王繼年，潘榮華，楊芳

(安徽醫(yī)科大學(xué)，安徽 合肥 230032)

隨著現(xiàn)代生物技術(shù)的迅速發(fā)展及其在臨床和科研中的廣泛應(yīng)用，如今越來越多的醫(yī)療機構(gòu)認識到開展藥物臨床試驗的重要性。而當(dāng)代生物醫(yī)學(xué)技術(shù)(尤其與商業(yè)、市場結(jié)合時)具有侵犯人的利益和權(quán)利的傾向。倫理審查是保護人類受試者的兩大支柱之一 (另一支柱是知情同意)。且20世紀，納粹的人體試驗暴行、美國的Tuskegee梅毒研究事件、Willowbrook肝炎病毒事件等不斷提醒科學(xué)界對涉及人體的試驗進行反思，依靠研究人員的自律來保護受試者不受傷害是不可靠的。而要求把受試者的利益放在首要位置，并加強對研究者、研究機構(gòu)的監(jiān)督，旨在保證藥物臨床試驗符合科學(xué)和倫理道德要求，保護受試者的權(quán)益、安全和健康的倫理委員會應(yīng)運而生。

近年來，我國藥物臨床試驗倫理委員會規(guī)范化建設(shè)雖然取得重要進展，但也暴露了諸如尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)化操作規(guī)范、法律規(guī)范不健全、缺乏有效的獎懲體制等問題。導(dǎo)致各藥物臨床試驗機構(gòu)倫理委員會 (以下簡稱機構(gòu)倫理委員會)評審水平和質(zhì)量參差不齊。如果機構(gòu)倫理委員會不能發(fā)揮其應(yīng)有的作用，導(dǎo)致參加藥物臨床試驗受試者的權(quán)益得不到保障，那么必然影響整個藥物臨床試驗的發(fā)展。如何規(guī)范機構(gòu)倫理委員會的管理成為了許多倫理學(xué)者和醫(yī)院管理學(xué)者共同關(guān)注的問題。

一、藥物臨床試驗機構(gòu)倫理委員會的沿革

醫(yī)院倫理委員會誕生于20世紀60年代哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授亨利·彼徹爾所揭露的反倫理人體試驗，生命倫理學(xué)的興起以及對于生命倫理問題的關(guān)注和討論，促進這一新型組織的進一步發(fā)展和完善。較之西方發(fā)達國家，我國醫(yī)院倫理委員會起步較晚，其建設(shè)和運行仍處于探索階段。我國目前的醫(yī)院倫理委員會根據(jù)審核內(nèi)容不同，主要包括藥物臨床試驗機構(gòu)倫理委員會、醫(yī)療器械倫理委員會、科研課題倫理委員會、新技術(shù)新項目倫理委員會、人類輔助生殖技術(shù)倫理委員會、人體器官移植技術(shù)倫理委員會等，也有許多醫(yī)院將幾個審查功能不同的倫理委員會合并在一起。

