段力園，劉晨曦，趙 靜，宋光耀

脂質(zhì)信號(hào)傳導(dǎo)和炎性反應(yīng)在機(jī)體內(nèi)穩(wěn)態(tài)和免疫反應(yīng)中相互影響。實(shí)驗(yàn)研究表明，不同種類的脂質(zhì)可以在炎性反應(yīng)中發(fā)揮正向或負(fù)向調(diào)節(jié)作用;反之，在感染、糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化等狀態(tài)下炎性反應(yīng)也能夠顯著改變肝臟、骨骼肌、脂肪組織中的脂代謝。迄今為止，我們只對(duì)脂質(zhì)信號(hào)和炎性反應(yīng)分別對(duì)胰島素敏感性的影響有所了解，而對(duì)二者之間相互聯(lián)系知曉有限，本文就胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下脂質(zhì)信號(hào)和炎性反應(yīng)相互關(guān)系的最新進(jìn)展作一綜述。

1 概述

美國(guó)內(nèi)分泌專家Reaven發(fā)現(xiàn)糖尿病患者在發(fā)病初期，胰島素分泌亢進(jìn)而非分泌不足，Reaven用胰島素抵抗(IR)來(lái)解釋這種現(xiàn)象，自此IR理論逐漸被廣泛認(rèn)知。IR是指外周組織及其靶器官(肝臟、骨骼肌、脂肪組織)對(duì)胰島素的敏感性及反應(yīng)性降低，是肥胖和2型糖尿病(T2DM)的病理基礎(chǔ)。肥胖是引起IR最常見原因，近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，肥胖誘導(dǎo)的慢性炎癥是IR和代謝綜合征發(fā)病的關(guān)鍵因素［1］，其發(fā)生機(jī)制與機(jī)體組織特別是脂肪組織中巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等因素密切相關(guān)［2］。

脂肪組織巨噬細(xì)胞(ATMs)包括促炎的M1樣細(xì)胞，亦被稱為經(jīng)典活化巨噬細(xì)胞(CAMs);抗炎的M2樣巨噬細(xì)胞，亦被稱為替代活化的巨噬細(xì)胞(AAMs)。在正常狀態(tài)下，M1和M2樣巨噬細(xì)胞維持平衡狀態(tài);在肥胖時(shí)，平衡向M1樣細(xì)胞傾斜［3］，這些細(xì)胞分泌一系列炎性細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子 α(TNF-α)、白介素-1β(IL-1β)，可通過(guò)以下幾種方式引起IR:①這些細(xì)胞因子通過(guò)旁分泌機(jī)制直接抑制胰島素在靶細(xì)胞(肝細(xì)胞、肌細(xì)胞和脂肪細(xì)胞)中的作用。②進(jìn)入到體循環(huán)中的細(xì)胞因子，可激活某些應(yīng)激酶，抑制胰島素受體底物-1絲氨酸殘基磷酸化，導(dǎo)致下游信號(hào)受損［4］。③此類細(xì)胞因子通過(guò)轉(zhuǎn)錄機(jī)制抑制胰島素功能，即減少胰島素信號(hào)關(guān)鍵分子的表達(dá)水平;另外，還能促進(jìn)神經(jīng)酰胺的合成，直接抑制蛋白激酶B(PKB/Akt)活性，導(dǎo)致IR［5-6］。ATMs被認(rèn)為是細(xì)胞因子引起IR的終末效應(yīng)細(xì)胞，它們向脂肪組織的募集和活化狀態(tài)受到存在于肥胖脂肪組織中其他免疫細(xì)胞的影響，如T細(xì)胞、B細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞。然而炎癥并不是肥胖者形成IR的唯一機(jī)制，脂代謝異常也會(huì)影響胰島素信號(hào)。這些脂毒性效應(yīng)包括細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)中間代謝產(chǎn)物的形成以及循環(huán)中飽和脂肪酸(SFAs)直接的效應(yīng)。因此，在IR狀態(tài)下慢性炎癥和脂質(zhì)代謝并不是各自獨(dú)立的過(guò)程，而是緊密聯(lián)系相互影響的。

