柳菁菁 張爽 李慧 程穎

小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）是肺癌常見的類型之一，約占肺癌總數(shù)的14%，與吸煙明顯相關(guān)[1,2]。作為一種高侵襲性腫瘤，SCLC疾病進(jìn)展快，易早期發(fā)生轉(zhuǎn)移，由于易復(fù)發(fā)和產(chǎn)生耐藥，中位總生存期僅8個(gè)月-11個(gè)月，5年生存率不足5%[3-5]。由于細(xì)胞起源不明、具有復(fù)雜的腫瘤異質(zhì)性、發(fā)病機(jī)制和驅(qū)動(dòng)基因不明確等原因，SCLC的基礎(chǔ)和臨床研究發(fā)展緩慢，雖然在靶向治療領(lǐng)域、分子發(fā)病機(jī)制和全基因組測序等方面進(jìn)行了探索性研究，但幾十年來幾乎沒有什么突破性進(jìn)展[6,7]，迫切需要新的研究視角和治療方法。近年來隨著分子生物學(xué)、免疫學(xué)及生物工程技術(shù)在腫瘤學(xué)中的研究深入和應(yīng)用，腫瘤免疫治療已經(jīng)成為腫瘤治療領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。免疫治療不但可提高免疫系統(tǒng)識(shí)別和排除腫瘤細(xì)胞的能力，且僅對(duì)正常組織產(chǎn)生輕微影響，具有廣闊的研究和應(yīng)用前景。研究[8]顯示，伴有免疫介導(dǎo)的Lambert-Eaton綜合征的SCLC患者生存期較長；與復(fù)發(fā)性SCLC相比，生存期長的SCLC患者其調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cell, Treg）水平更高[9]，這些結(jié)果提示也許可以通過免疫治療來誘導(dǎo)或強(qiáng)化SCLC的免疫應(yīng)答，從而達(dá)到抗腫瘤的目的。目前開展的SCLC免疫治療方法主要包括腫瘤疫苗、過繼細(xì)胞免疫治療、細(xì)胞因子和checkpoint抑制劑等，本文就以上幾方面內(nèi)容介紹SCLC免疫治療的最新進(jìn)展。

1 腫瘤疫苗研究

腫瘤疫苗的研發(fā)是目前腫瘤免疫治療的熱點(diǎn)，腫瘤疫苗通過直接應(yīng)用腫瘤抗原進(jìn)行主動(dòng)免疫治療，在臨床中起到越來越重要的作用。目前認(rèn)為SCLC免疫治療可能的靶點(diǎn)在細(xì)胞表面上，主要包括神經(jīng)節(jié)苷脂、多唾液酸、糖類抗原Globo H和糖蛋白KSA等。

1.1 神經(jīng)節(jié)苷脂腫瘤疫苗 神經(jīng)節(jié)苷脂存在于生長和發(fā)育組織，尤其是神經(jīng)上皮來源的細(xì)胞。在許多惡性腫瘤中表達(dá)異常，在腫瘤形成、生長、血管生成、轉(zhuǎn)移和腫瘤免疫等諸多過程中起重要作用，也是SCLC最常見的主要分化抗原，其家族包括GM2、GD2、GD3、9-O-acetyl GD3和Fucosyl GM1（Fuc-GM1）等。

