史濟(jì)華 李文彬 張曉宇 王奕然 秦肖蕓 王 征 許 樂 羅慶鋒*

國家老年醫(yī)學(xué)中心 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院老年醫(yī)學(xué)研究院 北京醫(yī)院消化內(nèi)科1(100730) 病理科2

背景：內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(ESD)是側(cè)向發(fā)育型結(jié)直腸腫瘤的首選治療方法，但對(duì)大的腔內(nèi)突出型結(jié)直腸腫瘤的效果并不太理想。目的：探討大的腔內(nèi)突出型結(jié)直腸腫瘤的特征和ESD的臨床結(jié)局。方法：回顧性分析2016年11月—2019年12月在北京醫(yī)院行ESD治療的36例直徑≥20 mm的腔內(nèi)突出型結(jié)直腸腫瘤患者的臨床病理資料，總結(jié)患者的臨床特征、內(nèi)鏡特征、手術(shù)特征和病理特征，并探討影響ESD的危險(xiǎn)因素。結(jié)果：36例患者的平均病變直徑為(25.44±5.57) mm，病變均位于左半結(jié)腸。ESD的整塊切除率為75.0%，R0切除率為72.2%，5例(13.9%)患者終止ESD轉(zhuǎn)為外科手術(shù)。治愈性切除率為55.6%，非治愈性切除者11例，其中7例追加外科手術(shù)，整體外科手術(shù)率為33.3%。有肌肉收縮征組整塊切除率(0對(duì)87.1%,P=0.003)和R0切除率(20.0%對(duì) 80.6%，P=0.008)均顯著低于無肌肉收縮征組。黏膜下層無纖維化(F0)、輕度纖維化(F1)、重度纖維化(F2)的整塊切除率、R0切除率、治愈性切除率相比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001,P=0.000,P=0.010)。結(jié)論：直徑≥20 mm的腔內(nèi)突出型結(jié)直腸腫瘤的ESD操作技術(shù)難度較高，整塊切除率、R0切除率較低，治愈性切除率更低。肌肉收縮征、病變黏膜下層嚴(yán)重纖維化可能是影響ESD手術(shù)療效的重要因素。

隨著內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection,ESD)技術(shù)的不斷改進(jìn)和創(chuàng)新，越來越多的早期結(jié)直腸腫瘤通過內(nèi)鏡下治療的方式獲得治愈。已有許多研究發(fā)現(xiàn)，ESD對(duì)直徑≥20 mm的側(cè)向發(fā)育型結(jié)直腸腫瘤的整塊切除率高，復(fù)發(fā)率低，且安全性良好，減少了外科手術(shù)的概率[1-3]，已成為側(cè)向發(fā)育型結(jié)直腸腫瘤的首選治療手段[4]。結(jié)直腸腫瘤的另一個(gè)常見類型為腔內(nèi)突出型腫瘤(巴黎分型0-Is、0-Ip)[5]，通常給予內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(endoscopic mucosal resection,EMR)或分片切除。這類病變由于形態(tài)和生長(zhǎng)方式與側(cè)向發(fā)育型腫瘤不同，使ESD的操作難度增加，整塊切除率和治愈性切除率相對(duì)較低[6]，故目前日本和韓國的研究?jī)H推薦在大的ESD內(nèi)鏡中心由有豐富操作經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師進(jìn)行大直徑的腔內(nèi)突出型結(jié)直腸腫瘤的ESD治療[7]。本研究通過總結(jié)北京醫(yī)院近3年內(nèi)直徑≥20 mm的腔內(nèi)突出型結(jié)直腸腫瘤的特征及其ESD治療結(jié)局，并分析影響手術(shù)操作和療效的危險(xiǎn)因素，旨在提高消化內(nèi)鏡醫(yī)師對(duì)這類病變的認(rèn)識(shí)，從而提高疾病的診療效果。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

回顧性分析2016年11月—2019年12月在北京醫(yī)院消化科行ESD治療的結(jié)直腸息肉患者的臨床病理資料，篩選出病變直徑≥20 mm、形態(tài)呈向腔內(nèi)突出型、術(shù)前活檢病理為結(jié)直腸腺瘤的患者共36例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①病變呈向腔內(nèi)生長(zhǎng)特點(diǎn)，符合巴黎分型Ⅰs或Ⅰp型，高度>10 mm、直徑≥20 mm；②患者均接受ESD治療，術(shù)前1周停用阿司匹林或其他抗血小板聚集藥、抗凝藥，并簽署手術(shù)知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：內(nèi)鏡資料或術(shù)前、術(shù)后病理資料不完整的患者。本研究方案由北京醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過。