《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》(Good Clinical Practice，GCP)第六十八條規(guī)定:“機構(gòu)倫理委員會是由醫(yī)學(xué)專業(yè)人員、法律專家及非醫(yī)務(wù)人員組成的獨立組織，其職責(zé)為核查臨床試驗方案及附件是否合乎道德，并為之提供公眾保證，確保受試者的安全、健康和權(quán)益受到保護。該委員會的組成和一切活動不應(yīng)受臨床試驗組織和實施者的干擾或影響”。我國藥物臨床試驗組織機構(gòu)的建立始于1995年，此類機構(gòu)早期稱為“衛(wèi)生部臨床藥理基地”。1998年，國家藥品監(jiān)督管理局 (簡稱國家藥監(jiān)局)成立，原衛(wèi)生部認定的臨床藥理基地由國家藥監(jiān)局重新核定確認，并更名為“國家藥品臨床研究基地”。2004年2月19日，國家食品藥品監(jiān)督管理局和衛(wèi)生部聯(lián)合頒布《關(guān)于印發(fā)〈藥物臨床試驗機構(gòu)資格認定辦法 (試行)〉的通知》(國食藥監(jiān)安［2004］44號)，同時頒發(fā)了《藥物臨床試驗機構(gòu)資格認定辦法 (試行)》及《藥物臨床試驗機構(gòu)資格認定標(biāo)準(zhǔn)》。我國由此開始了按章實施藥物臨床試驗機構(gòu)資格的審核認定工作。上述國家藥品臨床研究基地，經(jīng)過復(fù)查后，亦改稱為國家藥物臨床試驗機構(gòu)。早在1995年衛(wèi)生部發(fā)布《衛(wèi)生部臨床藥理基地管理指導(dǎo)原則》 (衛(wèi)藥發(fā) ［1995］第14號)就已經(jīng)對倫理委員會的工作提出了專門的要求:每個臨床藥理基地或所在單位均應(yīng)建立一個獨立的由5～7人組成的醫(yī)學(xué)倫理委員會，負責(zé)審查臨床試驗方案 (Protocol)是否符合醫(yī)德要求?！端幬锱R床試驗機構(gòu)資格認定標(biāo)準(zhǔn)》在I期臨床試驗研究工作情況和藥物臨床試驗工作情況的資格認定標(biāo)準(zhǔn)中都提出:“藥物臨床試驗方案獲得倫理委員會批準(zhǔn) (修改后IEC批準(zhǔn))”、“知情同意書的修改獲得倫理委員會批準(zhǔn)”。國家食品藥品監(jiān)督管理局于2009年公布了《藥物臨床試驗機構(gòu)資格認定復(fù)核檢查標(biāo)準(zhǔn)》?！端幬锱R床試驗機構(gòu)資格認定復(fù)核檢查標(biāo)準(zhǔn)》將倫理委員會的考核單獨列為一部分，從人員組成、獨立性、審查能力、規(guī)章制度、跟蹤審查、及時審查、會議記錄、文檔管理、人員培訓(xùn)等十個方面進行綜合評分。伴隨著藥物臨床試驗機構(gòu)資格認定復(fù)核檢查，機構(gòu)倫理委員會正在逐步走向規(guī)范化。

二、藥物臨床試驗機構(gòu)倫理委員會規(guī)范化管理存在的問題

1.指導(dǎo)性文件缺乏一致性。目前我國機構(gòu)倫理委員會所遵循的指導(dǎo)性文件主要有:2003年，國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的GCP;2007年，衛(wèi)生部印發(fā)的《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法 (試行)》 (以下簡稱《審查辦法》);2010年，國家食品藥品監(jiān)督管理局印發(fā)的《藥物臨床試驗倫理審查工作指導(dǎo)原則》(以下簡稱《指導(dǎo)原則》)等。然而指導(dǎo)性文件卻存在多處不一致。

《審查辦法》第七條規(guī)定:機構(gòu)倫理委員會委員從生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域和管理學(xué)、倫理學(xué)、法學(xué)、社會學(xué)等社會科學(xué)領(lǐng)域的專家中推舉產(chǎn)生，少數(shù)民族地區(qū)應(yīng)考慮少數(shù)民族委員?！吨笇?dǎo)原則》第五條規(guī)定:倫理委員會應(yīng)由多學(xué)科背景的人員組成，包括從事醫(yī)藥相關(guān)專業(yè)人員、非醫(yī)藥專業(yè)人員、法律專家。GCP第十三章附則規(guī)定:倫理委員會，由醫(yī)學(xué)專業(yè)人員、法律專家及非醫(yī)務(wù)人員組成的獨立組織。

《審查辦法》第二十一條規(guī)定:倫理委員會的審查可以做出批準(zhǔn)、不批準(zhǔn)或者必要修改后再審的決定?！吨笇?dǎo)原則》第三十五條規(guī)定:倫理委員會的審查意見有:同意;作必要修正后同意;作必要修正后重審;不同意;終止或暫停已經(jīng)批準(zhǔn)的臨床試驗。GCP第十三條規(guī)定:倫理委員會的意見可以是:同意;作必要修正后同意;不同意;終止或暫停已經(jīng)批準(zhǔn)的試驗。

