葉小研 鐘英強(qiáng)

中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院消化內(nèi)科(510120)

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease, IBD)包括潰瘍性 結(jié)腸炎(ulcerative colitis, UC)和克羅恩病(Crohn’s disease, CD)，其病因和發(fā)病機(jī)制迄今尚未完全明確。近年來(lái)，多項(xiàng)研究顯示IBD患者腸黏膜內(nèi)存在大量活化的T細(xì)胞、B細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞)、巨噬細(xì)胞等炎性細(xì)胞，這些細(xì)胞能分泌高水平的促炎細(xì)胞因子，表達(dá)高水平的趨化因子受體(chemokine receptors)、細(xì)胞因子受體、整合素等，而腸黏膜血管內(nèi)皮細(xì)胞則表達(dá)高水平的趨化因子、黏膜地址素細(xì)胞黏附分子(MAdCAM)，這些分子間的相互作用誘導(dǎo)循環(huán)血液中的白細(xì)胞向腸道組織內(nèi)移動(dòng)、歸巢、浸潤(rùn)，使腸黏膜發(fā)生炎癥性損傷[1]。趨化因子受體主要分為CXC趨化因子受體(CXCR)、CC趨化因子受體(CCR)、CR和CX3C趨化因子受體(CX3CR)四大類，其中CCR在IBD中起重要作用，近年關(guān)于CCR與IBD關(guān)系的研究亦較多。本文就CCR與IBD的研究進(jìn)展作一綜述。

一、CCR的結(jié)構(gòu)和種類

CCR為七次跨膜G蛋白耦聯(lián)受體，屬于G蛋白耦聯(lián)受體超家族，氨基酸結(jié)構(gòu)保守，胞內(nèi)區(qū)與G蛋白耦聯(lián)，羧基末端含絲氨酸/蘇氨酸，可發(fā)生磷酸化，參與磷脂依賴性蛋白激酶通路、JAK-STAT通路、NF-κB通路等信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。CCR通過(guò)與其配體結(jié)合，可介導(dǎo)炎性細(xì)胞遷移和活化。目前已發(fā)現(xiàn)至少19種CCR，與IBD有關(guān)的幾種主要CCR總結(jié)于表1。

二、CCR的生物學(xué)功能

目前普遍認(rèn)為參與CD發(fā)病的主要是Th1型細(xì)胞因子。Th1細(xì)胞表達(dá)CCR2和CCR5，其中CCR5特異性表達(dá)于Th1細(xì)胞并調(diào)節(jié)其功能[2]。分離自CD患者炎癥黏膜的CD4+T細(xì)胞在體外經(jīng)刺激后可產(chǎn)生大量Th1型細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-2(IL-2)、干擾素-γ(IFN-γ)等。Boring等[3]發(fā)現(xiàn)CCR2基因敲除的肉芽腫性肺病小鼠引流淋巴結(jié)內(nèi)IFN-γ水平明顯降低，提示CCR2參與誘導(dǎo)T細(xì)胞產(chǎn)生Th1型細(xì)胞因子如IFN-γ。Andres等[4]發(fā)現(xiàn)CCR5缺失葡聚糖硫酸鈉(DSS)結(jié)腸炎小鼠腸黏膜內(nèi)Th1型細(xì)胞因子IFN-γ表達(dá)減少，Th2型細(xì)胞因子IL-4、IL-5、IL-10表達(dá)增加，表明CCR5為促進(jìn)腸黏膜Th1型免疫應(yīng)答所必須。UC患者的免疫學(xué)特征為免疫應(yīng)答以Th2型為主，Th2細(xì)胞表達(dá)CCR3、CCR4、CCR8[2]。分離自UC患者炎癥黏膜的CD4+T細(xì)胞、NK-T細(xì)胞在體外經(jīng)刺激后可產(chǎn)生大量Th2型細(xì)胞因子，如IL-4、IL-5、IL-13。

4.3 采購(gòu)申請(qǐng)統(tǒng)計(jì) 采購(gòu)申請(qǐng)統(tǒng)計(jì)可按科室或設(shè)備種類對(duì)指定日期內(nèi)所提交的設(shè)備采購(gòu)申請(qǐng)目前的狀態(tài)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，采購(gòu)申請(qǐng)統(tǒng)計(jì)的運(yùn)行界面見(jiàn)圖6。