2 脂肪酸對(duì)炎癥的影響

脂肪酸是體內(nèi)主要的能量來(lái)源之一，不同類型脂肪酸對(duì)炎癥的影響呈現(xiàn)出差異性，如SFAs、神經(jīng)酰胺促進(jìn)炎癥發(fā)生，而ω3脂肪酸能發(fā)揮抗炎作用。

2.1 SFAs 膳食中SFAs多存在于動(dòng)物脂肪及乳脂中，IR狀態(tài)下血游離脂肪酸(FFA)升高，并且食入脂肪能夠顯著影響FFA的組成，大量研究表明，注射脂肪乳和肝素迅速升高FFA水平可以引起胰島素敏感性下降。除了血FFAs，脂肪細(xì)胞通過(guò)脂解作用也能分泌FFAs，通過(guò)這種方式，脂肪組織中巨噬細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞暴露于富含脂質(zhì)的環(huán)境中，能夠放大脂肪組織中SFAs的作用。

SFAs能通過(guò)一系列機(jī)制導(dǎo)致炎性反應(yīng)并能引起IR。研究證實(shí)，SFAs的促炎作用依賴于Toll樣受體(Tlrs)途徑［7］，SFAs促進(jìn) Tlr4二聚化，激活巨噬細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、骨骼肌細(xì)胞、肝細(xì)胞等細(xì)胞中IKKβ/NF-κB和 JNK1/AP1通路，同時(shí)釋放細(xì)胞因子影響胰島素信號(hào)通路并導(dǎo)致炎性反應(yīng)。SFAs影響胰島素信號(hào)傳導(dǎo)的機(jī)制可以通過(guò)依賴Tlrs途徑和非依賴Tlrs途徑的方式實(shí)現(xiàn)。

2.1.1 SFAs依賴Tlr信號(hào)誘導(dǎo)促炎信號(hào)的機(jī)制:總的來(lái)說(shuō)，大量證據(jù)表明SFAs、Tlr信號(hào)和IR之間功能上聯(lián)系的重要性，但 SFAs并不是 Tlr4直接配體［7］。SFAs間接激活Tlr信號(hào)的方式有很多，其中一個(gè)可能性是SFA結(jié)合蛋白作為Tlr共受體的交互作用。

SFAs依賴Tlr信號(hào)誘導(dǎo)促炎信號(hào)的機(jī)制有以下三種可能:①SFAs促進(jìn)Tlr4二聚化，誘導(dǎo)依賴Tlr4的基因表達(dá)，這是巨噬細(xì)胞中特定脂質(zhì)結(jié)構(gòu)域(脂筏)受體激活不可或缺的步驟，依賴于SFAs刺激還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化產(chǎn)生活性氧(ROS)的能力［8］。②在獨(dú)立研究中表明，SFA干預(yù)導(dǎo)致細(xì)胞膜c-Src重新分布，使其聚集于脂筏并在此活化［9］，隨后激活JNK1和促炎靶基因。很可能SFA干預(yù)下Tlr4二聚化和脂筏中c-Src重新分布是機(jī)制上相互關(guān)聯(lián)的事件，為SFA誘導(dǎo)的促炎信號(hào)提供通路。③SFAs刺激Tlr4敏感的組織損傷信號(hào)的產(chǎn)生和釋放，如高遷移率組蛋白。