《審查辦法》第二十一條規(guī)定:倫理委員會做出的決定應(yīng)當(dāng)?shù)玫絺惱砦瘑T會三分之二委員同意?！吨笇?dǎo)原則》第三十二條規(guī)定:倫理審查以超過到會委員半數(shù)意見作為倫理委員會審查決定。

機構(gòu)倫理委員會的委員是否一定要包括管理學(xué)、倫理學(xué)、社會學(xué)方面專家，審查究竟該以超過二分之一還是以達到三分之二作為決定，投票單應(yīng)是三項意見、四項意見，還是五項意見等問題都阻礙著機構(gòu)倫理委員會的規(guī)范化步伐。

根據(jù)人用藥物注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會臨床試驗管理規(guī)范規(guī)定:“獨立的倫理委員會應(yīng)是一個由醫(yī)學(xué)專業(yè)人員和非醫(yī)學(xué)專業(yè)人員組成的獨立機構(gòu)”，并未規(guī)定其組成人員的學(xué)科背景，只強調(diào)獨立性。GCP的規(guī)定更符合國際要求。

倫理審查意見應(yīng)根據(jù)具體審查類型來確定。初始審查的“終止或暫停已經(jīng)批準(zhǔn)的試驗”、定期跟蹤審查的“不同意”、結(jié)題審查的“作必要修正后同意;作必要修正后重審”均無意義。

即便按照三項審查意見來計算，如果意見分散，某項意見要達到三分之二票數(shù)在具體操作中也不易，甚至?xí)霈F(xiàn)三種意見均為達到三分之二的情況。所以根據(jù)實際情況，由超過二分之一意見作為決定為宜。

2.多中心臨床試驗參加單位的倫理審查形式的困惑。GCP對多中心試驗規(guī)定:多中心試驗由一位主要研究者總負責(zé)，并作為臨床試驗各中心間的協(xié)調(diào)研究者。試驗方案由各中心的主要研究者與申辦者共同討論認定，倫理委員會批準(zhǔn)后執(zhí)行。這就意味著各參加單位的倫理委員會，只需接受共同討論決定的試驗方案，而無需再次進行審查，通行的辦法是備案。然而《指導(dǎo)原則》規(guī)定:組長單位倫理委員會負責(zé)審查試驗方案的科學(xué)性和倫理合理性。各參加單位倫理委員會在接受組長單位的審查前提下，負責(zé)審查該項試驗在本機構(gòu)的可行性。這就意味著參加單位就算接受組長單位的審查，也需要再審，只是審查的內(nèi)容不同。

根據(jù)全國人民代表大會 (主席令第31號)批準(zhǔn)的《中華人民共和國立法法》規(guī)定，國家藥監(jiān)局根據(jù)法律和國務(wù)院的行政法規(guī)、決定、命令，在本部門的權(quán)限范圍內(nèi)，以局令發(fā)布的GCP屬于“規(guī)章”。指導(dǎo)原則是指上級機關(guān)對下級機關(guān)發(fā)送的從某些工作中舍棄了個別的、非決定性的、零碎的情況而概括出的基本要求和準(zhǔn)則，從根本上確定了人們工作活動的范圍及行為方式的文書。從法律體系的位階上看，GCP高于《指導(dǎo)原則》，但《指導(dǎo)原則》又是以GCP為根據(jù)的，且發(fā)布時間在后。這就讓各參加單位倫理委員會對多中心臨床試驗是否需要審查無所適從。