白細(xì)胞激活后，其表面表達(dá)的CCR可介導(dǎo)其遷移至腸道中表達(dá)相應(yīng)CCR配體的部位，RANTES、MIP-1、MCP-3等可趨化白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞黏附，血管內(nèi)皮細(xì)胞被炎癥局部物質(zhì)激活后，迅速表達(dá)基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1(SDF-1)、MIP-3、SLC/6-C-kine等，使白細(xì)胞聚集于炎癥部位。淋巴細(xì)胞的溢出需要不同級(jí)別的黏附分子、趨化因子以及趨化因子受體之間的連續(xù)反應(yīng)。例如幼稚T細(xì)胞表達(dá)L-選擇素，在腸道集合淋巴結(jié)(Peyer’s patches)和腸系膜淋巴結(jié)中與MAdCAM-1結(jié)合，使T細(xì)胞黏附于高內(nèi)皮小靜脈(HEV)，未活化的整合素α4β7與其配體MAdCAM-1結(jié)合，使T細(xì)胞沿血管壁滾動(dòng)。淋巴細(xì)胞在滾動(dòng)過(guò)程中的激活可通過(guò)CCR如CCR2、CCR4、CCR5、MIP：巨噬細(xì)胞炎癥蛋白；RANTES：調(diào)節(jié)活化的正常T細(xì)胞表達(dá)和分泌的趨化因子；MCP：?jiǎn)魏思?xì)胞趨化蛋白；Eot：嗜酸性粒細(xì)胞活化趨化因子；TARC：胸腺活化調(diào)節(jié)趨化因子；MDC：巨噬細(xì)胞衍生趨化因子；CKLF-1：趨化素樣因子-1；ELC：EB病毒誘導(dǎo)的分子1配體趨化因子；SLC：次級(jí)淋巴組織趨化因子；TCA3：嗜酸性粒細(xì)胞趨化蛋白CCL1抗原；TECK：胸腺表達(dá)趨化因子；CTACK：皮膚T細(xì)胞虜獲趨化因子；MEC：黏膜相關(guān)上皮趨化因子CCR7、CCR9和CCR10來(lái)增加整合素的親和力和活性[1，5]。淋巴細(xì)胞表面的CCR與其配體結(jié)合可使整合素的細(xì)胞骨架發(fā)生改變而使之激活，整合素表達(dá)上調(diào)，淋巴細(xì)胞活化，使白細(xì)胞在進(jìn)入組織前黏附至血管內(nèi)皮細(xì)胞。簡(jiǎn)言之，淋巴細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的穩(wěn)固黏附需整合素參與，而整合素需CCR輔助才能活化并介導(dǎo)黏附作用。

表1 與IBD有關(guān)的主要CCR

三、CCR與IBD的關(guān)系

2.搞好消毒工作。臨產(chǎn)前2～3 d要將產(chǎn)圈打掃干凈，臨產(chǎn)當(dāng)天把母豬乳房和胸、腹部清洗干凈，用0.01%高錳酸鉀溶液或0.1%新潔爾滅涂抹消毒，以后每10～15 d用消毒藥進(jìn)行1次消毒。仔豬出生后，可以用50%北里霉素涂抹母豬乳頭，每日2次，此法能有效預(yù)防仔豬黃痢。對(duì)于斷奶仔豬，可以在飼料中加入利高霉素或新霉素，每千克飼料添加100 g，連續(xù)7 d，可預(yù)防下痢。

2. CCR3：正常胃黏膜中僅肥大細(xì)胞有CCR3表達(dá)，但Berrebi等[8]對(duì)病變累及胃部的兒童UC患者的研究發(fā)現(xiàn)，其胃黏膜淋巴細(xì)胞亦有CCR3表達(dá)，推測(cè)這些CCR3+活化Th2細(xì)胞系從結(jié)直腸原發(fā)病變處遷移而來(lái)。Manousou等[9]對(duì)IBD患者CCR3及其配體的檢測(cè)顯示，UC患者外周血和結(jié)腸組織CCR3+T細(xì)胞比例明顯高于CD患者和正常人，CCR3配體Eot-1/CCL11、Eot-2/CCL24、Eot-3/CCL26表達(dá)亦明顯增高，CCR3及其配體表達(dá)均與疾病活動(dòng)度無(wú)關(guān)，正常人幾乎無(wú)CCR3+T細(xì)胞和CCR3配體表達(dá)，提示CCR3及其配體過(guò)表達(dá)可能為UC的特征性表現(xiàn)之一。Masterson等[10]以CCR3特異性抗體治療小鼠CD樣慢性嗜酸性回腸炎，發(fā)現(xiàn)模型小鼠黏膜和黏膜下嗜酸性粒細(xì)胞明顯減少，炎癥和黏膜重構(gòu)相關(guān)基因表達(dá)降低，已知嗜酸性粒細(xì)胞與黏膜重構(gòu)有關(guān)，提示CCR3可能與IBD時(shí)的腸黏膜結(jié)構(gòu)改變和狹窄形成有關(guān)。

