韓娜 盧紅陽

肺癌發(fā)病率和死亡率均高居全球惡性腫瘤的首位[1]，可分為非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）和小細(xì)胞肺癌，NSCLC的比例呈上升趨勢[2]。手術(shù)是早、中期NSCLC的主要治療手段，術(shù)后輔助化療有助于提高生存期，改善預(yù)后。本文主要就NSCLC術(shù)后輔助化療研究進(jìn)展作一綜述。

1 輔助化療地位確立、適應(yīng)證及方案

I期-IIIa期NSCLC術(shù)后仍然會出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，人們嘗試使用輔助化療來減少復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，改善預(yù)后。1995年非小細(xì)胞肺癌協(xié)作組（Non-small Cell Lung Cancer Collaborative Group, NSCLCCG）進(jìn)行了一項(xiàng)包括52項(xiàng)臨床研究的薈萃分析[3]，結(jié)果顯示應(yīng)用烷化劑術(shù)后輔助化療對生存無獲益，相對死亡危險(xiǎn)比增加15%，5年生存率降低5%；術(shù)后行含鉑方案輔助化療較單獨(dú)手術(shù)相比，2年、5年絕對獲益率分別為3%和5%（P=0.08），相對死亡風(fēng)險(xiǎn)減少13%。ALPI（Adjuvant Lung Project Italy Trial）臨床試驗(yàn)入組I期-IIIa期NSCLC術(shù)后患者1,209例，術(shù)后隨機(jī)分組行絲裂霉素、長春地辛和順鉑聯(lián)合化療或臨床觀察，結(jié)果顯示術(shù)后輔助化療未能提高總生存期（overall survival, OS）[4]。隨后在英國進(jìn)行的BLT試驗(yàn)也得到了陰性的結(jié)果[5]。該兩項(xiàng)研究都未能證實(shí)輔助化療的優(yōu)勢。IALT試驗(yàn)[6,7]共入組1,867例I期-III期NSCLC術(shù)后患者，隨機(jī)分為以順鉑為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案輔助化療組或臨床觀察組，結(jié)果顯示術(shù)后化療組對比觀察組改善了5年生存率，5年無病生存期（disease-free survival, DFS）也有優(yōu)勢（39.4% vs 34.3%, HR=0.83, 95%CI: 0.74-0.94,P＜0.003），中位隨訪7.5年的隨診結(jié)果顯示輔助化療組的生存優(yōu)勢不明顯，DFS則顯示出了持續(xù)的獲益。本試驗(yàn)的結(jié)果提示術(shù)后輔助化療能夠改善5年的生存情況，而5年以后對生存的延長作用越來越小。該研究為NSCLC術(shù)后輔助化療的發(fā)展奠定了基礎(chǔ)。IALT研究是在NSCLC術(shù)后輔助化療中規(guī)模最大的大樣本隨機(jī)對照試驗(yàn)，并進(jìn)一步確立了NCSLC術(shù)后輔助化療的地位。