3.具體指南的缺失。目前的機構(gòu)倫理委員會除了參閱藥品管理的相關(guān)法律、規(guī)范、原則、辦法及國際倫理準(zhǔn)則等宏觀指導(dǎo)外，在涉及具體的操作時，往往缺乏明確、詳細、統(tǒng)一的指導(dǎo)性標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。譬如，在投票表決時，法律專家或外單位人員的投票意見，通過什么方式能不被醫(yī)學(xué)專家意見所掩蓋;兩種倫理審查意見的投票結(jié)果相同時，如何作出合理、公正的審查決定;通過何種量化標(biāo)準(zhǔn)來決定審查頻率等具體細節(jié)，都困惑著機構(gòu)倫理委員會。在無統(tǒng)一規(guī)范的情況下，目前各機構(gòu)倫理委員會往往是根據(jù)自己的經(jīng)驗來做決定。這種主觀性決斷不可避免的存在批準(zhǔn)文件格式五花八門、內(nèi)容莫衷一是，甚至同一試驗方案在不同的機構(gòu)倫理委員會審查結(jié)果不同的亂象，必然會影響評審的公正、質(zhì)量和權(quán)威。這些都嚴重制約了機構(gòu)倫理委員會的發(fā)展和規(guī)范化進程。

4.監(jiān)督和獎懲機制的缺乏。明確、有效的監(jiān)督機制能有效促進機構(gòu)倫理委員會的規(guī)范化發(fā)展，而目前我國機構(gòu)倫理委員會監(jiān)督主體不明確。我國GCP規(guī)定，倫理委員會需向國家藥監(jiān)局備案，國家藥監(jiān)局藥品安全監(jiān)管司和各省級藥品監(jiān)督管理部門負責(zé)對藥物臨床試驗的執(zhí)行情況進行檢查。但是由于我國倫理委員會都設(shè)置于醫(yī)療機構(gòu)中，而對于醫(yī)療機構(gòu)的資格認定和日常監(jiān)督主要是由衛(wèi)生監(jiān)管部門負責(zé)。國家藥監(jiān)局只是在對機構(gòu)的認定和復(fù)核中“順便”檢查倫理，我國還沒有專門針對倫理委員會的監(jiān)督檢查。倫理委員會監(jiān)督主體的模糊必然導(dǎo)致管理上的“缺位”和組織建設(shè)上的混亂。倫理審查行為沒有法律責(zé)任界定，更沒有相應(yīng)的處罰規(guī)定，其后果是無法有效約束倫理委員會的行為，對倫理委員會違規(guī)行為的界定和處罰無法可依。

除此之外，機構(gòu)倫理委員會還存在設(shè)置不科學(xué)，多數(shù)掛靠在醫(yī)院相關(guān)部門，導(dǎo)致審查的獨立性受到制約;委員無準(zhǔn)入考核機制，無法保證審核質(zhì)量;缺少權(quán)威的評價體系，評審水平參差不齊;國內(nèi)無中心倫理，多中心臨床試驗審查方式不統(tǒng)一等問題。

三、對策及建議

1.政府牽頭制定標(biāo)準(zhǔn)化操作規(guī)程。俗話說:“沒有規(guī)矩不成方圓”。制定機構(gòu)倫理委員會審查全過程的標(biāo)準(zhǔn)和詳細的書面規(guī)程 (即標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程)是保障倫理審查質(zhì)量的重要措施。只有將細節(jié)和關(guān)鍵控制點進行細化和量化，嚴格控制各種影響實際操作的主、客觀因素，才能盡可能降低誤差或偏差，確保正確的操作。政府應(yīng)該整合資源，借鑒國外經(jīng)驗，統(tǒng)一制訂符合國情、可操作性強的標(biāo)準(zhǔn)化操作規(guī)程。以從根本上解決目前各機構(gòu)倫理委員會“各自為政”的局面。從人員構(gòu)成、委員職責(zé)，研究方案的接收送審、各類方案的審查分類及操作流程，初審、復(fù)審及持續(xù)審查的范圍、流程和細則，不良反應(yīng)事件的審查、處理，會議制度及各類文檔的管理等多個方面詳細列出操作細則，并定期根據(jù)工作中的實際情況和經(jīng)驗做出修訂。