2.1.2 SFAs非依賴Tlr信號(hào)誘導(dǎo)促炎信號(hào)的機(jī)制:①SFAs是許多脂類如甘油二酯(DAGs)、神經(jīng)酰胺的前體，在IR狀態(tài)下DAGs水平增加，激活蛋白激酶C(PKC)，進(jìn)而影響胰島素信號(hào)傳導(dǎo)［10］。②SFAs誘導(dǎo)ROS產(chǎn)生增加，激活NLRP3-ASC炎性復(fù)合體，釋放有活性的IL-1β［11］，IL-1β能夠影響胰島素信號(hào)傳導(dǎo)，引起IR。事實(shí)上，NLRP3、ASC和半胱天冬酶1基因敲除小鼠均免受高脂誘導(dǎo)的炎癥和IR?？傊@些機(jī)制能夠解釋“脂毒性”一個(gè)非常重要的部分，即慢性組織炎癥狀態(tài)下SFAs引起IR。③高脂飲食亦可誘發(fā)腸道菌群結(jié)構(gòu)失調(diào)，腸上皮通透性增加，革蘭陰性菌細(xì)胞壁成分即脂多糖(LPS)進(jìn)入血液循環(huán)，引起內(nèi)毒素血癥而導(dǎo)致IR［12］。④體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，SFAs干預(yù)的肝細(xì)胞肽球蛋白mRNA表達(dá)和分泌增加，肽球蛋白是肝臟合成并分泌進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)的一種糖蛋白，能直接抑制胰島素信號(hào)的傳導(dǎo)［13］。

2.2 神經(jīng)酰胺 神經(jīng)酰胺是鞘脂類的中間代謝產(chǎn)物，是一種水溶性脂質(zhì)物質(zhì)，體內(nèi)神經(jīng)酰胺水平升高與IR發(fā)生發(fā)展相關(guān)，神經(jīng)酰胺能夠激活磷脂酶2A，使Akt去磷酸化或激活PKC影響Akt磷酸化，負(fù)向調(diào)節(jié)胰島素信號(hào)［14］，降低胰島素敏感性。SFA不僅能夠作為神經(jīng)酰胺合成的前體，還能激活Tlr4信號(hào)通路引起神經(jīng)酰胺合成酶類的表達(dá)增加［15］。此外，神經(jīng)酰胺可以通過(guò)質(zhì)膜結(jié)構(gòu)中的微囊蛋白影響胰島素信號(hào)，微囊蛋白表達(dá)減低使胰島素信號(hào)減弱，由此提示微囊蛋白可作為防止肥胖和T2DM的潛在靶點(diǎn)［16］。同時(shí)，其他非含脂的Tlr4激動(dòng)劑，如LPS和TNF-α亦可促進(jìn)神經(jīng)酰胺合成，并且二者的作用是IKKβ依賴性的，直接證明了炎性信號(hào)通路促進(jìn)脂質(zhì)部分的生物合成，也就是說(shuō)，神經(jīng)酰胺直接抑制胰島素信號(hào)。

2.3 ω3脂肪酸 ω3脂肪酸主要代表為二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)，二者主要存在于海洋生物中，尤其在高脂魚類及海洋哺乳動(dòng)物中含量較多。ω3脂肪酸不同于SFAs，在體內(nèi)發(fā)揮迅速而廣泛的抗炎作用。ω3脂肪酸能激活脂質(zhì)敏感的G蛋白偶聯(lián)受體120(GPR120)并作為其配體，通過(guò)受體信號(hào)在許多種類的巨噬細(xì)胞中發(fā)揮迅速而廣泛的抗炎作用［17］。如用Tlr4/2激動(dòng)劑或TNF-α干預(yù)過(guò)的RAW267．4細(xì)胞或腹膜內(nèi)巨噬細(xì)胞能刺激炎性信號(hào)通路的產(chǎn)生，而用ω3脂肪酸提前處理過(guò)的細(xì)胞，其促炎效應(yīng)受到抑制，并且在缺乏GPR120時(shí)這種抗炎作用完全消失［17］，在這種意義上，GPR120是作為這類抗炎脂肪酸的受體或感受器。在體內(nèi)研究中，用ω3脂肪酸干預(yù)的WT肥胖小鼠導(dǎo)致體內(nèi)顯著的抗炎作用和胰島素敏感效應(yīng)，但在GPR120敲除的動(dòng)物中沒(méi)有觀察到這種效應(yīng)，因此，很顯然ω3脂肪酸在巨噬細(xì)胞中發(fā)揮抗炎作用的關(guān)鍵機(jī)制是GPR120信號(hào)通路。

