郭曄 曲麗梅 邵銘心 王星星 孫宏偉 馬克威

復(fù)合性小細(xì)胞肺癌（combined small cell lung cancer,CSCLC）是小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）與另外一種成分復(fù)合組成的癌，世界衛(wèi)生組織2004 年肺癌新病理分類中，將其歸為SCLC的亞型。CSCLC發(fā)生率低，約占SCLC的1%-2%[1]，目前尚無標(biāo)準(zhǔn)治療方案，療效和預(yù)后有待進(jìn)一步觀察。本文報道1例CSCLC，復(fù)合成分為腺癌，且經(jīng)過ARMS法檢測腫瘤組織表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）突變陽性，該患者經(jīng)過化療、分子靶向治療及維持治療，取得良好的治療效果。

1 臨床資料

患者男性，61歲，吸煙30余年，40支/日?？人浴⒖忍?個月。既往：患者5年前體檢發(fā)現(xiàn)胸膜處高密度陰影（圖1A），5年間無明顯變化，發(fā)病前3個月病灶逐漸增大。輔助檢查：2013年2月肺CT（圖1B）：右肺下葉見團(tuán)塊狀密度增高影，呈淺分葉并見偏心性空洞，大小約51 mm×47 mm；右側(cè)胸膜見多個結(jié)節(jié)狀密度增高影，右側(cè)胸腔內(nèi)見少量液性低密度影；縱隔內(nèi)氣管隆突上、下及右側(cè)心隔角見多個腫大淋巴結(jié)，部分融合成塊。行右肺下葉病灶穿刺，病理回報：肺復(fù)合性小細(xì)胞癌，復(fù)合成份為腺癌。鏡下觀察，腫瘤組織由兩類細(xì)胞組成，其中以彌漫藍(lán)染的小細(xì)胞分布為主，細(xì)胞排列緊密，大部分呈短梭形，包漿稀少，易見核分裂像，其內(nèi)穿插少量紊亂腺腔樣排列的腫瘤細(xì)胞，細(xì)胞有異形。免疫組化：CK7（+），Syn（+），TTF-1（+），CD56（+），CK5/6（-），CK20（-），P63（-），CgA（-），LCA（-），Ki-67（50%+）（圖2）。穿刺組織行EGFR基因突變檢測：第19號外顯子有缺失突變。

患者已存在胸膜轉(zhuǎn)移，腫瘤分期較晚，無手術(shù)機(jī)會，治療策略采用姑息治療為主。一線治療選擇：伊立替康聯(lián)合順鉑，即IP方案。2個周期化療后復(fù)查肺CT療效評價為部分緩解（partial response, PR）（圖1C）。繼續(xù)給予原方案化療，第4周期化療后復(fù)查肺CT：療效評價仍為PR。但對比2個療程化療后靶病灶未見明顯變化（圖1D）。在原有化療方案基礎(chǔ)上加用分子靶向治療，即小分子酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor, TKI），方案為IP+鹽酸?？颂婺幔?25 mg/次，3次/日，d1-21口服），21天為1個周期。2個周期該方案化療后療效評價為完全緩解（complete response, CR）（圖1E）。繼續(xù)給予患者鹽酸?？颂婺幔?25 mg/次，3次/日）口服進(jìn)行維持治療。維持治療兩個月后，患者胸膜結(jié)節(jié)影緩慢進(jìn)展（圖1F），無明顯臨床癥狀。二線治療方案選用拓?fù)涮婵?鹽酸?？颂婺?，21天為1個周期。4個周期治療后療效評價為穩(wěn)定（stable disease, SD）。停止化療，繼續(xù)給予鹽酸埃克替尼維持治療，疾病控制穩(wěn)定。自患者發(fā)病至今已10個月。

2 討論

圖 1 CT圖像。A：患者發(fā)病5年前體檢時肺CT；B：患者發(fā)病初始肺CT（2013年2月）；C：2個周期化療后肺CT（2013年4月）；D：4個療程化療后肺CT（2013年5月）；E：6個療程化療+分子靶向治療后肺CT（2013年7月）；F：分子靶向藥物維持治療2個月后肺CT（2013年9月）。Fig 1 CT graphs. A: patient＇s pulmonary CT before 5 years; B: Patient＇s pulmonary CT at the beginning of the disease (February, 2013); C: patient＇s pulmonary CT after 2 cycles of chemotherapy (April, 2013); D Patient＇s pulmonary CT after 4 cycles of chemotherapy (May, 2013); E: Patient＇s pulmonary CT after 6 cycles of chemotherapy and TKI treatment (July,2013); F: Patient＇s pulmonary CT by TKI as maintenance treatment after 2 months (September, 2013). CT: computed tomograpy; TKI: tyrosine kinase inhibitor.

