姚雪潔 吳小平

寧波市第一醫(yī)院消化內(nèi)科1(315010) 中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院消化內(nèi)科2

消化性潰瘍是一種多病因的疾病，發(fā)病與胃酸、胃蛋白酶、感染、飲食、精神因素等有關(guān)，其中幽門螺桿菌(Helicobacterpylori, Hp)感染與消化性潰瘍的發(fā)病密切相關(guān)。根除Hp能促進(jìn)潰瘍愈合，降低潰瘍復(fù)發(fā)率。但隨著抗菌藥物的廣泛使用以及抗Hp治療的不規(guī)范性，Hp對抗菌藥物的耐藥性逐漸增加，導(dǎo)致傳統(tǒng)三聯(lián)療法的Hp根除率明顯下降[1]。近年國內(nèi)外多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)加用鉍劑的四聯(lián)療法可顯著提高Hp根除率[2-4]。果膠鉍是一種新型膠態(tài)鉍劑，口服后在胃液內(nèi)形成膠體溶膠，與潰瘍和炎癥表面有較強(qiáng)的親和力，能全面覆蓋潰瘍面形成有效的保護(hù)膜，同時(shí)具有殺滅Hp的作用。作為膠體果膠鉍新一代制劑的干混懸劑，其對Hp陽性消化性潰瘍的療效是否優(yōu)于傳統(tǒng)膠體果膠鉍膠囊尚不明確。本研究通過采用膠體果膠鉍干混懸劑聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法治療Hp陽性消化性潰瘍患者，旨在評價(jià)其療效，為膠體果膠鉍干混懸劑用于Hp根除提供一定的依據(jù)。

對象與方法

一、研究對象

選取2012年1月～2013年4月中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院門診Hp陽性的初治消化性潰瘍患者126例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者存在上腹部不適、腹痛或反酸等上消化道癥狀，行胃鏡檢查診斷為胃潰瘍或十二指腸潰瘍；②經(jīng)14C尿素呼氣試驗(yàn)證實(shí)Hp陽性；③初次接受抗Hp治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①檢查前2周內(nèi)服用過制酸藥物，檢查前4周內(nèi)服用過抗菌藥物或鉍劑者；②檢查前服用過非甾體抗炎藥或皮質(zhì)激素類藥物者；③存在嚴(yán)重心肺、肝腎功能不全患者；④妊娠期和哺乳期患者；⑤對抗Hp藥物有過敏史者。所有患者均取得知情同意。

二、研究方法

將126例入選者隨機(jī)分為觀察組和對照組，每組各63例，分別給予膠體果膠鉍干混懸劑+標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法以及膠體果膠鉍膠囊+標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法。標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法：泮托拉唑(泮立蘇，杭州中美華東制藥有限公司)40 mg bid，餐前服用；阿莫西林(阿莫仙，珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司中山分公司)1000 mg bid，餐后服用；克拉霉素(康婷，廣州柏賽羅藥業(yè)有限公司)500 mg bid，餐后服用，連續(xù)10 d。治療 10 d后阿莫西林、克拉霉素停用，患者繼續(xù)服用泮托拉唑40 mg/d至第4周末?？笻p治療的同時(shí)，觀察組加用膠體果膠鉍干混懸劑(華納福，湖南華納大藥廠有限公司)150 mg qid，餐前1 h以及睡前服用；對照組加用膠體果膠鉍膠囊劑(U比樂，湖南華納大藥廠有限公司)150 mg qid，餐前1 h以及睡前服用。膠體果膠鉍治療時(shí)間均為4周。治療期間患者忌吸煙、飲酒、濃茶、咖啡等刺激性食物，飲食規(guī)律并避免過度疲勞。