二、研究方法

收集并詳細(xì)記錄患者的臨床特征(性別、年齡)，內(nèi)鏡特征(病變部位、直徑、形態(tài))，手術(shù)特征(整塊切除、分片切除、中止手術(shù)、有無黏膜下層纖維化、有無肌肉收縮征、有無并發(fā)癥)和組織病理學(xué)特征(術(shù)前活檢病理、ESD術(shù)后病理、追加外科手術(shù)后的病理)。

術(shù)前使用藍(lán)激光和放大內(nèi)鏡觀察病變微腺管和微血管的特點(diǎn)，初步評(píng)估病變深度，選擇累及深度為黏膜層或黏膜下淺層的病變給予ESD治療。每一病例均由有豐富ESD操作經(jīng)驗(yàn)的消化科醫(yī)師進(jìn)行操作。由兩位高年資消化科醫(yī)師對(duì)手術(shù)圖片和錄像中的病變特點(diǎn)進(jìn)行分析，記錄病變有無肌肉收縮征和黏膜下層纖維化的程度(F0，無纖維化；F1，輕度纖維化；F2，重度纖維化)[8-9]。采用消化系統(tǒng)腫瘤的WHO分類標(biāo)準(zhǔn)[10]進(jìn)行病理學(xué)評(píng)估，所有組織標(biāo)本均采用4%甲醛溶液固定并切片，由兩位病理科醫(yī)師于顯微鏡下評(píng)估病變的組織類型、侵犯深度、有無淋巴管和血管侵犯以及病變切緣的情況；并對(duì)腫瘤的侵犯深度進(jìn)行T分期，其中原位癌(pTis)包括高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變、黏膜內(nèi)癌，pT1a是指病變浸潤(rùn)至黏膜下層深度<1 000 μm，pT1b是指病變浸潤(rùn)至黏膜下層深度≥1 000 μm。整塊切除定義為病變?cè)趦?nèi)鏡下被整塊切除并獲得單塊標(biāo)本；完全切除(R0切除)定義為整塊切除標(biāo)本的水平切緣和垂直切緣均未見腫瘤組織浸潤(rùn)；治愈性切除定義為完全切除病變，病變浸潤(rùn)深度不超過黏膜下層1 000 μm且無淋巴管、血管侵犯。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、直徑≥20 mm腔內(nèi)突出型結(jié)直腸腫瘤的臨床病理特征

1.臨床特征：36例早期結(jié)直腸腫瘤患者中，男性21例，女性15例，平均年齡(65.19±10.60)歲；所有患者的病變?nèi)课挥谧蟀虢Y(jié)腸，其中16例(44.4%)位于直腸，19例(52.8%)位于乙狀結(jié)腸，1例(2.8%)位于降結(jié)腸；腫瘤直徑20～40 mm，平均(25.44±5.57) mm，其中11例(30.6%)直徑≥30 mm。

2.ESD結(jié)局：31例患者完成ESD手術(shù)，ESD手術(shù)整塊切除率、分片切除率分別為75.0%(27/36)、11.1%(4/36)；5例(13.9%)因病變出現(xiàn)肌肉收縮征和(或)黏膜下層纖維化而中止ESD手術(shù)轉(zhuǎn)為外科手術(shù)，其中1例術(shù)后病理分期為T1aN0期，其余4例均為T2期，2例伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；ESD術(shù)后病理示26例(72.2%)R0切除；20例(55.6%)患者治愈性切除；非治愈性切除11例，其中7例追加外科手術(shù)，總體外科手術(shù)率為33.3%(12/36)。ESD手術(shù)出血發(fā)生率為2.8%(1/36)，無一例發(fā)生穿孔。

3.病理結(jié)果：ESD術(shù)后病理示2例(5.6%)為低級(jí)別絨毛管狀腺瘤，原位癌17例(47.2%)，T1a期2例(5.6%)，ESD或外科手術(shù)后病理分期為T1b期11例(30.6%)，T2期3例(8.3%)，T3期1例(2.8%)；7例ESD術(shù)后追加外科手術(shù)的患者中，5例(71.4%)術(shù)后病理升級(jí)。

二、肌肉收縮征和黏膜下層纖維化對(duì)ESD治療結(jié)局的影響

5例患者ESD術(shù)中可見肌肉收縮征，與肌肉收縮征陰性組相比，肌肉收縮征陽性組整塊切除率顯著降低(P=0.003)，R0切除率亦顯著降低(P=0.008)，而治愈性切除率相比無明顯差異(P=0.149；表1)。

表1 肌肉收縮征對(duì)ESD治療結(jié)局的影響n(%)