1.1.1 Fuc-GM1疫苗 Fuc-GM1在正常肺組織中表達(dá)極低，但在SCLC細(xì)胞中卻表達(dá)豐富。既往有研究發(fā)現(xiàn)，75%-90%的SCLC腫瘤組織中存在Fuc-GM1的表達(dá)，而SCLC血清中大約有50%有Fuc-GM1表達(dá)。在培養(yǎng)后的SCLC細(xì)胞株中進(jìn)行免疫染色，腫瘤提取物及鼠的異種種植血清中均有Fuc-GM1表達(dá)[10]。這種Fuc-GM1對(duì)SCLC的特異性提示神經(jīng)節(jié)苷脂抗原可以作為SCLC免疫治療的靶點(diǎn)，一些Fuc-GM1特異性的單克隆抗體也被用于治療SCLC的臨床研究。最初研究人員[11]用牛的甲狀腺組織中分離出來的Fuc-GM1與鑰孔戚血藍(lán)素（Keyhole Limpet Hemocyanin, KLH）結(jié)合形成的共價(jià)疫苗治療了13例SCLC患者，并對(duì)10例既往接受過化療或化放療且至少完成5次疫苗治療的患者進(jìn)行評(píng)估，這10例患者在注射Fuc-GM1疫苗后均有血清學(xué)緩解，體內(nèi)抗Fuc-GM1的IgM和IgG抗體水平均升高，提示Fuc-GM1-KLH疫苗對(duì)SCLC可產(chǎn)生免疫原性。隨后，另外一項(xiàng)研究[12]給17例既往接受化療有效的SCLC患者注射了人工合成的Fuc-GM1-KLH疫苗，患者隨機(jī)接受30 μg、10 μg、5 μg不同劑量的疫苗。在接受30 μg疫苗的6例患者中，有5例出現(xiàn)抗Fuc-GM1 IgM水平升高，接受10 μg疫苗的5例患者中，有3例IgM水平升高，接受5 μg的患者中沒有出現(xiàn)IgM水平的升高。結(jié)論認(rèn)為合成的Fuc-GM1-KLH結(jié)合物能夠誘導(dǎo)產(chǎn)生針對(duì)Fuc-GM1的IgM抗體反應(yīng)。2009年，Nagorny等[13]研發(fā)了一種新型Fuc-GM1的疫苗，研究者將主要組織相容性復(fù)合體（major histocompatibility complex, MHC）結(jié)合位點(diǎn)插入糖分子中，并以選擇的序列抗原結(jié)合到人HLA-DR的9種不同等位基因，通過一定程度地修飾使免疫原性得到提高，目前正在進(jìn)行相關(guān)的臨床研究。

1.1.2 Bec2疫苗 神經(jīng)節(jié)苷脂GD3是細(xì)胞表面鞘糖脂，僅在神經(jīng)外胚層和T淋巴細(xì)胞亞型細(xì)胞中表達(dá)。大部分SCLC腫瘤組織和細(xì)胞株中均有神經(jīng)節(jié)苷脂GD3的高表達(dá)，而正常組織中GD3的表達(dá)水平很低，免疫原性較差。既往一項(xiàng)黑色素瘤研究結(jié)果提示神經(jīng)節(jié)苷脂GD3可能是GD3陽性腫瘤免疫治療適當(dāng)?shù)目乖悬c(diǎn)[14]，抗獨(dú)特型IgG2b鼠源性單克隆抗體Bec2的結(jié)構(gòu)域與GD3相似，在黑色素瘤患者中表現(xiàn)出很強(qiáng)的免疫原性[15]。基于以上研究，研究者們開展了Bec2治療SCLC的臨床研究，同時(shí)給予免疫佐劑BCG誘導(dǎo)抗GD3免疫反應(yīng)。