兩種或兩種以上類型的癌組織成分混合構(gòu)成的癌，統(tǒng)稱為復(fù)合性癌。復(fù)合性癌的發(fā)病率約占惡性腫瘤的0.3%-0.5%[2]。CSCLC是SCLC與另外1種成分復(fù)合組成的癌。這種復(fù)合成分可以是任何類型的非小細(xì)胞肺癌（nonsmall cell lung cancer, NSCLC），通常為腺癌、鱗癌或大細(xì)胞癌，少數(shù)為梭形細(xì)胞或巨細(xì)胞癌，甚至含有肉瘤樣成分。SCLC在肺癌中惡性程度最高，約占肺癌的15%-20%，肺腺癌約占肺癌的20%-25%。在亞洲人群中肺腺癌EGFR突變率約為30%-45%[3]。因此本文報道的CSCLC伴EGFR基因突變病例極為少見。

針對CSCLC的治療，主張以化療為主的綜合治療，并無統(tǒng)一規(guī)范治療方案。本病例一線治療的選擇主要考慮以下幾點：①SCLC對化療敏感，疾病控制率可達(dá)85%-95%。肺腺癌化療客觀緩解率約為35%-45%，EGFR基因突變陽性腺癌，應(yīng)用TKI藥物的客觀緩解率可高達(dá)70%[4]；②EGFR突變常見于肺腺癌細(xì)胞內(nèi)，罕見于SCLC，若選擇TKI類藥物可能對SCLC治療無效；③本病例病理證實以SCLC成分為主，且SCLC倍增時間短、惡性程度高、具有高度侵襲性，故治療上應(yīng)選針對SCLC效果確切且對于NSCLC亦有效的化療方案[5]。2個周期化療后肺部病灶明顯縮小，療效評價為PR，患者咳嗽、咳痰癥狀消失，可見該化療方案的選擇可使患者獲益。4個周期化療后復(fù)查肺CT對比前片未見明顯變化。考慮SCLC成分已有效控制，繼續(xù)治療應(yīng)選用針對腺癌成分的方案，同時考慮腫瘤組織EGFR突變陽性，應(yīng)用TKI藥物的客觀緩解率高于化療[4]，故在化療基礎(chǔ)上加用TKI分子靶向治療，治療2個周期后患者達(dá)CR。由此可見，針對該類復(fù)合性腫瘤，化療聯(lián)合分子靶向治療可取得理想效果。該患者6個周期化療結(jié)束后，繼續(xù)給予分子靶向藥物維持治療。

患者復(fù)發(fā)后選擇二線治療方案時考慮：主要為小細(xì)胞成分復(fù)發(fā)，但不能排除存在腺癌成分，故給予SCLC二線化療方案基礎(chǔ)上聯(lián)合分子靶向治療，4個周期化療后疾病控制穩(wěn)定，繼續(xù)給予分子靶向藥物維持治療。目前該患者疾病控制穩(wěn)定，關(guān)于后續(xù)治療方案的選擇及療效，有待繼續(xù)跟蹤報道。

圖 2 患者腫瘤組織的HE和免疫組化染色結(jié)果（×200）。A：HE染色；B：腺癌成分CK7表達(dá)陽性，細(xì)胞膜表達(dá)；C：小細(xì)胞癌成分Syn表達(dá)陽性，細(xì)胞膜表達(dá)；D：腺癌、小細(xì)胞癌成分TTF-1均表達(dá)陽性，細(xì)胞核表達(dá)；E：小細(xì)胞癌成分CD56表達(dá)陽性，細(xì)胞膜表達(dá)；F：CK5/6表達(dá)陰性。Fig 2 HE and immunohistochemical staining of the patient＇s tumor tissue (×200). A: HE staining; B: Positive material of CK7 is located on the adenocarcinoma cell＇s membrane; C: Positive material of Syn is located on the small cell carcinoma cell＇s membrane; D: Positive material of TTF-1 is located on the adenocarcinoma cell＇s and small cell carcinoma cell＇s nuclei; E: Positive material of CD56 is located on the small cell carcinoma cell＇s membrane; F: Expression of CD5/6 is negative.