1. CCR2：CCR2配體為MCP1-4，兩者結(jié)合后主要募集巨噬細(xì)胞。Popivanova等[6]予野生型和CCR2基因敲除小鼠口服氧化偶氮甲烷(AOM)繼以DSS誘導(dǎo)UC相關(guān)結(jié)腸腫瘤，在腫瘤發(fā)生過(guò)程中，野生型小鼠MCP-1/CCL2表達(dá)增強(qiáng)，伴結(jié)腸內(nèi)大量巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，而巨噬細(xì)胞為結(jié)腸腫瘤發(fā)生的關(guān)鍵介質(zhì)環(huán)氧合酶-2(COX-2)的主要來(lái)源，該組小鼠第56 d時(shí)多發(fā)腫瘤多已從結(jié)腸中段延伸至末段，而CCR2缺失小鼠巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)和腫瘤數(shù)量明顯減少，腫瘤體積減小，COX-2表達(dá)下調(diào)，CCL2拮抗劑治療組小鼠的表現(xiàn)與CCR2缺失小鼠類似。由此推測(cè)CCR2與IBD相關(guān)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有密切聯(lián)系。Connor等[7]報(bào)道，小腸CD患者黏膜固有層CCR2+淋巴細(xì)胞明顯增多(主要為CD4+T細(xì)胞)，外周血淋巴細(xì)胞CCR2表達(dá)則無(wú)明顯變化，表明CCR2+細(xì)胞群體向小腸募集，結(jié)腸CD和UC患者黏膜固有層CCR2+淋巴細(xì)胞數(shù)量無(wú)明顯變化，提示CCR2與小腸CD有關(guān)。

人群中存在CCR5基因編碼區(qū)缺失32 bp的個(gè)體，形成CCR5-Δ32這一特殊基因型。該基因型編碼的CCR5較野生型基因編碼蛋白明顯截短，導(dǎo)致攜帶該基因型純合子的個(gè)體CCR5無(wú)法到達(dá)細(xì)胞表面。然而Gorgi等[14]關(guān)于趨化因子受體基因多態(tài)性與IBD關(guān)系的研究顯示，CCR5-Δ32突變個(gè)體對(duì)IBD的易感性與正常人相比并無(wú)明顯差異。因此，CCR5-Δ32突變與IBD是否相關(guān)尚待進(jìn)一步研究。

3. CCR5：CCR5表達(dá)于約70%的胃腸道淋巴細(xì)胞，在IBD時(shí)的腸黏膜免疫應(yīng)答中起重要作用。Oki等[11]對(duì)IBD患者炎癥黏膜的研究發(fā)現(xiàn)CCR5選擇性表達(dá)于Th1細(xì)胞，CD與UC患者無(wú)明顯差異；CD患者肉芽腫細(xì)胞胞膜RANTES/CCL5表達(dá)陽(yáng)性，肉芽腫周圍CCR5+T細(xì)胞聚集，提示CCR5可能與CD時(shí)非干酪樣肉芽腫的形成有關(guān)。Matsuzaki等[12]檢測(cè)了UC患者的CCR5表達(dá)，發(fā)現(xiàn)炎癥黏膜 CD4+CCR5+細(xì)胞浸潤(rùn)顯著，并與疾病活動(dòng)度呈正相關(guān)。Ajuebor等[13]發(fā)現(xiàn)在三硝基苯磺酸(TNBS)誘導(dǎo)的大鼠結(jié)腸炎慢性期，結(jié)腸黏膜RANTES表達(dá)明顯增高，單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)增加，RANTES受體CCR1、CCR5表達(dá)上調(diào)，而CCR1/CCR5拮抗劑Met-RANTES治療可顯著減輕結(jié)腸黏膜損傷和炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，提示CCR5可能與急性結(jié)腸炎癥的慢性化有關(guān)。

對(duì)于世界/我永遠(yuǎn)是個(gè)陌生人/我不懂它的語(yǔ)言/它不懂我的沉默/我們交換的只是一點(diǎn)輕篾/如同相逢在鏡子中/對(duì)于自己/我永遠(yuǎn)是個(gè)陌生人/我畏懼黑暗/卻用身體擋住了/那唯一的燈/我的影子是我的情人/心是仇敵