在第一項(xiàng)Bec2/BCG疫苗治療15例SCLC患者的臨床研究[16]中，13例有效病例均產(chǎn)生了抗Bec2的IgM抗體，5例產(chǎn)生抗GD3抗體，3例還產(chǎn)生了IgG抗體，1例患者在治療結(jié)束1年后仍可檢測到抗體反應(yīng)。診斷后的平均生存時(shí)間為20.5個(gè)月，可檢測到GD3抗體的患者疾病復(fù)發(fā)間隔比其他患者長。廣泛期患者的中位無復(fù)發(fā)生存時(shí)間為11個(gè)月，7例局限期患者沒有達(dá)到中位無復(fù)發(fā)時(shí)間，僅有1例患者在隨訪47個(gè)月時(shí)出現(xiàn)復(fù)發(fā)。最嚴(yán)重不良反應(yīng)為局部皮膚的刺激反應(yīng)。與接受傳統(tǒng)治療的SCLC患者比較，雖然統(tǒng)計(jì)學(xué)上無差異，但接受Bec2/BCG疫苗治療的患者生存期更長?；谠撗芯拷Y(jié)果，研究者們開展了Bec2/BCG疫苗治療515例化放療有效的局限期SCLC患者的III期臨床試驗(yàn)（Silva研究），患者隨機(jī)接受Bec2（2.5 mg）/BCG疫苗或隨訪，疫苗組患者在10周內(nèi)接受5次疫苗注射。主要毒性為注射部位皮膚輕度潰瘍和輕度流感樣癥狀。遺憾的是，Bec2/BCG疫苗并不能改善患者的OS和PFS，從隨機(jī)時(shí)間開始計(jì)算，觀察組和疫苗組的中位生存時(shí)間分別為16.4個(gè)月和14.3個(gè)月（P=0.28）[17]。生活質(zhì)量分析數(shù)據(jù)顯示Bec2/BCG疫苗對(duì)SCLC患者的生活質(zhì)量也沒有明顯改善[18]。該研究是全球第一項(xiàng)神經(jīng)節(jié)苷脂疫苗輔助治療SCLC的III期臨床試驗(yàn)，只有1/3的患者出現(xiàn)體液免疫應(yīng)答可能是試驗(yàn)失敗的主要原因，另外由于沒有對(duì)患者組織中GD3表達(dá)進(jìn)行檢測，而既往研究顯示大概有66%的SCLC組織中存在GD3的陽性表達(dá)，所以部分患者無GD3表達(dá)也可能是導(dǎo)致陰性結(jié)果的原因之一。SCLC腫瘤組織中并不僅僅表達(dá)一種神經(jīng)節(jié)苷脂抗原，其他抗原比如GD2等在SCLC中也有較高的表達(dá)，是否有其他方法可以改變疫苗治療策略？比如通過研發(fā)多價(jià)疫苗的形式增加更多的抗原來是否可提高治療SCLC的作用尚無定論。目前一種由GD2L、GD3L、Globo H、Fuc-GM1和N-丙?；嗤僖核幔∟-Propionylated Polysialic Acid）與偶聯(lián)物KLH和OPT-821共同組成的五價(jià)疫苗正在進(jìn)行治療SCLC的臨床研究（NCT01349647），將會(huì)解答我們的疑問。

1.2 Polysialic acid（polySA）疫苗 PolySA存在于革蘭氏陰性菌、胚胎樣神經(jīng)冠細(xì)胞和一些神經(jīng)冠起源的惡性細(xì)胞表面，可抑制細(xì)胞粘附分子的結(jié)合，這些特性使其在神經(jīng)冠細(xì)胞遷移和惡性細(xì)胞的早期轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮重要作用。研究者[19-21]采用免疫染色法在幾乎所有的SCLC腫瘤中均檢測到PolySA的表達(dá)，并且與類癌比較，PolySA在SCLC中的表達(dá)更明顯，所以PolySA在SCLC的疾病進(jìn)展中可能發(fā)揮作用。基于PolySA在正常組織中不表達(dá)卻在SCLC中表達(dá)豐富的特性，PolySA被認(rèn)為是合理的、高特異性的免疫治療靶點(diǎn)。