上述研究基本確立了NSCLC術(shù)后輔助化療的地位和作用，術(shù)后輔助化療能夠使患者生存獲益逐步得到公認(rèn)，不同分期和不同藥物之間獲益是否有差別也逐漸成為關(guān)注的焦點(diǎn)。JBR-10試驗(yàn)[8]共入組Ib期（T2N0）或II期（T1N1或T2N1）NSCLC術(shù)后患者482例，隨機(jī)分為長春瑞濱聯(lián)合順鉑（NP）術(shù)后輔助化療組和觀察組。中位隨訪9.3年的數(shù)據(jù)顯示化療組生存獲益（HR=0.78,95%CI: 0.61-0.99, P=0.04），亞組分析顯示這種獲益局限于有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（N1）患者，Ib期腫瘤直徑≥4 cm與獲益相關(guān)（P=0.022），直徑＜4 cm者不獲益（HR=1.73,P=0.06），輔助化療明顯降低肺癌死亡風(fēng)險(xiǎn)（HR=0.73,95%CI: 0.55-0.97, P=0.03）。該試驗(yàn)是第一個(gè)對所有患者均采用第三代化療藥物的臨床試驗(yàn)。與JBR-10相似的ANITA（Adjuvant Navelbine International Trialist Association）臨床試驗(yàn)[9]得到了相似的結(jié)果。美國癌癥和白血病B組（Cancer and Leukemia Group B）的CALGB9633臨床試驗(yàn)[10]研究Ib期NSCLC術(shù)后輔助化療能否獲益，共入組344例Ib期患者，隨機(jī)分為紫杉醇聯(lián)合卡鉑化療組和觀察組，中位隨訪34個(gè)月，化療組的4年生存率改善達(dá)12%，較對照組明顯延長（P=0.028）；中位隨訪74個(gè)月，化療組和觀察組的5年生存率分別為60%和58%（HR=0.83, 90%CI:0.64-1.08, P=0.125），探索性分析表明腫瘤直徑≥4 cm患者輔助化療獲益（HR=0.69, 90%CI: 0.48-0.99, P=0.043）。關(guān)于NSCLC術(shù)后輔助化療的LACE（Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation）薈萃分析[11]顯示Ia期不獲益，Ib期獲益不明顯，II期和III期獲益明顯；不同年齡層（＜69歲、65歲-69歲、＞70歲）和不同化療藥物之間（包括長春堿類、VP-16）生存獲益無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。這些研究進(jìn)一步驗(yàn)證了以鉑類為基礎(chǔ)的輔助化療可以延長患者OS和DFS。AJCC第7版肺癌TNM分期系統(tǒng)中T2bN0M0（腫瘤直徑＞5 cm，≤7 cm）患者分期由原來的Ib期改為IIa期，CALGB9633臨床試驗(yàn)中提到的腫瘤直徑≥4 cm的Ib期患者在新的分期中多數(shù)成了IIa期。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）指南2014年第2版推薦對于有高危險(xiǎn)因素的T2abN0患者可行術(shù)后輔助化療（2B推薦），高危因素包括分化差（包括分化好的神經(jīng)內(nèi)分泌癌）、脈管浸潤、鍥形切除、腫瘤直徑≥4 cm，臟層胸膜侵犯及淋巴結(jié)受累等。

Chu等[12]報(bào)道的一項(xiàng)NSCLC術(shù)后隨機(jī)分為NP或多西他賽聯(lián)合順鉑（DP）化療的II期臨床試驗(yàn)初步結(jié)果顯示，中位隨訪20個(gè)月，DP組和NP組的臨床療效和安全性相當(dāng)。TREAT研究[13]是一項(xiàng)關(guān)于培美曲塞聯(lián)合順鉑與NP對照輔助治療早期NSCLC的II臨床試驗(yàn)，主要終點(diǎn)指標(biāo)為臨床可行性，次要終點(diǎn)指標(biāo)為化療完成情況和安全性等，結(jié)果顯示培美曲塞聯(lián)合順鉑安全可行，比NP方案毒性小，化療完成情況好，但未做化療療效比較。Uramoto等[14]進(jìn)行了紫杉醇聯(lián)合卡鉑與吉西他濱聯(lián)合卡鉑隨機(jī)對照輔助治療完全切除NSCLC的II期臨床試驗(yàn)，主要終點(diǎn)指標(biāo)為方案的依從性，次要終點(diǎn)指標(biāo)為安全性和毒性。共75例患者入組，該研究認(rèn)為紫杉醇聯(lián)合卡鉑或吉西他濱聯(lián)合卡鉑雙周方案依從性好，安全可行，毒性可耐受。上述研究多為II期臨床試驗(yàn)，且主要觀察方案的依從性，療效未作為其主要終點(diǎn)指標(biāo)，有待III期隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。培美曲塞、紫杉醇、多西他賽等第三代化療藥物聯(lián)合順鉑與NP方案一樣也被美國NCCN和美國臨床腫瘤學(xué)會（American Society of Clinical Oncology,ASCO）推薦可用于NSCLC術(shù)后輔助化療。