炎癥部位白細(xì)胞聚集和活化是IBD的重要特征，趨化因子受體是趨化白細(xì)胞的重要調(diào)節(jié)因子。在IBD中，多種CCR表達(dá)上調(diào)，觸發(fā)多種炎癥反應(yīng)，包括白細(xì)胞的激活、趨化、胞吐作用、上調(diào)氧化爆發(fā)等。目前研究較多的與IBD有關(guān)的CCR有CCR2、CCR3、CCR5、CCR6、CCR7和CCR9。

5. CCR7：正常人腸黏膜淋巴濾泡很少表達(dá)CCR7，黏膜固有層淋巴細(xì)胞幾乎不表達(dá)CCR7，IBD患者炎癥黏膜中CCR7+細(xì)胞則明顯增多，其形態(tài)類似巨噬細(xì)胞和樹(shù)突細(xì)胞，推測(cè)CCR7表達(dá)增加可能與炎癥部位單核巨噬細(xì)胞/樹(shù)突細(xì)胞成熟有關(guān)[18]。CCR7可介導(dǎo)固有層樹(shù)突細(xì)胞遷移至淋巴管，以及介導(dǎo)T細(xì)胞穿過(guò)HEV到達(dá)腸系膜淋巴結(jié)，研究顯示CCR7配體ELC、SLC缺失小鼠體內(nèi)歸巢至淋巴結(jié)、腸道集合淋巴結(jié)和脾臟的幼稚T細(xì)胞明顯減少[19]。Schneider等[20]的研究發(fā)現(xiàn)CCR7為調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg細(xì)胞)功能發(fā)揮所必須，CCR7+Treg細(xì)胞移植入野生型小鼠后可遷移至淋巴結(jié)，經(jīng)抗原刺激后增殖并抑制抗原特異性T細(xì)胞的產(chǎn)生，CCR7-Treg細(xì)胞則無(wú)上述效應(yīng)；CCR7-Treg細(xì)胞對(duì)IBD發(fā)生的預(yù)防作用明顯弱于野生型Treg細(xì)胞。

4. CCR6：CCR6只有一個(gè)配體，即MIP-3α/CCL20，主要募集記憶T細(xì)胞和樹(shù)突細(xì)胞。CCL20特異性分布于小腸集合淋巴結(jié)的濾泡相關(guān)上皮細(xì)胞(M細(xì)胞)，M細(xì)胞攝取腸腔內(nèi)抗原并將其轉(zhuǎn)運(yùn)至CCR6+髓樣樹(shù)突細(xì)胞。CCR6與CCL20結(jié)合可介導(dǎo)T細(xì)胞遷移并黏附至MAdCAM-1，并誘導(dǎo)整合素α4β7表達(dá)，使淋巴細(xì)胞聚集于胃腸道組織。Kaser等[15]發(fā)現(xiàn)CD和UC患者病變結(jié)腸黏膜CCL20 mRNA和CCR6 mRNA表達(dá)均上調(diào)，且兩者呈正相關(guān)，非IBD結(jié)腸炎則未見(jiàn)兩者表達(dá)上調(diào)；CCL20定位于濾泡相關(guān)上皮，CCR6定位于淋巴濾泡外套層，成熟樹(shù)突細(xì)胞定位于上皮下間隙。Brand等[16]的研究顯示，CCR6與CCL20共表達(dá)于腸上皮細(xì)胞，兩者分別于細(xì)胞分化和腸道炎癥時(shí)表達(dá)上調(diào)，CCR6介導(dǎo)的信號(hào)可促進(jìn)腸上皮細(xì)胞遷移和增殖，表明CCR6參與了腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)的維持。Varona等[17]應(yīng)用兩種小鼠IBD模型研究CCR6缺失對(duì)腸道免疫應(yīng)答的影響，發(fā)現(xiàn)CCR6缺失可明顯減輕DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸病變，然而其缺失又可改變腸黏膜白細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)和細(xì)胞因子環(huán)境，使動(dòng)物對(duì)TNBS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎癥易感，提示CCR6/CCL20在腸道免疫應(yīng)答的調(diào)控中起關(guān)鍵作用。