這種效應(yīng)的機(jī)制是，TAK1作為這些炎癥通路的近端激酶可以感受炎性信號(hào)，并可被接頭蛋白TAB1結(jié)合并激活，形成TAK1·TAB1復(fù)合體，刺激IKKβ/NF-κB和JNK/AP1通路，導(dǎo)致炎性反應(yīng)。ω3脂肪酸刺激導(dǎo)致GPR120與β抑制蛋白-2結(jié)合形成復(fù)合體隨后內(nèi)化，β抑制蛋白是不同GRPs的接頭蛋白或支架蛋白的分子家族，內(nèi)化的β抑制蛋白-2優(yōu)先結(jié)合TAK1·TAB1復(fù)合體中TAB1，導(dǎo)致TAK1失活從而抑制后續(xù)的炎性信號(hào)傳導(dǎo)［17］。此外，ω3脂肪酸能夠代謝成為脂質(zhì)中間產(chǎn)物，稱為保護(hù)素或消退素，作為強(qiáng)效炎性自限因子，具有加速中性粒細(xì)胞凋亡及清除促炎因子、減輕炎性疼痛等效應(yīng)［18］。ω3脂肪酸通過(guò)一系列脂質(zhì)合成途徑進(jìn)行代謝，抑制花生四烯酸和其他促炎類花生酸的產(chǎn)生，發(fā)揮抗炎作用。

3 炎癥對(duì)脂代謝的影響

目前已經(jīng)在多種組織和細(xì)胞類型中研究了炎癥對(duì)基因表達(dá)的影響，但關(guān)于炎癥對(duì)作為細(xì)胞膜骨架分子、能源和信號(hào)通路脂質(zhì)的影響卻知曉甚少。特別注意的是，類花生酸和磷脂酸肌醇是作為發(fā)育、內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)和免疫的必要信號(hào)分子研究的比較透徹。如花生四烯酸相繼受到細(xì)胞膜上磷脂酶A和環(huán)加氧酶的作用磷酸化而產(chǎn)生前列腺素，這兩種酶受炎性因子的影響，由炎性信號(hào)通路直接控制，確保前列腺素能夠迅速而穩(wěn)定的增加。前列腺素代謝可產(chǎn)生炎性放大反應(yīng)，導(dǎo)致紅腫熱痛的基本特征。關(guān)于磷脂酸肌醇(PI3K)，特別是 PI3Kγ和 PI3Kδ，受到炎性信號(hào)的影響，協(xié)調(diào)特定方面的先天性和獲得性免疫反應(yīng)［19-20］。關(guān)于炎癥對(duì)其他類型的脂質(zhì)代謝影響的認(rèn)識(shí)處于一個(gè)相對(duì)貧乏的水平。這個(gè)部分我們從炎癥和代謝疾病關(guān)系的角度討論炎癥對(duì)脂代謝的影響。

3.1 全身水平炎癥對(duì)脂代謝的影響 在全身水平，由細(xì)菌和病毒感染引起的炎性反應(yīng)可導(dǎo)致脂質(zhì)和脂蛋白代謝改變。早在20世紀(jì)70年代人們已經(jīng)了解到，革蘭陰性菌感染可導(dǎo)致高甘油三酯(TG)血癥，F(xiàn)FA升高［21］，有證據(jù)表明高密度脂蛋白(HDL-C)和富含TG的脂蛋白本身能夠結(jié)合并中和細(xì)菌內(nèi)毒素［22］，增強(qiáng)機(jī)體對(duì)感染的抵抗作用。應(yīng)用LPS模擬感染的實(shí)驗(yàn)表明，TG升高的主要原因是極低密度脂蛋白(VLDL-C)合成增加并且分解減少［23］。有研究者認(rèn)為，敗血癥引起的高脂血癥是兒茶酚胺釋放的結(jié)果，刺激脂肪組織釋放FFA，被肝臟攝取并代謝成為VLDL-C顆粒并釋放。另外，TNF-α抑制脂蛋白脂酶的合成，通過(guò)減少外周TG清除率而導(dǎo)致高TG血癥。

