張晨 徐美東 姚禮慶 周平紅 鐘蕓詩 張軼群 陳巍峰 秦文政 胡健衛(wèi) 李全林

隨著色素內(nèi)鏡及放大腸鏡的發(fā)展和臨床應用，表淺的結(jié)直腸腫瘤的檢出率較前大為提高[1-3]。有研究顯示，7-36%的結(jié)直腸腫瘤為平坦型和凹陷型[2-4]，平坦型早癌黏膜下浸潤的發(fā)生率大于息肉樣早癌[2-6]。側(cè)向發(fā)育型腫瘤(LST)是指病灶直徑大于10 mm，側(cè)向擴展生長，而非向上或向下生長的一類腫瘤，是平坦凹陷型結(jié)腸腫瘤的一個重要亞型，其相關(guān)研究較其他平坦型腫瘤為少[4]。內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(endoscopic mucosal resection，EMR)是治療結(jié)直腸LST傳統(tǒng)方法，但對于直徑大于2 cm病變，因不能一次完整切除，容易出現(xiàn)局部病變殘留和復發(fā)[5]。內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosa dissection，ESD)因可實現(xiàn)對較大(>20 mm)病灶的整塊切除，而被認為是LST的最佳治療手段[6-7]。ESD出血及穿孔等并發(fā)癥發(fā)生率相對較高，技術(shù)難度大，在一定程度上限制了其在結(jié)直腸病變中的應用。我們對120例直徑大于20 mm的直腸LST病變，采用ESD的方法進行治療，取得了較好的療效，現(xiàn)總結(jié)報道如下。

資料與方法

一、臨床資料

2008年4月至2012年1月間，復旦大學附屬中山醫(yī)院內(nèi)鏡中心行ESD治療的直徑大于20mm的直腸LST患者共120例。所有患者術(shù)前均被詳細告知ESD手術(shù)的過程及其潛在并發(fā)癥發(fā)生風險，包括出血、穿孔和術(shù)后因并發(fā)癥或切除標本的病理結(jié)果而追加手術(shù)的可能等。若術(shù)后標本的組織學診斷為癌癥，且癌組織浸潤黏膜下層或侵犯血管，則需追加外科手術(shù)。所有患者于術(shù)前均簽署知情同意書。該研究病例的排除標準為：(1)黏膜下注射后病灶抬舉征陰性[8-9]；(2)放大內(nèi)鏡直腸黏膜病灶呈Pit Ⅴ型表現(xiàn)[10-11]；(3)無法校正的凝血功能障礙(凝血酶原時間>14s或血小板計數(shù)<90×109)[10]。

二、研究器械

ERBE公司(德國)海博刀，VIO 200 D高頻電切裝置和APC300氬離子凝固器；Olympus公司CF-H260或Q260電子腸鏡和H260AZI放大腸鏡。NM-4L-1注射針、SD-230U.20圈套器、FD-410LR熱活檢鉗、HX-600-135止血夾、KD-620LR Hook刀及KD-611LIT刀，CO2氣泵。進行ESD操作時腸鏡前端加裝透明帽(D-201-13404)。

三、方法

本中心所有擬行ESD治療的患者在術(shù)前均常規(guī)進行染色放大內(nèi)鏡檢查，確定病變的同時，攝取多張不同角度的病灶圖片。由兩名內(nèi)鏡專家根據(jù)其內(nèi)鏡下表面形態(tài)進行雙盲分型，出現(xiàn)分歧討論獲取共識。兩大型分型一致系數(shù)κ為0.87，四個亞型一致系數(shù)κ為0.80。分型標準為：首先根據(jù)病變表面形態(tài)是否呈顆粒集簇樣改變，分為顆粒型(LST-G)和非顆粒型(LST-NG)兩大型。再進一步分4個亞型：(1)顆粒均一型：內(nèi)鏡下表面顆粒均一，大小形態(tài)基本一致，直徑小于3 mm；(2)結(jié)節(jié)混合型(Nodular-mixed type)：表面也呈顆粒狀，但顆粒大小不一，病變周邊或中央混雜有較大結(jié)節(jié)樣顆粒，最大直徑大于3 mm。(3)扁平隆起型：表面呈扁平樣改變，無顆粒，周邊常呈偽足樣向四周突出，其整體外形類似于花瓣狀；(4)假凹陷型：表面呈扁平樣改變，同時中央部分見輕度凹陷[12]。

