發(fā)心肌梗死、頑固性心肌缺血、心源性猝死等MACE事件替格瑞洛組與氯吡格雷組相近，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。替格瑞洛組暫未顯示出降低MACE事件方面的優(yōu)勢，而國外研究提示替格瑞洛能更顯著降低MACE事件風(fēng)險[8,9]，這可能與本研究樣本量較小、隨訪時間短有關(guān)，故需更大樣本、更長時間隨訪進一步證實。另外，替格瑞洛組與氯吡格雷組比較，呼吸困難等不良反應(yīng)發(fā)生率更高，本研究中，替格瑞洛組有4例患者出現(xiàn)呼吸困難，發(fā)生率10%，與國內(nèi)外報道接近[10-12]，經(jīng)換用氯吡格雷后，癥狀均緩解；而氯吡格雷組無呼吸困難發(fā)生，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。目前產(chǎn)生呼吸困難的原因尚未明確，考慮可能與替格瑞洛可抑制紅細(xì)胞再攝取腺苷及對支氣管刺激作用等有關(guān)[1,9]。

綜上所述，替格瑞洛具有起效快、抗栓效果強、出血風(fēng)險低等優(yōu)點，作為氯吡格雷替代藥物，在急診PCI術(shù)后近期的抗血小板應(yīng)用中安全、有效。

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Evaluation of recent antithrombotic efficacy and safety for Ticagrelor after emergency percutaneous coronary intervention

ZHANG Yong，WANG Jun，DONG Zhi-jun，et al.Wuhan Asia Heart Hospital Department of Cardiology，Wuhan 430022，China

ZHANG Yong，E-mail：zhangyong.zy@163.com

ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of Ticagrelor-a new antithrombotic drug in patients with acute ST-elevation myocardial infarction（STEMI）with underwent emergency percutaneous coronary intervention（PCI）.MethodsEighty STEMI patients admitted from September 2013 to December 2013 had symptoms（＜12 h）and

emergency PCI，and they were randomly divided into Ticagrelor group （n=40）and Clopidogrel group（n=40）.The baseline data，angiographic characteristics，TIMI blood flow，platelet aggregation rate in 5 days after emergency PCI and major adverse cardiovascular events（MACE） at 30 days were observed and compare between two groups.The major safety evaluation was based on mild or severe bleeding and dyspnea.ResultsNo significant difference was noted in baseline data，number of diseased vessels and TIMI blood flow between two groups（P＞0.05）.No deaths，stent thrombosis or recurrent myocardial infarction occurred during 30-day follow-up.There was no significant difference of coagulation index at pre-PCI and platelet count at 5 days after PCI between two groups（P＞0.05）.Antithrombotic effect at 5 days after PCI was stronger in Ticagrelor group than in Clopidogrel group（P＜0.01）.Bleeding events were similar in both groups（P＞0.05）.There were four patients with dyspnea in Ticagrelor group and no one had dyspnea in Clopidogrel group（P＜0.05）.ConclusionTicagrelor，as a new antithrombotic drug used after emergency PCI shows good efficacy and safety in STEMI.

430022 湖北省，武漢亞洲心臟病醫(yī)院心內(nèi)科

張勇，E-mail：zhangyong.zy@163.com

10．3969/j．issn．1672－5301．2014．06．019

R542.2+2

A

1672-5301（2014）06-0543－04

2014-02-24）