三、療效評估

治療前后常規(guī)檢查血常規(guī)、肝腎功能。治療期間記錄患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。觀察兩組患者臨床癥狀改善情況并記錄臨床癥狀消失時(shí)間。四聯(lián)療法治療結(jié)束1個(gè)月后復(fù)查內(nèi)鏡，評估潰瘍治療效果，評估標(biāo)準(zhǔn)：①治愈：潰瘍完全愈合，潰瘍面消失；②有效：潰瘍面積縮小50%以上；③無效：潰瘍面積無變化或縮小不足50%。有效率(%)=(治愈例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。停藥1個(gè)月后復(fù)查14C尿素呼氣試驗(yàn)評估Hp根除情況，Hp陰性為成功根除，陽性為未根除。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、 一般情況

觀察組2例患者分別因藥物不良反應(yīng)和擔(dān)心藥物的不良反應(yīng)而自行停藥；2例失訪；4例患者因治療后病情緩解而未復(fù)查胃鏡，其中2例復(fù)查了14C尿素呼氣試驗(yàn)。對照組2例患者因藥物不良反應(yīng)自行停藥，5例失訪，6例因治療后病情緩解而未復(fù)查胃鏡，其中5例復(fù)查了14C尿素呼氣試驗(yàn)。兩組患者的性別、年齡、病程等一般情況相比均無明顯差異(P>0.05)(見表1)。

表1 兩組患者一般情況比較

二、 臨床癥狀緩解情況

對完成治療的59例觀察組和56例對照組患者的臨床癥狀緩解情況進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，觀察組胃潰瘍、十二指腸潰瘍的2周末癥狀消失率均明顯高于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.307，P=0.021；χ2=4.183，P=0.041)，而兩組間胃潰瘍和十二指腸潰瘍的4周末癥狀消失率均無明顯差異(P>0.05)(見表2)。

表2 兩組患者臨床癥狀消失率比較n (%)

三、內(nèi)鏡下潰瘍治療效果

對完成治療且復(fù)查胃鏡的55例觀察組和50例對照組患者的內(nèi)鏡下潰瘍治療效果進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，觀察組潰瘍的治療總有效率顯著高于對照組(98.2%對84.0%；χ2=5.034，P=0.025)。其中觀察組胃潰瘍的治療有效率高于對照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(95.8%對87.0%；χ2=0.322，P=0.570)；而十二指腸潰瘍的治療有效率明顯高于對照組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(100%對81.5%；χ2=4.151，P=0.042)(見表3)。

四、Hp根除率比較

觀察組潰瘍患者Hp的總體PP、ITT根除率均顯著高于對照組(PP：89.5%對72.7%，χ2=5.153，P=0.023；ITT：81.0%對63.5%，χ2=4.787，P=0.029)，胃潰瘍患者的PP、ITT根除率高于對照組，十二指腸潰瘍患者的PP、ITT根除率亦高于對照組，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見表4)。

五、不良反應(yīng)比較

治療期間，觀察組共4例(6.3%)出現(xiàn)不良反應(yīng)，完成隨訪者中1例出現(xiàn)便秘，2例出現(xiàn)惡心；2例自行停藥者中1例出現(xiàn)皮疹；4例未復(fù)查胃鏡者中無明顯不良反應(yīng)。對照組共6例(9.5%)出現(xiàn)不良反應(yīng)，完成隨訪者中1例出現(xiàn)納差、惡心，1例出現(xiàn)便秘，1例出現(xiàn)輕度腹瀉；2例自行停藥者中1例出現(xiàn)便秘，1例出現(xiàn)頭痛不良反應(yīng)；6例未復(fù)查者中1例出現(xiàn)惡心。上述不良反應(yīng)均自行緩解。兩組間不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.434，P=0.510)。兩組患者治療前后血常規(guī)、肝腎功能均未見明顯變化。