在Krug等[22]嘗試用PolySA疫苗治療既往接受初始治療緩解的SCLC患者的研究中，研究者對(duì)患者的免疫原性進(jìn)行了檢測。11例患者接受了兩種形式的PolySA疫苗，其中5例患者接受30 μg未修飾的PolySA疫苗，6例接受30 μg與KLH共軛結(jié)合的N-丙?；疨olySA疫苗（NP-PolySAKLH），并且在第1、2、3、4、8和16周時(shí)給予100 μg免疫佐劑QS-21。5例接受未修飾PolySA疫苗的患者中有1例出現(xiàn)IgM免疫應(yīng)答。6例接受NP-PolySA疫苗的患者均檢測到IgM應(yīng)答，其中5例患者對(duì)NP-PolySA疫苗產(chǎn)生IgG應(yīng)答，但不對(duì)未修飾PolySA疫苗產(chǎn)生IgG應(yīng)答。流式細(xì)胞儀檢測到SCLC細(xì)胞株中有IgM抗體表達(dá)。除了PolySA的IgM抗體產(chǎn)生外，未發(fā)現(xiàn)其他依賴人類補(bǔ)體裂解的PolySA陽性腫瘤細(xì)胞。由此可見，接種NP-PolySA-KLH疫苗可產(chǎn)生持續(xù)的高滴度抗體反應(yīng)。此外，研究中還發(fā)現(xiàn)個(gè)別患者出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變和共濟(jì)失調(diào)，所以Krug等[23]又對(duì)NPPolySA疫苗在體內(nèi)產(chǎn)生抗體的最低有效劑量和安全性進(jìn)行了進(jìn)一步探索性研究。18例完成初始治療且沒有進(jìn)展的SCLC患者接受10 μg（n=9）或3 μg（n=9）NP-PolySAKLH疫苗（在第1、2、3、4、8和16周時(shí)混合注射100 μg免疫佐劑QS-21）。在接受疫苗治療前，每組各有1例患者可測出低滴度PolySA抗體。10 μg組中的所有患者均產(chǎn)生抗PolySA的IgM抗體（中位滴度 1/1，280 ELISA法），除1例患者外均產(chǎn)生抗NP-PolySA的IgM和IgG抗體（中位滴度1/10，240）。3 μg組抗體反應(yīng)較低，其中6例患者出現(xiàn)PolySA抗體反應(yīng)（中位滴度1/160）。在接種疫苗后兩組各有6/9和3/9的患者血清中出現(xiàn)SCLC細(xì)胞強(qiáng)免疫應(yīng)答反應(yīng)。18例患者中有1例患者出現(xiàn)了原因不明的3級(jí)自限性共濟(jì)失調(diào)。該研究達(dá)到了研究目的，證明了NPPolySA-KLH疫苗的安全性，且具有較好的免疫原性，可產(chǎn)生持續(xù)的高滴度抗體反應(yīng)，也明確了疫苗的最佳劑量為10 μg，以便于開展進(jìn)一步的臨床研究。

1.3 樹突狀細(xì)胞疫苗 p53在細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)中起重要作用，大約有≥90%的SCLC患者中存在抑癌基因p53突變，而正常組織中p53表達(dá)低[24]。p53與免疫系統(tǒng)功能和免疫反應(yīng)有明顯相關(guān)性，p53可以作為腫瘤相關(guān)抗原激發(fā)機(jī)體免疫反應(yīng)；此外，p53作為轉(zhuǎn)錄因子，可以直接啟動(dòng)免疫細(xì)胞中某些基因的表達(dá)，調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和功能。應(yīng)用p53抗原肽或野生型p53將有助于激發(fā)抗腫瘤免疫反應(yīng)，通過腺病毒等載體介導(dǎo)p53基因轉(zhuǎn)染并表達(dá)于腫瘤細(xì)胞有明顯的治療作用，從而為腫瘤的免疫治療帶來新的希望。

在一項(xiàng)重組p53腺病毒轉(zhuǎn)染的樹突狀細(xì)胞疫苗治療29例廣泛期SCLC的研究[25]中，57.1%的患者出現(xiàn)明顯的p53特異性免疫應(yīng)答。只有1例患者獲得臨床客觀緩解，但在21例接受過二線化療的患者中觀察到較高的臨床緩解率（69.1%）。INGN-225是p53修飾腺病毒介導(dǎo)的樹突細(xì)胞疫苗，I期/II期臨床研究結(jié)果顯示INGN-225安全性好，可誘導(dǎo)SCLC產(chǎn)生明顯的免疫應(yīng)答。18例/43例（41.8%）患者中特異性抗p53免疫應(yīng)答陽性，17例/33例（51.5%）患者中觀察到全部的Post-INGN-225應(yīng)答。陽性和陰性免疫應(yīng)答的患者中觀察到的Post-INGN-225應(yīng)答病例數(shù)分別為11/14（78.6%）和5/15（33%）。產(chǎn)生免疫應(yīng)答和無免疫應(yīng)答患者的中位生存期分別為12.6個(gè)月和8.2個(gè)月（P=0.131）。明確誘導(dǎo)免疫應(yīng)答和化療-免疫治療協(xié)同作用的機(jī)制可能會(huì)更好地闡釋其抗腫瘤治療作用[25]。目前正在進(jìn)行一項(xiàng)INGN-225聯(lián)合化療藥物紫杉醇和全反式維甲酸治療廣泛期SCLC的II期臨床研究（NCT00617409），以進(jìn)一步證實(shí)INGN-225是否可以增加抗腫瘤活性。