內(nèi)鏡下均局部噴灑靛胭脂進行染色，或窄帶成像技術(shù)(NBI)下確定病變范圍。在病變邊緣外3～5 mm行氬離子血漿凝固術(shù)(APC)標記切除范圍。黏膜下注射含有腎上腺素、靛胭脂的生理鹽水抬舉病變，在操作過程中可根據(jù)需要重復行黏膜下注射。用鉤刀或海博刀在標記點外側(cè)切開黏膜，以暴露黏膜下層，沿著標記點外側(cè)將一圈黏膜完整切開。然后在直視下采用鉤刀或IT刀或海博刀剝離黏膜下層，將病變完整剝離[13-14]。(圖1)

四、組織評價

術(shù)后將切除病變展平固定于平板上，測量大小后以中性甲醛液固定送病理檢查。病理類型根據(jù)WHO消化道腫瘤病理分類標準及維也納標準。其中黏膜高級別上皮內(nèi)瘤變相當于高度異型增生、原位癌及黏膜內(nèi)癌；黏膜下癌指腫瘤侵透黏膜肌層達黏膜下層。整塊切除是指病變在內(nèi)鏡下整塊切除，獲得單塊標本。完整切除是指整塊切除的病變標本病理診斷外側(cè)緣、基底無腫瘤侵犯。完整治愈切除指病理診斷外側(cè)緣、基底無腫瘤侵犯且無淋巴血管侵犯，包括腺瘤、黏膜高度異型增生、原位癌及黏膜內(nèi)癌，而黏膜下癌均不納入治愈切除標準[13]。

五、術(shù)后處理及隨訪

術(shù)后常規(guī)補液使用抗生素和止血藥物，觀察有無腹痛、腹脹和便血，有無會陰部和頸部皮下氣腫，隨訪腹部體征。必要時攝腹部X線平片，了解腹腔有無游離氣體。術(shù)后第1 d禁食，第2 d如無出血、腹痛和腹脹，進流質(zhì)，第3 d進軟食、冷食。整塊切除后標本病理顯示切緣陽性或者病理提示病灶已經(jīng)侵犯黏膜下層均強烈建議轉(zhuǎn)外科手術(shù)治療。

術(shù)后第1年每3個月復查一次腸鏡，第2年每6個月復查一次腸鏡，之后每年復查1次腸鏡。對懷疑復發(fā)的病變行靛胭脂染色或NBI下放大內(nèi)鏡檢查，并行病理活檢。出現(xiàn)以下情況考慮復發(fā)：(1)從原創(chuàng)面疤痕再生長的腫瘤性病變。(2)接近原創(chuàng)面瘢痕1～2 mm內(nèi)的病變并且周圍黏膜有糾集。

六、統(tǒng)計學方法

統(tǒng)計分析通過SPSS l4.0版軟件進行，LST亞型分析一致性通過κ系數(shù)檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

注：a圖為直腸LST結(jié)節(jié)混合型病變，大小約3 cm×4 cm；b圖為靛胭脂染色顯示病變范圍；c圖為NBI放大顯示病變腺管開口；d圖為黏膜下注射后，腫物抬舉良好，Hook刀剝離黏膜下層；e圖為操作中為預防性出血，用熱活檢鉗電凝處理可見的血管；f圖為病變完整剝離后的創(chuàng)面使用氬氣刀處理；g圖為術(shù)后將標本展開固定，測量大小；h圖為隨訪3個月后首次腸鏡檢查所示創(chuàng)面愈合情況；i圖為標本HE染色光鏡下圖像，提示絨毛狀管狀腺瘤伴高級別上皮內(nèi)瘤變(100×)

結(jié) 果

一、人口統(tǒng)計學數(shù)據(jù)

人口統(tǒng)計和臨床數(shù)據(jù)見表1。該研究中患者的平均年齡為64.5歲。女性與男性人數(shù)比為1∶1.4。病變平均大小為35 mm(范圍 20～70 mm)。男性以距肛緣8 cm，女性距肛緣6 cm處為腹膜返折線[15-16]，所有病變中49(40.8%)例位于腹膜返折線以上，71(59.2%)例位于腹膜返折線以下。LST各亞型分布情況為：13(10.8%)例為顆粒均一型，71(59.2%)例為結(jié)節(jié)混合型，24例(20.0%)為平坦隆起型，12例(10.0%)為假凹陷型。