討 論

Hp感染是消化性潰瘍的重要病因，根除Hp是治愈潰瘍以及防止?jié)儚?fù)發(fā)的關(guān)鍵。PPI與兩種抗菌藥物組成的標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法是臨床常用的Hp根除方案。隨著抗菌藥物的廣泛應(yīng)用，Hp的耐藥問題尤其是對甲硝唑和克拉霉素的耐藥問題日益嚴(yán)重[5]。多項(xiàng)相關(guān)研究提示甲硝唑耐藥率可達(dá)60%～70%，克拉霉素達(dá)20%～38%[6-8]。由于Hp耐藥菌株增加，大大降低了傳統(tǒng)三聯(lián)療法的療效。越來越多研究發(fā)現(xiàn)含鉍劑四聯(lián)療法的Hp根除率高于傳統(tǒng)三聯(lián)療法。Malfertheiner等[9]的Ⅲ期隨機(jī)對照研究中，含鉍劑的四聯(lián)療法ITT根除率約80%，明顯高于傳統(tǒng)三聯(lián)療法(55%)。國內(nèi)牟方宏等[2]亦發(fā)現(xiàn)，鉍劑四聯(lián)療法的Hp根除率明顯高于PPI三聯(lián)1周療法，其PP、ITT根除率分別可達(dá)91.9%、83.8%。有研究[10]發(fā)現(xiàn)鉍劑對Hp標(biāo)準(zhǔn)菌株和臨床分離的Hp耐藥菌株均有體外抑菌和殺菌作用， 并能明顯降低甲

表3 兩組內(nèi)鏡下潰瘍治療效果比較n (%)

表4 兩組間Hp根除情況比較

硝唑和克拉霉素對Hp耐藥菌株的最低抑菌濃度(MIC)，與甲硝唑或克拉霉素聯(lián)用還具有協(xié)同抑菌或殺菌作用。由于鉍劑具有殺滅Hp、保護(hù)黏膜、促進(jìn)潰瘍愈合等作用，在標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法基礎(chǔ)上加服鉍劑可明顯提高Hp根除率。2012年我國第四次全國幽門螺桿菌感染處理共識[8]已推薦將含有鉍劑的四聯(lián)療法作為根除Hp的一線治療方案。

相比于傳統(tǒng)鉍劑，膠體果膠鉍干混懸劑作為新型鉍制劑具有一定優(yōu)勢。首先，干混懸劑在體外直接用水分散，在胃酸作用下迅速形成高黏度溶膠并與潰瘍面的黏蛋白形成螯合劑，能全面覆蓋并修復(fù)受損黏膜，拮抗胃酸、胃蛋白酶對潰瘍面的侵蝕，同時(shí)能刺激胃腸黏膜上皮細(xì)胞分泌黏液，促進(jìn)上皮細(xì)胞自身修復(fù)，對黏膜的保護(hù)作用更強(qiáng)[11]。其次，干混懸劑起效迅速，較大程度上減少了胃排空對藥物的影響。再次，干混懸劑更適用于吞咽困難的患者，其用藥依從性良好。最后，果膠鉍干混懸劑的膠體穩(wěn)定性更強(qiáng)，吸收率低，因鉍吸收而引起的不良反應(yīng)更少見。國外一項(xiàng)針對鉍劑安全性的系統(tǒng)分析[12]顯示鉍劑無論是單獨(dú)服用還是與抗菌藥物或抑酸劑合用的安全性均較高，使用鉍劑惟一較明顯的不良反應(yīng)為黑便，停藥后1～2 d糞便色澤即可轉(zhuǎn)為正常。

目前有關(guān)膠體果膠鉍不同劑型臨床療效的比較研究較為缺乏。本研究中膠體果膠鉍干混懸劑對Hp陽性消化性潰瘍患者內(nèi)鏡下潰瘍治療的總有效率、PP根除率和ITT根除率均優(yōu)于膠囊劑型，且起效更快，作用突出，治療2周末患者癥狀消失率明顯高于膠囊劑型。

總之，膠體果膠鉍干混懸劑療效明顯，不良反應(yīng)發(fā)生率低，患者耐受性好，可作為臨床治療Hp陽性消化性潰瘍的一線藥物。

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