2 SCLC的過繼性細(xì)胞免疫治療

過繼性細(xì)胞免疫治療以自身免疫細(xì)胞為基礎(chǔ)，向腫瘤患者回輸具有抗腫瘤活性的免疫細(xì)胞，激發(fā)機(jī)體免疫反應(yīng)以殺傷腫瘤細(xì)胞[26]。過繼性細(xì)胞免疫治療被廣泛應(yīng)用于臨床試驗(yàn)和實(shí)驗(yàn)研究，在肺癌領(lǐng)域開展的研究主要有細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞（cytokine induced killer cell, CIK cell）、淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞（lymphokineactivated killer cell, LAK cell）、腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（tumorinfiltrating lymphocytes cell, TIL cell）和γδ T細(xì)胞等，但多為非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）相關(guān)研究[27]。目前正在進(jìn)行一項(xiàng)自體CIK細(xì)胞維持治療SCLC的II期臨床研究，試驗(yàn)組每月給予自體CIK細(xì)胞治療，直至疾病進(jìn)展；對(duì)照組給予最佳支持治療，以探討CIK細(xì)胞治療是否能夠改善SCLC的生存期和生活質(zhì)量（NCT01592422）。

3 細(xì)胞因子

細(xì)胞因子是由細(xì)胞免疫系統(tǒng)分泌的小分子蛋白，干擾素（interferon, IFN）是重要的細(xì)胞因子之一，對(duì)抗體產(chǎn)生、自然殺傷細(xì)胞（natural killer, NK）和T細(xì)胞活性、巨噬細(xì)胞功能、遲發(fā)型過敏反應(yīng)和MHC表達(dá)等均有一定的免疫調(diào)節(jié)作用。既往有研究[28]報(bào)道IFN-α有明顯的抗腫瘤活性且可改善SCLC的生存期。IFN-α和IFN-β可抑制腫瘤細(xì)胞生長并激活免疫系統(tǒng)，IFN-γ也可以誘導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)和抗腫瘤細(xì)胞增殖。IFNs聯(lián)合化療治療SCLC的II期隨機(jī)研究評(píng)價(jià)了化療的SCLC患者接受免疫治療的有效性、生存改善和某些免疫標(biāo)志物表達(dá)情況[29]。164例SCLC患者（局限期和廣泛期）隨機(jī)接受化療（A組）或化療聯(lián)合免疫治療，免疫治療又分以下三種情況：IFN-α（300萬IU）每周3次（B組）；IFN-γ（300萬IU）每周3次（C組）；IFN-α和IFN-γ（均為150萬IU）每周3次（D組），所有組別的化療方案均為卡鉑5.5 mg/m2，異環(huán)磷酰胺3.5 mg/m2，第1天靜注，依托泊苷總劑量200 mg/m2，第1-3天口服，每28天為1個(gè)周期，共8個(gè)周期?；颊咄瓿苫熀笾匦路制冢窒奁诘幕颊呓邮茉l(fā)灶放療和預(yù)防性腦照射，放療期間和隨訪期繼續(xù)給予免疫治療。每次化療前和隨訪期間均要檢測血液中CD3+淋巴細(xì)胞，CD3+CD4+淋巴細(xì)胞，CD3+CD8+淋巴細(xì)胞，NK細(xì)胞和NK-T細(xì)胞。結(jié)果顯示，各組患者的緩解率和生存期沒有明顯差異。然而，在局限期患者中，Kaplan-Meier分析顯示B組有生存獲益（P＜0.05）。對(duì)免疫指標(biāo)檢測結(jié)果分析后發(fā)現(xiàn)免疫標(biāo)志物的改善通常伴隨著臨床獲益，而免疫標(biāo)志物惡化伴隨著疾病進(jìn)展（結(jié)果沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，C組除外，P＜0.05）。研究認(rèn)為，只有IFN-α能夠給局限期SCLC患者帶來獲益，但因?yàn)殡S機(jī)患者較少，故還需要進(jìn)一步開展IFN-α作為輔助和/或維持治療SCLC的研究加以驗(yàn)證。