25例患者ESD術(shù)中未見黏膜下層纖維化，3例輕度黏膜下層纖維化，8例重度黏膜下層纖維化。三組的整塊切除率、R0切除率、治愈性切除率相比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001，P=0.000，P=0.010；表2)。

表2 黏膜下層纖維化對(duì)ESD治療結(jié)局的影響n(%)

討 論

近年來，隨著ESD技術(shù)的不斷發(fā)展和進(jìn)步，直徑≥20 mm的腔內(nèi)突出型結(jié)直腸腫瘤逐漸受到內(nèi)鏡醫(yī)師的關(guān)注。這類病變具有以下特點(diǎn)：①病變直徑≥20 mm，內(nèi)鏡下難以觀察腫物全貌，放大內(nèi)鏡下腫瘤表面的pit分型通常無法反映結(jié)節(jié)區(qū)域深部組織的病理改變[11]；②腫瘤易發(fā)生致密的黏膜下層纖維化，黏膜下層侵犯發(fā)生率高；③由于超聲衰減，超聲內(nèi)鏡很難清晰查掃腫物的深部組織結(jié)構(gòu)，故評(píng)估腫瘤黏膜下侵犯深度存在一定的難度[12-13]。因此，術(shù)前通過放大內(nèi)鏡和超聲內(nèi)鏡很難準(zhǔn)確評(píng)估腔內(nèi)突出型結(jié)直腸腫瘤是否存在黏膜下深層侵犯，診斷性ESD是十分有必要的。

Imai等[14]對(duì)713例接受ESD手術(shù)的結(jié)直腸腫瘤患者進(jìn)行回顧性研究，多因素分析顯示腔內(nèi)突出型腫瘤是導(dǎo)致非整塊切除和腸穿孔的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。日本一項(xiàng)回顧性研究[15]分析了接受ESD治療的112例直徑≥20 mm的腔內(nèi)突出型結(jié)直腸腫瘤患者，整塊切除率、整塊R0切除率和整塊治愈性切除率分別為88%、82%、59%；11例(10%)患者發(fā)生穿孔，5例(4%)因技術(shù)難度中止ESD手術(shù)；對(duì)于直徑≥40 mm的病變，操作者的手術(shù)時(shí)間在研究的后半段時(shí)期內(nèi)顯著縮短；但治愈性切除率并未隨著操作者的技術(shù)提高而升高。由此可見，雖然從技術(shù)層面上ESD治療大的腔內(nèi)突出型早期結(jié)直腸腫瘤有了很大改進(jìn)，但內(nèi)鏡治療這類病變的結(jié)局并不令人滿意。本研究中，直徑≥20 mm的腔內(nèi)突出型結(jié)直腸腫瘤的整塊切除率、R0切除率和治愈性切除率分別為75.0%、72.2%、55.6%。推測(cè)這類病變的ESD治愈性切除率較低主要與腫瘤生長(zhǎng)的特點(diǎn)有關(guān)，腫瘤呈膨脹性垂直生長(zhǎng)，容易侵犯黏膜下深層，并將固有肌層向腔內(nèi)牽拉，造成ESD術(shù)中病變抬舉征陰性，無法徹底切除病變。本研究11例非治愈性切除的患者中，7例追加外科手術(shù)，其中5例(71.4%)術(shù)后病理升級(jí)。由此可見，選擇追加外科手術(shù)是十分必要的，但需結(jié)合患者的年齡、全身狀況、基礎(chǔ)疾病等進(jìn)行全面考量。