Tlr在參與先天免疫應(yīng)答的細(xì)胞如巨噬細(xì)胞中高表達(dá)，成為感染和組織損傷時(shí)細(xì)胞因子和炎性趨化因子的主要來(lái)源。Tlr同樣也在包括脂肪細(xì)胞、肝細(xì)胞和骨骼肌細(xì)胞的其他許多細(xì)胞中表達(dá)，在這類細(xì)胞中Tlr通過(guò)產(chǎn)生炎性趨化因子和細(xì)胞因子來(lái)補(bǔ)充特異性免疫細(xì)胞的功能。另外，由于Tlr4信號(hào)刺激IR相關(guān)的細(xì)胞因子的表達(dá)，骨髓重建實(shí)驗(yàn)中，用Tlr4缺乏的骨髓代替野生型骨髓，可免受飲食或肥胖誘導(dǎo)的IR，與巨噬細(xì)胞和其他骨髓衍生細(xì)胞相一致［24］。除了導(dǎo)致IR，Tlr4還能促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展［17，25-26］。在這種環(huán)境中，Tlr誘導(dǎo)炎癥是通過(guò)放大巨噬細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞向動(dòng)脈粥樣硬化損傷區(qū)域的募集作用，影響促進(jìn)LDL修飾的進(jìn)程，增加巨噬細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞對(duì)其攝取而實(shí)現(xiàn)的。

眾所周知，LPS和 TNF-α、IL-1β等細(xì)胞因子對(duì)胰島素信號(hào)通路有抑制作用［17］。雖然抑制胰島素信號(hào)本身就能影響脂質(zhì)代謝，但有證據(jù)指出，炎性信號(hào)通路對(duì)脂代謝的影響?yīng)毩⒂谝葝u素的作用。Plomgaard等［27］向正常人體內(nèi)連續(xù)4 h注射相對(duì)低劑量的重組人TNF-α，脂解作用增加了40%，并伴隨FFA清除率增加，但沒(méi)有觀察到胰島素水平的變化。

3.2 肝臟中炎癥對(duì)脂代謝的影響 在肝臟中炎性反應(yīng)可改變脂質(zhì)代謝通路，進(jìn)而改變細(xì)胞膜性能、信號(hào)傳導(dǎo)、能量代謝的進(jìn)程。早期研究表明，低劑量的LPS增強(qiáng)肝臟脂肪酸重新合成和脂解作用，這兩個(gè)過(guò)程都能為肝臟TG合成提供脂肪酸來(lái)源［23］，這一效應(yīng)在LPS干預(yù)后數(shù)小時(shí)后出現(xiàn)，但其分子基礎(chǔ)還未明確建立。輸注LPS能夠引起許多細(xì)胞因子的作用，包括TNF-α和IL-1β，這可能是肝臟對(duì)LPS的直接效應(yīng)，或是繼發(fā)于細(xì)胞因子的間接效應(yīng)，或二者都有。脂肪酸重新合成主要受到固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1c(SREBP-1c)的調(diào)控。肝臟 X受體誘導(dǎo)SREBP-1c的表達(dá)，并且直接調(diào)節(jié)涉及脂肪酸合成和代謝的許多基因。

Fon Tacer等［28］向空腹小鼠靜脈注射 TNF-α，其誘導(dǎo)的空腹適應(yīng)性與胰島素誘導(dǎo)因子-SREBP信號(hào)通路激活相關(guān);注射TNF-α小鼠體內(nèi)的脂代謝變化顯著，包括HDL-C減少，低密度脂蛋白(LDL-C)和膽固醇基因表達(dá)增加，膽固醇清除減少。在轉(zhuǎn)錄水平觀察到促進(jìn)脂肪酸氧化的基因表達(dá)轉(zhuǎn)變成為促進(jìn)其合成的基因表達(dá)。研究表明，肝細(xì)胞過(guò)表達(dá)IKKβ，一種激活NF-κB的下游信號(hào)所需的主要激酶，能夠增加VLDL-C合成，說(shuō)明在肝細(xì)胞中特異性激活I(lǐng)KKβ足以誘導(dǎo)高TG血癥的發(fā)生。