4 Checkpoint抑制劑

免疫豁免假說認(rèn)為腫瘤組織內(nèi)可產(chǎn)生免疫抑制分子，逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)視，腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，使活化的免疫效應(yīng)細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中不能發(fā)揮作用[30]，阻斷免疫系統(tǒng)的負(fù)性調(diào)節(jié)機(jī)制是免疫治療的策略之一。腫瘤細(xì)胞逃避機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)其識(shí)別及清除的機(jī)制有很多，目前研究熱點(diǎn)是機(jī)體免疫抑制信號(hào)通路，其涉及的分子包括細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4, CTLA-4）、程序性死亡因子-1（programmed death 1, PD-1）/PD-L1等，相應(yīng)的單克隆抗體藥物如ipilimumab、nivolumab、BMS-936559等已經(jīng)應(yīng)用于腫瘤的免疫治療并獲得了較好的效果。

4.1 抗CTLA-4單克隆抗體 CTLA-4是第一個(gè)被作為靶點(diǎn)的免疫checkpoint受體，是免疫球蛋白超家族的成員和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（cytotoxic T lyphocyte, CTLs）表面受體之一，僅在T細(xì)胞中表達(dá)，是特異性抗腫瘤反應(yīng)的重要介質(zhì)，參與免疫反應(yīng)的負(fù)調(diào)節(jié)。正常情況下，T細(xì)胞的激活需要依賴第一信號(hào)（抗原-抗體復(fù)合物的形成）和第二信號(hào)（B7介導(dǎo)的活化信號(hào)）的雙活化。T細(xì)胞活化后，CTLA-4在T細(xì)胞表面表達(dá)，通過和CD80（B7.1）/CD86（B7.2）結(jié)合，抑制B7家族分子與CD28的結(jié)合效率，進(jìn)而影響T細(xì)胞的活化，降低細(xì)胞毒性T細(xì)胞的腫瘤殺傷效力[31,32]?？笴TLA-4單克隆抗體阻斷CTLA-4后，解除其與CD80/CD86的抑制功能，提高機(jī)體的抗腫瘤免疫應(yīng)答，消除免疫抑制效應(yīng)，調(diào)動(dòng)特異性抗腫瘤免疫反應(yīng)。

Ipilimumab（Yervoy, MDX-010, BMS-734016）是抗CTLA-4的全人源單克隆IgG1κ抗體，屬于新型的T細(xì)胞增強(qiáng)劑和免疫系統(tǒng)激活劑。早期臨床試驗(yàn)[33-36]結(jié)果顯示ipilimumab治療多種腫瘤中均可得到較好的緩解。兩項(xiàng)III期研究[37,38]證實(shí)ipilimumab是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的可延長晚期黑色素瘤患者總生存期的藥物，部分難治性晚期黑色素瘤患者可對(duì)其產(chǎn)生持久且完全的應(yīng)答，因此2011年美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)ipilimumab用于治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。目前有10余項(xiàng)在研的臨床研究分別考察其治療NSCLC、SCLC及前列腺癌等的有效性和安全性。