表1 患者臨床病理特征及LSTs經(jīng)ESD治療結(jié)果表

二、組織學診斷結(jié)果

病理類型：腺瘤中最常見為管狀絨毛狀腺瘤46例(38.3%)其次為管狀腺瘤26例(21.7%)。較為少見的絨毛狀腺瘤3例(2.5%)及鋸齒狀腺瘤2例(1.7%)。其中腺瘤伴有低級別瘤變76例(63.3%)、高級別上皮內(nèi)瘤變34例(28.3%)、和黏膜下癌9例(7.5%)(表1)。9例黏膜下癌的患者中，5例病變病理提示基底陽性。9例患者均強烈建議追加外科手術(shù)，其中1例患有嚴重的風濕性心臟病伴重度心功能不全，1例腦梗塞伴肢體癱瘓長期臥床者，未行手術(shù)治療；余7例患者追加了外科手術(shù)，有1例術(shù)后病理結(jié)果發(fā)現(xiàn)在病檢到的23枚結(jié)腸旁淋巴結(jié)中有2枚轉(zhuǎn)移。

三、ESD手術(shù)評價結(jié)果

120例直腸LST均內(nèi)鏡下成功切除。平均ESD手術(shù)時間為51.8±28.16(17-110)。ESD治療120例LSTs，整塊切除率為98.3%(118/120)，完整切除率為95.0%(114/120)，完整治愈切除率為90.8%(109/120)。ESD術(shù)后出血發(fā)生率為4.2%(5/120)，穿孔發(fā)生率為3.3%(4/120)。平均隨訪時間為32.6個月，復發(fā)率為0.8%(1/120)。所有病例操作過程中均有少量出血，出血量最大約600 ml，均經(jīng)電凝或/和止血夾成功止血，未出現(xiàn)無法控制的創(chuàng)面出血，均無需接受輸血治療。5例發(fā)生術(shù)后遲發(fā)性出血，4例發(fā)生在術(shù)后3天，1例發(fā)生在術(shù)后1周，均在內(nèi)鏡下止血成功，無1例需手術(shù)治療。ESD術(shù)中發(fā)生4例穿孔，均位于腹膜返折線以下直腸。4例穿孔均在內(nèi)鏡下即時予金屬夾封閉后，應用抗生素成功處理。

四、隨訪結(jié)果

術(shù)后除9例黏膜下癌，其余111例患者納入本研究隨訪中，失訪3人，實際隨訪108例，隨訪期9-55月(平均32.6月)。有1例在術(shù)后第6個月復查發(fā)現(xiàn)復發(fā)，再予內(nèi)鏡下切除，至2012年1月已經(jīng)隨訪18個月，未見復發(fā)。

討 論

LST最早由日本學者kudo提出，由于其病變形態(tài)和發(fā)生發(fā)展上有一定的特殊性，不同于一般的結(jié)直腸黏膜來源的隆起性病變，所以將它作為一類特殊類型的腫瘤進行研究。LST包括LST-G病變及LST-NG兩大亞型，前者又分顆粒均一型和結(jié)節(jié)混合型，后者分為扁平隆起型和假凹陷型[4]。LST病理上表現(xiàn)最多的是絨毛狀腺瘤特征，最少見表現(xiàn)為鋸齒狀腺瘤[17]。各種類型病理結(jié)構(gòu)尚混有不同程度的不典型增生，嚴重者可出現(xiàn)癌變，甚至呈現(xiàn)浸潤癌的特點[18]。本研究顯示病理類型以絨毛狀管狀腺瘤為主(38.3%)，其次為高級別上皮內(nèi)瘤變(29.2%)，黏膜下癌有9例(7.5%)，只有3例單純絨毛狀腺瘤和2例鋸齒狀腺瘤。

對于直徑小于2 cm的LST，目前均采取內(nèi)鏡下EMR方法進行切除，既簡單方便，又安全有效。若LST的直徑>2 cm，EMR無法一次整塊切除病灶，一般需分片進行黏膜切除，即EPMR。但是EPMR術(shù)后復發(fā)率較高，有文獻報道良性病變復發(fā)率在3.1%，有惡性潛能的病變其復發(fā)率在33.3%，而病灶大于2 cm的LST，往往存在較高的惡變潛能[19]。同時分片切除后的病灶，組織破碎，無法進行準確的病理組織學評價。