優(yōu)福定（UFT）是日本研制的一種口服化療藥物，由替加氟和尿嘧啶按1:4的比例混合制成，通過阻斷DNA合成來抑制癌細(xì)胞生長，副作用較小。日本學(xué)者設(shè)計(jì)的WJSG II（West Japan Study Group for Lung Cancer Surgery II）臨床試驗(yàn)[15]入組323例I期-III期術(shù)后NSCLC患者，隨機(jī)分組進(jìn)行UFT單藥、長春地辛聯(lián)合順鉑化療后序貫UFT或臨床觀察，顯示術(shù)后UFT單藥輔助化療生存最佳。同樣另外一項(xiàng)有關(guān)UFT的臨床研究（The Japan Lung Cancer Reserch Group Study, JLCRG）[16]顯示術(shù)后I期肺腺癌患者UFT口服2年對比臨床觀察，5年總生存分別為88%和85%（HR=0.71, 95%CI: 0.52-0.98, P=0.04），T2患者中這種優(yōu)勢更明顯（P=0.005）。UFT用于NSCLC術(shù)后輔助化療在歐美國家的認(rèn)可度相對較低，NCCN指南中也未推薦，國內(nèi)也鮮有學(xué)者在術(shù)后輔助化療中使用UFT，尚需更多的臨床試驗(yàn)證據(jù)通過與NP/GP/DP等指南中推薦的化療方案比較來進(jìn)一步驗(yàn)證UFT的療效。

Wisnivesky等[17]通過研究3,324例年齡＞65歲II期-IIIa期老年肺癌患者進(jìn)行術(shù)后輔以鉑類（n=684）或無鉑類藥物為基礎(chǔ)的輔助化療的生存期和不良反應(yīng)發(fā)生率，發(fā)現(xiàn)不論放療與否，化療可提高生存期（危險(xiǎn)比：0.78-0.81），但對于年齡≥80歲者無益，輔助化療使嚴(yán)重不良反應(yīng)事件發(fā)生率增加2倍。Gu等[18]通過對SEER數(shù)據(jù)庫16,420例年齡＞65歲老年Ib期-IIIa期NSCLC分析，顯示11%的患者接受含鉑方案輔助化療，其中83%的患者接受含卡鉑方案化療，含鉑方案化療患者比未行化療患者明顯提高生存期，含卡鉑化療患者與含順鉑化療患者OS相當(dāng)，含卡鉑化療患者脫水與貧血的發(fā)生率低。然而，由于目前老年人在入組輔助化療的臨床研究中比例少于10%，同時(shí)考慮到并發(fā)癥、耐受性等問題，老年人的輔助化療中以卡鉑替代順鉑的方案值得進(jìn)一步的研究。