有研究[9]發(fā)現(xiàn)長期生存的SCLC患者與復(fù)發(fā)SCLC患者相比，T細(xì)胞調(diào)節(jié)的抗腫瘤效應(yīng)較高。所以，ipilimumab可能會(huì)抑制SCLC腫瘤的生長并成為一種有前景的免疫抗腫瘤藥物。研究者們開展了一系列ipilimumab治療SCLC的臨床研究（表1）。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、II期臨床研究（CA184-041）[39]評(píng)估了ipilimumab治療肺癌的安全性與療效，采用紫杉醇/卡鉑聯(lián)合或不聯(lián)合ipilimumab治療IIIb期/IV期NSCLC或廣泛期SCLC患者。130例初治的廣泛期SCLC患者被隨機(jī)分為以下3組：使用ipilimumab 10 mg/kg，前4周期同步聯(lián)合紫杉醇/卡鉑化療（同步方案組），在3個(gè)-6個(gè)周期的紫杉醇/卡鉑化療中使用ipilimumab 10 mg/kg（分階段組）或單純的紫杉醇/卡鉑化療（對(duì)照組）。紫杉醇/卡鉑化療6個(gè)周期后，根據(jù)最初的分組，每12個(gè)周接受ipilimumab或安慰劑治療。主要研究終點(diǎn)是免疫相關(guān)的PFS（immune-related PFS, irPFS），即采用免疫相關(guān)應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)（immune-related response criteria, irRC）評(píng)估PFS。結(jié)果顯示，ipilimumab組的irPFS明顯高于對(duì)照組（HR=0.64, P=0.03），但沒有改善PFS（HR=0.93, P=0.37）和OS（HR=0.75, P=0.13）。分階段組、同步方案組和對(duì)照組的中位irPFS分別為6.4個(gè)月、5.7個(gè)月和5.3個(gè)月，中位PFS分別為5.2個(gè)月、3.9個(gè)月和5.2個(gè)月，中位OS分別為12.9個(gè)月、9.1個(gè)月和9.9個(gè)月。3級(jí)/4級(jí)irAEs的發(fā)生率分別為17%、21%和9%，分階段組顯示出較好的臨床活性?；谝陨辖Y(jié)果，ipilimumab是一種非常有前景的可提高SCLC生存的免疫靶向藥物，目前正在進(jìn)行ipilimumab聯(lián)合/不聯(lián)合化療治療SCLC的臨床研究（表1），其中CA184-156研究是目前為止唯一一項(xiàng)ipilimumab治療SCLC的III期研究（NCT10450761），中國也加入到該研究中，將提供更多中國人群應(yīng)用ipilimumab的臨床數(shù)據(jù)。

表 1 目前開展的ipilimumab治療SCLC的II期/III期臨床研究Tab 1 Summary of phase II/III clinical trials with ipilimumab in SCLC

4.2 抗PD-1/PD-L1單克隆抗體 程序性死亡因子1（programmed death 1, PD-1）是一種I型跨膜糖蛋白，屬于免疫球蛋白超家族成員，主要表達(dá)在活化T細(xì)胞上，以單體的形式存在于細(xì)胞表面，PD-L1是PD-1最主要的配體，與受體結(jié)合后可抑制T細(xì)胞的活化和增殖，誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸[40]。臨床前研究[41]發(fā)現(xiàn)，阻斷PD-1/PD-L1信號(hào)可以促進(jìn)腫瘤抗原特異性T細(xì)胞的增殖，增強(qiáng)免疫反應(yīng)，從而發(fā)揮殺傷腫瘤細(xì)胞的作用，且 PD-L1的表達(dá)水平可能與患者的臨床及預(yù)后緊密相關(guān)。抗PD1抗體不僅能解除T細(xì)胞抑制，還能消除腫瘤組織中TReg細(xì)胞數(shù)量，增強(qiáng)NK細(xì)胞功能和抗體表達(dá)。