大的腔內(nèi)突出型結(jié)直腸腫瘤有時(shí)侵犯程度很深，但缺乏明顯的形態(tài)學(xué)改變，因此術(shù)前分期并不準(zhǔn)確，可能導(dǎo)致ESD治療結(jié)果不理想。本研究中，5例(13.9%)因病變出現(xiàn)肌肉收縮征和(或)重度黏膜下層纖維化而中止ESD手術(shù)轉(zhuǎn)為接受外科手術(shù)，除1例術(shù)后病理分期為T1aN0期(圖1)，其余4例分期均為T2期，且2例伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。早期結(jié)直腸腫瘤給予ESD治療時(shí)，黏膜下層嚴(yán)重纖維化、與固有肌層黏連的現(xiàn)象提示病變可能存在黏膜下深層侵犯，常伴有豐富的黏膜下血管，會(huì)導(dǎo)致非整塊切除和非治愈性切除，還會(huì)增加ESD手術(shù)難度以及出血和腸穿孔的風(fēng)險(xiǎn)[16-17]。本研究結(jié)果顯示，病變黏膜下層無纖維化(F0)、輕度纖維化(F1)、重度纖維化(F2)的整塊切除率分別為100%、33.3%、12.5%，R0切除率分別為92.0%、33.3%、25.0%，治愈性切除率分別為72.0%、0、25.0%，組間相比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001,P=0.000，P=0.010)。說明黏膜下層纖維化程度與ESD的療效密切相關(guān)。大的腔內(nèi)突出型結(jié)直腸腫瘤還可見肌肉收縮征，其系指固有肌層被腫瘤牽拉形成三角形，形成機(jī)制主要包括兩個(gè)方面：其一是腫瘤侵襲引起的結(jié)締組織增生反應(yīng)，其二是腸蠕動(dòng)引起的黏膜下層和肌肉層之間的機(jī)械力引起的纖維化。有文獻(xiàn)報(bào)道，41.2%的直徑>20 mm的腔內(nèi)突出型結(jié)直腸腫瘤中可見肌肉收縮征，且75%具有肌肉收縮征的病變存在黏膜下深層浸潤(rùn)[8]。本研究伴有肌肉收縮征的患者占13.9%，肌肉收縮征陽性組的整塊切除率(0對(duì)87.1%,P=0.003)和R0切除率(20.0%對(duì)80.6%,P=0.008)均顯著低于肌肉收縮征陰性組。如ESD手術(shù)剝離黏膜下層的過程中出現(xiàn)肌肉收縮征，通常提示實(shí)施ESD存在困難，切除失敗的風(fēng)險(xiǎn)增加。建議轉(zhuǎn)外科手術(shù)以確保完整切除病變，避免術(shù)中并發(fā)癥如腸穿孔的發(fā)生。

A：直腸直徑約40 mm的腔內(nèi)突出型腫瘤；B：藍(lán)激光和放大內(nèi)鏡下觀察病變的pit pattern分型為Vi型；C：固有肌層向病變收縮，肌肉收縮征(+)；D：組織病理學(xué)(HE染色，×100)示：高級(jí)別絨毛管狀腺瘤惡變?yōu)轲つ?nèi)癌，可見與肌肉收縮征相關(guān)的黏膜下層纖維化和固有肌層收縮圖1 1例中止ESD轉(zhuǎn)外科手術(shù)者的內(nèi)鏡和病理結(jié)果

直徑≥20 mm的腔內(nèi)突出型結(jié)直腸腫瘤的ESD治療適應(yīng)證不容易把握，盡管各種內(nèi)鏡檢查技術(shù)不斷提高，仍缺乏可靠的預(yù)測(cè)其侵犯深度和ESD技術(shù)難度的術(shù)前評(píng)估手段。有報(bào)道顯示，CT結(jié)腸成像能評(píng)估腔內(nèi)突出型腫瘤的形態(tài)和腫瘤內(nèi)部特征，增強(qiáng)CT結(jié)腸成像還能顯示病變處腸壁的情況，腸壁強(qiáng)化時(shí)提示存在黏膜下層纖維化[18]。對(duì)結(jié)直腸早期腫瘤準(zhǔn)確的術(shù)前評(píng)估也是手術(shù)成功的關(guān)鍵因素之一，需在目前技術(shù)的基礎(chǔ)上進(jìn)行改進(jìn)和創(chuàng)新。ESD術(shù)中觀察到的肌肉收縮征和病變黏膜下層纖維化均會(huì)影響病變的整塊切除，而黏膜下層纖維化往往提示病變存在黏膜下層侵犯，可影響ESD的療效和患者的預(yù)后。因此，需內(nèi)鏡醫(yī)師根據(jù)術(shù)前和術(shù)中評(píng)估的結(jié)果進(jìn)行綜合判斷，如病變直徑大，且ESD術(shù)中可見致密的黏膜下層纖維化或肌肉收縮征，建議及時(shí)中止內(nèi)鏡手術(shù)轉(zhuǎn)外科手術(shù)處理更為穩(wěn)妥。

本研究存在一定的局限性，如單中心回顧性研究、樣本量相對(duì)較小。雖然內(nèi)鏡資料和病理資料分別有兩位專科醫(yī)師各自重新評(píng)估后對(duì)病變進(jìn)行描述和診斷，但仍不能完全避免觀察者之間存在的偏倚。此外，缺乏術(shù)后隨訪結(jié)果驗(yàn)證手術(shù)療效也是一個(gè)潛在的局限。因此有待于擴(kuò)大樣本量、收集更全面的患者資料后進(jìn)一步分析研究。

總之，直徑≥20 mm的腔內(nèi)突出型結(jié)直腸腫瘤的ESD操作技術(shù)難度較高，整塊切除率、R0切除率較低，治愈性切除率更低。肌肉收縮征、病變黏膜下層嚴(yán)重纖維化可能是影響ESD手術(shù)療效的重要因素。