2 生物標(biāo)志物

切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因1（excision repair crosscomplementation group1, ERCC1）位于染色體19q13.2-13.3，其表達(dá)產(chǎn)物與DNA修復(fù)酶缺乏互補(bǔ)基因F（XPF）形成緊密的異二聚體（ERCC1-XPF），具有損傷識別和切除5c端的雙重作用，在核苷酸切除修復(fù)中起到限速或調(diào)節(jié)的重要作用。核糖核苷酸還原酶M1（ribonucleotide reductase,RRM1）基因定位于染色體11q15.5區(qū)域，是DNA合成通路中的限速酶。Bepler等[19]對來自IALT試驗(yàn)的784例患者術(shù)后腫瘤組織ERCC1和RRM1進(jìn)行自動(dòng)定量分析檢測，其中I期270例，II期180例，III期334例，術(shù)后觀察組382例，術(shù)后足葉乙甙聯(lián)合順鉑輔助化療218例，NP化療122例，長春地辛聯(lián)合順鉑25例，長春花堿聯(lián)合順鉑37例。763例患者進(jìn)行了ERCC1檢測，觀察組中ERCC1高表達(dá)患者與低表達(dá)患者生存期無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（HR=0.77, P=0.10,OS; HR=0.80, P=0.12, DFS），輔助化療組ERCC1低表達(dá)患者從輔助化療受益（HR=0.73, P=0.02, OS; HR=0.76, P=0.04,DFS）。752例患者進(jìn)行了RRM1檢測，RRM1表達(dá)水平對OS和DFS無影響，輔助化療組中RRM1低表達(dá)患者有延長生存的趨勢（HR=0.84, P=0.25, OS; HR=0.87, P=0.32,DFS）。ERCC1和RRM1均高表達(dá)患者188例，ERCC1高表達(dá)和RRM1低表達(dá)患者138例，ERCC1低表達(dá)和RRM1高表達(dá)患者169例，ERCC1和RRM1均低表達(dá)患者235例，25例患者ERCC1或RRM1結(jié)果丟失；觀察組中根據(jù)上述ERCC1和RRM1表達(dá)情況分的4個(gè)亞組在OS上無差異；輔助化療組中，ERCC1和RRM1均低表達(dá)患者生存期最好，但是仍然未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.08）。一項(xiàng)關(guān)于ERCC1表達(dá)水平對NSCLC患者預(yù)后及預(yù)測判斷作用的meta分析[20]顯示術(shù)后未行輔助化療患者中ERCC1高表達(dá)患者OS長于低表達(dá)患者（HR=0.69; 95%CI: 0.58-0.83; P＜0.001），術(shù)后曾行輔助化療患者ERCC1高表達(dá)與低表達(dá)患者之間OS無差異（HR=1.41; 95%CI: 0.93-2.12; P=0.106）。但是Friboulet等[21]利用8F1抗體檢測一組494例患者的驗(yàn)證樣本，并對已得出了ERCC1表達(dá)缺失與鉑治療反應(yīng)初始相關(guān)結(jié)論的589例患者的全部原始樣本進(jìn)行復(fù)染并與之前的研究結(jié)果進(jìn)行了比較，同時(shí)研究者還通過16種ERCC1抗體對其表位進(jìn)行定位。研究結(jié)果顯示使用現(xiàn)有ERCC1抗體未能特異性檢出具有獨(dú)特功能性的ERCC1同型異構(gòu)體，不能證實(shí)ERCC1蛋白免疫組化染色有預(yù)測效應(yīng)。這一結(jié)果提示抗體的特性有所改變，因此，這種方法對指導(dǎo)治療決策的作用具有一定的局限性。在2013年ASCO會議上有研究[22]指出，在NSCLC術(shù)后輔助化療中，由于缺乏化療靶向性和嚴(yán)重的不良反應(yīng)，ERCC1表達(dá)并不能預(yù)測患者術(shù)后輔助化療的獲益。目前臨床上不推薦根據(jù)ERCC1的表達(dá)來判斷預(yù)后和預(yù)測順鉑的療效。