Nivolumab（BMS-936558）是一種人源性抗PD-1的IgG4單克隆抗體。Nivolumab治療包括NSCLC在內(nèi)的I期臨床研究[42]結(jié)果顯示，nivolumab能延長晚期NSCLC患者的生存期，并具有很好的安全性，目前正在進(jìn)行其治療NSCLC的III期臨床研究。BMS-936559是一種高親和性的特異性人源PD-L1 IgG4單克隆抗體?？梢砸种芇D-L1與PD-1和CD80 T細(xì)胞的結(jié)合，阻斷活化的T細(xì)胞表面的PD-1受體，通過抑制PD-1和PD-L1通路挽救耗竭的T細(xì)胞，增強(qiáng)抗腫瘤免疫力。BMS-936559治療包括NSCLC、黑色素瘤、結(jié)直腸癌、腎癌等實(shí)體瘤在內(nèi)的I期研究結(jié)果也顯示出較好的療效，PD-1和PD-L1是否可以作為SCLC潛在的免疫治療靶點(diǎn)也是值得思考的問題，也期待能開展相關(guān)藥物治療SCLC的臨床研究。

此外，由于抗CTLA-4抗體和抗PD-1/PD-L1抗體的免疫作用機(jī)制不同，聯(lián)合免疫治療是否可以獲得更好的療效？評(píng)價(jià)ipilimumab和nivolumab聯(lián)合治療黑色素瘤的I期研究結(jié)果提示，聯(lián)合治療晚期黑色素瘤優(yōu)于單藥，且具有快速的、持久的、治療性的反應(yīng)[43]。這種免疫靶向藥物聯(lián)合治療的模式取得了良好療效，也為SCLC免疫靶向治療開啟了新的治療模式視角，目前正在進(jìn)行的一項(xiàng)I期/II期研究就評(píng)價(jià)了單藥nivolumab或nivolumab聯(lián)合ipilimumab治療4種晚期或轉(zhuǎn)移實(shí)體瘤（SCLC、三陰乳腺癌、胃癌和胰腺癌）的安全性和有效性（NCT01928394）。希望隨著對(duì)腫瘤免疫反應(yīng)分子機(jī)制研究的不斷深入，發(fā)掘更多的免疫治療靶點(diǎn)，從而研發(fā)相關(guān)的抗體類靶向藥物，為SCLC治療帶來突破。

5 結(jié)語

近年來，免疫治療在腫瘤治療中凸顯出其抗腫瘤優(yōu)越性，根據(jù)現(xiàn)有的研究結(jié)果，ipilimumab是SCLC免疫治療最有前景的藥物。SCLC的免疫治療研究尚處于起步階段，仍面臨著許多挑戰(zhàn)，如SCLC腫瘤負(fù)荷較大、有復(fù)雜的腫瘤異質(zhì)性、特異性的免疫治療靶點(diǎn)尚未明確、如何克服腫瘤對(duì)免疫治療耐受等。在免疫治療的臨床試驗(yàn)中還發(fā)現(xiàn)除了近期療效外，遠(yuǎn)期療效也需要考慮在內(nèi)，所以用傳統(tǒng)的實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)并不能客觀反應(yīng)免疫治療的療效，因此癌癥研究所癌癥免疫治療聯(lián)合會(huì)目前已提出免疫治療相關(guān)療效評(píng)價(jià)分類（irRC）體系來評(píng)價(jià)療效[44]。隨著腫瘤免疫治療研究的深入，腫瘤抗原、免疫佐劑和遞送系統(tǒng)的研究將越發(fā)明晰，免疫治療必將在SCLC的治療中占有一席之地。SCLC與神經(jīng)內(nèi)分泌密切相關(guān)，而神經(jīng)內(nèi)分泌通路在調(diào)節(jié)機(jī)體免疫系統(tǒng)方面發(fā)揮重要作用，對(duì)SCLC的神經(jīng)內(nèi)分泌干預(yù)是否可以調(diào)控免疫功能目前還缺乏相關(guān)報(bào)道，應(yīng)該廣泛開展相關(guān)基礎(chǔ)和臨床研究。此外，還需要明確免疫治療的優(yōu)勢人群、發(fā)掘更多的免疫治療靶點(diǎn)、免疫治療相關(guān)的預(yù)后和預(yù)測標(biāo)志物及免疫治療的藥物劑量、療程、用藥時(shí)機(jī)、與化放療聯(lián)合用藥模式、免疫治療后患者的臨床療效是否與免疫反應(yīng)有相關(guān)性等問題，才能真正開辟SCLC治療的新領(lǐng)域。