6. CCR9：CCR9分布于T細(xì)胞和IgA+漿細(xì)胞表面，CCR9缺失小鼠的漿細(xì)胞不能遷移至小腸黏膜，黏膜固有層分泌IgA的漿細(xì)胞數(shù)量減少，導(dǎo)致口服抗原不能引發(fā)T細(xì)胞依賴的抗原特異性IgA免疫反應(yīng)，表明CCR9在小腸黏膜免疫中居重要地位[21]。CCR9的配體為TECK/CCL25，特異性表達(dá)于小腸隱窩上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞，介導(dǎo)CCR9+淋巴細(xì)胞遷移至小腸。Papadakis等[22]的研究發(fā)現(xiàn)，小腸CD患者炎癥部位CCR9+T細(xì)胞比例明顯少于非炎癥黏膜，淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)部位附近的隱窩上皮細(xì)胞TECK呈強(qiáng)表達(dá)；小腸CD患者外周血CCR9+淋巴細(xì)胞明顯增多，單純結(jié)腸CD患者則無(wú)此表現(xiàn)。上述發(fā)現(xiàn)提示小腸CD時(shí)炎癥部位和外周血中的CCR9+淋巴細(xì)胞分布發(fā)生改變。Rivera-Nieves等[23]對(duì)自發(fā)性慢性回腸炎小鼠的研究顯示，疾病早期CCR9+淋巴細(xì)胞比例增加，此時(shí)以中和抗體阻斷CCL25或CCR9能使炎癥明顯減輕，疾病后期由于CCR9+淋巴細(xì)胞比例降低，上述中和抗體療效不佳，提示CCR9在小腸炎癥早期發(fā)揮作用。

在建筑工程施工的過(guò)程中，應(yīng)該做到隨時(shí)關(guān)注工程的進(jìn)度，監(jiān)督工程的質(zhì)量，發(fā)現(xiàn)建筑質(zhì)量所存在的缺陷，在這種基礎(chǔ)上，加強(qiáng)調(diào)控，完善調(diào)控的成本，對(duì)于合同監(jiān)管來(lái)說(shuō)，應(yīng)該更大力度的去強(qiáng)化。篩選具有完備的機(jī)制和過(guò)硬的技術(shù)的單位，這樣會(huì)大大減少，日常情況下所產(chǎn)生的資金的浪費(fèi)，在現(xiàn)在的建筑行業(yè)中企業(yè)之間的競(jìng)爭(zhēng)越來(lái)越劇烈，所以出現(xiàn)了很多樣的產(chǎn)品及原材料，類別也非常的多樣。

四、CCR與IBD的治療

以CCR為靶點(diǎn)的藥物包括中和抗體和肽類/非肽類受體拮抗劑，后者是對(duì)一些趨化因子的氨基端區(qū)域進(jìn)行修飾或刪除某些氨基酸，使之與CCR結(jié)合后不能傳遞活化信號(hào)，從而阻斷CCR介導(dǎo)的炎性細(xì)胞募集和免疫炎癥反應(yīng)。Met-RANTES為CCR1/CCR5拮抗劑，在慢性結(jié)腸炎大鼠中，該制劑可明顯減輕結(jié)腸大體和組織學(xué)損傷以及炎癥部位單核細(xì)胞、肥大細(xì)胞和中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)[13]。Kucuk等[24]以Met-RANTES治療實(shí)驗(yàn)性結(jié)腸炎大鼠，7 d后治療組結(jié)腸損傷以及上皮功能受損所致的腸道細(xì)菌易位均明顯減輕，證實(shí)趨化因子受體拮抗劑是治療IBD的有效途徑之一。Tokuyama等[25]探討了非肽類CCR2/CCR5/CXCR3拮抗劑TAK-779對(duì)DSS誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎的治療作用，結(jié)果顯示治療組臨床癥狀和組織學(xué)改變出現(xiàn)延遲，結(jié)腸黏膜固有層單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)幾乎被完全抑制，促炎細(xì)胞因子IL-1β、Il-6表達(dá)亦明顯降低。新型抗HIV藥物馬拉維若(maraviroc)為一能阻斷HIV-1侵入宿主CD4+細(xì)胞的HIV-1、CCR5共同受體拮抗劑，目前已有臨床證據(jù)表明maraviroc可顯著降低血漿HIV-1 RNA含量并增加CD4+細(xì)胞數(shù)量[26]，但尚未見(jiàn)該制劑用于治療IBD的報(bào)道，相關(guān)基礎(chǔ)和臨床研究有待開(kāi)展。

五、結(jié)語(yǔ)和展望

綜上所述，關(guān)于CCR在IBD中作用的研究雖已取得較大進(jìn)展，但仍有多種CCR的作用不甚明確，對(duì)部分CCR僅作了表達(dá)情況的研究，未能進(jìn)一步探討其作用機(jī)制。通過(guò)阻斷相關(guān)CCR治療IBD在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中已取得一定成果，人體中針對(duì)CCR的靶向治療則尚處于基礎(chǔ)研究階段。進(jìn)一步探討CCR在IBD發(fā)生、發(fā)展中的作用及其作為IBD治療靶點(diǎn)的可能性，將為新的IBD治療途徑的開(kāi)發(fā)奠定理論和實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。

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