p27是細(xì)胞周期依賴性激酶抑制劑家族成員之一，IALT中發(fā)現(xiàn)p27陰性患者接受術(shù)后輔助化療較術(shù)后觀察能延長生存期（HR=0.66; 95%CI: 0.50-0.88; P=0.006），p27陽性患者未能從術(shù)后輔助化療中獲益（HR=1.09;95%CI: 0.82-1.45; P=0.54）[23]。MutS同源蛋白2（MutS homologue 2, MSH2）為錯(cuò)配修復(fù)基因，位于染色體2p16-22，其基因組DNA全長約73 kb，在新鏈DNA合成堿基配對的錯(cuò)配中起修復(fù)作用。IALT試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)MSH2低表達(dá)患者接受術(shù)后輔助化療相比觀察能延長生存期（HR=0.76; 95%CI: 0.59-0.97; P=0.03），MSH2高表達(dá)患者接受輔助化療相比術(shù)后觀察也有延長生存期的趨勢（HR=1.12; 95%CI: 0.81-1.55; P=0.48）[24]。在JBR-10臨床試驗(yàn)中[25]，482例患者中的253例Ib期-IIb期NSCLC采用免疫組化法行抑癌基因p53表達(dá)水平檢測，與單純手術(shù)相比p53表達(dá)患者能從輔助化療中獲益（HR=0.54;95%CI: 0.32-0.92; P=0.02），p53不表達(dá)患者未能從輔助化療中獲益（HR=1.40; 95%CI: 0.78-2.52; P=0.26）；p53突變檢測發(fā)現(xiàn)397例患者中124例（31%）患者有突變，但對輔助化療無預(yù)測價(jià)值；另外該試驗(yàn)對450例患者進(jìn)行了KRAS突變檢測，發(fā)現(xiàn)24%患者存在突變，KRAS野生型患者輔助化療相比觀察能延長OS（HR=0.69; 95%CI:0.49-0.98; P=0.03），KRAS突變患者輔助化療未能延長OS（HR=0.95; 95%CI: 0.53-1.71; P=0.87）。在今后NSCLC術(shù)后輔助化療臨床試驗(yàn)中可根據(jù)生物標(biāo)志物篩選患者行前瞻性研究，并進(jìn)一步明確相應(yīng)分子標(biāo)志物的作用，更好的做到個(gè)體化輔助化療[26]。

眾所周知，EGFR基因突變?yōu)閭€(gè)體化EGFR-TKI靶向治療提供了全新思路。Li等[22]進(jìn)行了培美曲塞和卡鉑化療聯(lián)合吉非替尼與單用化療隨機(jī)對照術(shù)后輔助治療具有EGFR突變的IIIa-N2 NSCLC II期臨床試驗(yàn)研究，各30例患者，所有患者均有EGFR外顯子19缺失或L858R點(diǎn)突變，結(jié)果顯示聯(lián)合組比單用化療組明顯延長PFS（39.8個(gè)月 vs 27.0個(gè)月，P=0.014）；兩組OS無差異，聯(lián)合組的主要不良反應(yīng)為皮癥（43.3%）；2年的PFS和OS聯(lián)合組為78.9%和92.4%，單用化療組為54.2%和77.4%。RADIANT研究擬入組1,150例Ib期-IIIa期完全切除無放療的NSCLC，多有患者經(jīng)FISH和/或免疫組化證實(shí)EGFR陽性，在術(shù)后常規(guī)輔助化療基礎(chǔ)上比較厄洛替尼與安慰劑的有效性，研究正在進(jìn)行中。

Table 1 Randomized trials and meta-analyses of adjuvant chemotherapy for NSCLC

Table 2 Ongoing clinical trials with individualized adjuvant chemotherapy of NSCLC

3 小結(jié)

以上眾多臨床試驗(yàn)（表1）結(jié)果顯示NSCLC術(shù)后輔助化療的療效確切，主要適用II期-IIIa期患者，對于Ia期患者目前不推薦化療，Ib患者化療應(yīng)慎重，腫瘤直徑≥4 cm是一重要考慮因素，化療方案為NP或其他第三代新藥聯(lián)合順鉑，對于相同病理類型患者采用不同化療方案獲益是否有差異，老年患者也可以從含鉑方案輔助化療中獲益，但是需權(quán)衡化療毒性與延長生存之間的利弊關(guān)系。其他分子標(biāo)志物，如ERCC1、RRM1、β微管蛋白及EGFR等對于化療藥物選擇的作用等均有待進(jìn)一步明確，目前基于分子標(biāo)志物設(shè)計(jì)的一些臨床試驗(yàn)也正在進(jìn)行中（表2）。