臨床實踐表明，與EMR相比，對大于2 cm的LST病變，ESD能最大可能實現(xiàn)一次性、完整大塊剝離，為術(shù)后病理學檢查提供一個完整的準確的組織標本，同時又能夠顯著降低病變局部殘留和復發(fā)率。Toyonaga等采用ESD方法治療LST，其病變整塊切除率為99.2%和完整切除率為98.1%，完整治愈切除率為89.9%[20]。本組研究120例病變中，整塊切除率為98.3%，完整切除率為95.0%，完整治愈切除率為90.8%，與文獻報道基本一致。

這些結(jié)果表明ESD確是直腸LST病變安全且有效的方法，但是在實際臨床工作中要注意ESD切除指征的把握。由于ESD僅能切除病變局部范圍內(nèi)的黏膜層、黏膜肌層及黏膜下全層，無法切除可能存在的脈管浸潤和淋巴的轉(zhuǎn)移。因此，ESD治療直腸癌前病變和早期癌，其先決條件就是判斷病變浸潤的深度。直腸腺瘤和黏膜高級別上皮內(nèi)瘤變(相當于高度異型增生、原位癌及黏膜內(nèi)癌)因不存在脈管浸潤和淋巴轉(zhuǎn)移的可能，不論病變大小，均是ESD的指征[20]。但若腫瘤突破黏膜肌層，浸潤黏膜下層時，就有脈管浸潤和淋巴轉(zhuǎn)移的可能，在目前的醫(yī)療環(huán)境和醫(yī)療條件下，無法準確判斷每個個體是否存在淋巴轉(zhuǎn)移，ESD不是首選的治療方法。對于術(shù)后病理確認腫瘤浸潤黏膜下層，甚至固有肌層時，應轉(zhuǎn)外科手術(shù)治療。本組9例黏膜下癌，除2例不能耐受外科手術(shù)外，余7例均在建議下追加了外科手術(shù)，其中1例術(shù)后病理發(fā)現(xiàn)有結(jié)腸旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。對于LST術(shù)前病變深度判斷的方法主要為染色放大內(nèi)鏡，若發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸黏膜pit分型為V型(不規(guī)則或者無結(jié)構(gòu))，提示黏膜下癌；而黏膜下注射試驗也是一種簡單實用的方法，可根據(jù)黏膜下注射時非抬舉征陽性與否來判斷腫瘤有無浸潤至黏膜下深層或固有肌層[21]。當然，一些高分辨率的超聲內(nèi)鏡也可以判斷腫瘤是否突破黏膜肌層浸潤黏膜下層或肌層，但實用性不大，文獻報道其特異性只有14.3%[22]。

出血和穿孔是ESD的主要并發(fā)癥。術(shù)中一旦發(fā)生較大量出血，應用冰生理鹽水(含去甲腎上腺素)對創(chuàng)面進行沖洗，明確出血點后應用熱電凝鉗鉗夾出血點電凝止血，必要時也可以采用止血夾夾閉出血點。由于止血過程費時費力，而且影響操作視野，易導致穿孔發(fā)生，所以在整個ESD過程中要時刻注意采取預防性止血措施，對顯露的血管隨時應用切開刀或熱電凝鉗進行電凝處理，預防大出血的發(fā)生。術(shù)中穿孔多是由于操作視野不清，或切開刀的長度及角度控制不好所致，主要表現(xiàn)為出現(xiàn)氣腹，并見腸壁外脂肪，少數(shù)直腸病變表現(xiàn)為腹部及頸部皮下氣腫。氣腹嚴重時，可以用腹腔穿刺針于右下腹穿刺，持續(xù)排氣，減輕腹壓。術(shù)畢，在直視下應用金屬夾盡可能將穿孔完整封閉。由于術(shù)前進行過腸道準備，ESD并發(fā)的穿孔經(jīng)金屬夾處理后，其所致的腹膜炎體征往往較輕，也較局限，術(shù)后予禁食、抗炎補液等保守治療一般均能成功。(本研究方法中的操作過程見名家手術(shù)視頻)

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