2.合理制定委員資質(zhì)認定和考核標(biāo)準(zhǔn)。我國醫(yī)院倫理委員會經(jīng)過二十余年的發(fā)展，有了長足的進步。上海、南京、北京等發(fā)達地區(qū)的倫理委員會無論從理念層面，還是技術(shù)操作層面，都走在了全國的前列，但是和歐美等發(fā)達國家相比仍有一定差距。作為最早提出倫理概念的國家，美國已經(jīng)有較為成熟的倫理委員會管理體系。隨著政府和醫(yī)院對臨床研究倫理審查的重視，我國建立倫理委員會認證及監(jiān)管體系的時機也到來了。我國應(yīng)以當(dāng)前興起的國際倫理發(fā)展醫(yī)院倫理委員會審查能力的戰(zhàn)略行動認證為契機，探索建立適合我國國情的倫理委員會認證體系。通過對委員的評審資格進行認定，建立準(zhǔn)入和考核制度。規(guī)定只有取得資格證書的人員才具有評審權(quán)。參照職稱評審的模式，把評審委員職業(yè)化，并對各委員審查的權(quán)限和范圍進行分級、分類和限制。例如，通過國際考核的委員，可以作為中心倫理委員，評審多中心項目;通過國家考核的委員，可以評審全國范圍內(nèi)的倫理項目;通過省級考核的委員則只能在本省醫(yī)療機構(gòu)內(nèi)評審項目等。這樣既可以解決我國多中心倫理的評審困境，又可以避免掛靠在醫(yī)療機構(gòu)中存在的利益沖突問題，使倫理委員會的審查具備更強的獨立性。

3.充分利用信息化手段加強管理。隨著全球信息技術(shù)的高速發(fā)展，信息化也被越來越普遍的運用到各項事務(wù)的管理中。從國家層面頂層設(shè)計，要求各倫理委員會按照要求上報相關(guān)信息，既能實時監(jiān)督，又可有效管理。各機構(gòu)倫理委員會在成立時，就要求其上報各項規(guī)章、制度、操作規(guī)程、人員組成等情況。只有通過相關(guān)部門審核并備案的倫理委員會才具有審查和批準(zhǔn)項目的權(quán)力。對獲批的倫理委員會，利用信息化手段對其審查的每個項目從納入第一個受試者到最后結(jié)題，都實時監(jiān)控，并從上報的不良事件、違背方案、研究進展等信息中考核、評價其審查能力。對未按有關(guān)程序和規(guī)范性要求操作的倫理委員會，隨時暫停或終止其審查資格。利用信息化手段，規(guī)范機構(gòu)倫理委員會整個審查過程。

4.立法明確監(jiān)管主體。美國早在1981年就通過頒布聯(lián)邦法律來規(guī)范倫理審查委員會的工作，后經(jīng)1999年和2001年兩度修改。該法律明確規(guī)定了倫理委員會的組織與成員要求、功能和審查程序，文件的保存以及對違反法律規(guī)定的倫理委員會采取的行政措施等，成為美國倫理審查委員會監(jiān)管工作的重要法律依據(jù)，也奠定了監(jiān)管機制的法律基礎(chǔ)。我國應(yīng)借鑒其經(jīng)驗，明確以國家藥監(jiān)局為主體，以國家衛(wèi)生計生委為輔助的監(jiān)管體制，從不同側(cè)重點全面監(jiān)管。還應(yīng)加速從立法層面對倫理委員會的組建、運行、審批、監(jiān)督等全過程進行詳細規(guī)范，并對審查質(zhì)量不高的機構(gòu)倫理委員會給予實時指導(dǎo)、培訓(xùn);對不規(guī)范者給予警告、通報、取消審查資格等處理;對造成嚴重后果者，按照相關(guān)規(guī)定給予相應(yīng)處罰，并依法追究醫(yī)療機構(gòu)直接責(zé)任人的刑事責(zé)任。

總之，只有規(guī)范化管理我國藥物臨床試驗機構(gòu)倫理委員會，才能更好地保護受試者合法權(quán)益，促進醫(yī)藥事業(yè)健康持續(xù)發(fā)展。

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