Ma等［29］應(yīng)用酪蛋白注射誘導(dǎo) C57BL/6J小鼠炎性應(yīng)激，肝臟膽固醇發(fā)生積聚，SREBP2、LDL受體和羥甲基戊二酰輔酶A-還原酶(HMG CoA)mRNA、蛋白表達(dá)增強(qiáng)。Zhao等［30］應(yīng)用白介素6(IL-6)或IL-1β干預(yù)HepG2細(xì)胞，其細(xì)胞核SREBP2和HMG CoA還原酶蛋白水平增加，由于膽固醇過(guò)載使正常的膽固醇生物合成負(fù)反饋部分受抑制。LPS誘導(dǎo)的肝臟竇狀上皮的變化表明，LPS可能通過(guò)減少肝細(xì)胞循環(huán)脂蛋白導(dǎo)致高TG血癥。這些研究都表明炎癥可調(diào)節(jié)肝臟脂質(zhì)代謝的不同環(huán)節(jié)，最終導(dǎo)致膽固醇在體內(nèi)堆積，引起高脂血癥。

3.3 骨骼肌組織中炎癥對(duì)脂代謝的影響 骨骼肌組織中炎性反應(yīng)可以誘導(dǎo)脂肪酸代謝改變。Frisard等［31］和 Pang 等［32］使用敲除或過(guò)表達(dá)功能的方法證實(shí)，饑餓狀態(tài)下Tlr4缺失的動(dòng)物骨骼肌氧化能力增強(qiáng)，TG和未酯化的FFA水平降低，表明激活Tlr4信號(hào)通路能夠減少脂肪酸氧化，導(dǎo)致骨骼肌組織中TG增加。LPS低濃度狀態(tài)下底物代謝的變化獨(dú)立于骨骼肌誘導(dǎo)的促炎因子的產(chǎn)生［31］。

骨骼肌中產(chǎn)生炎性信號(hào)的一個(gè)重要結(jié)果是神經(jīng)酰胺的增加，正如上文提及，其可能是連接炎癥和IR的關(guān)鍵中間產(chǎn)物，抑制 Akt的活化。經(jīng)過(guò)對(duì)c2c12肌細(xì)胞的研究表明，LPS或SFA誘導(dǎo)的神經(jīng)酰胺產(chǎn)生與IKKβ依賴的神經(jīng)酰胺合成基因上調(diào)有關(guān)，增加的神經(jīng)酰胺不被Tlr4依賴的炎性因子誘導(dǎo)所需，但卻是Tlr4依賴的IR的必要條件［15］。

IL-6是一種在T2DM和運(yùn)動(dòng)時(shí)緩慢增加的炎性因子，可以加強(qiáng)骨骼肌組織中脂肪酸氧化。向正常人體內(nèi)急性注射生理濃度的IL-6會(huì)在60 min內(nèi)使機(jī)體脂肪酸氧化增加2倍，并且不會(huì)引起葡萄糖水平的變化［33］。氧化增加往往伴隨全身脂解作用增強(qiáng)。脂肪組織脂解作用和脂肪酸動(dòng)力學(xué)并未改變，但是骨骼肌組織單向釋放脂肪酸和甘油增加。這與激活了信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄活化因子-3(STAT3)有關(guān)，是IL-6的下游靶目標(biāo)，然而磷酸化的AMP-激活蛋白激酶或乙酰輔酶A羧化酶水平無(wú)變化。IL-6作為免疫細(xì)胞釋放的自分泌或旁分泌因子，能夠在Tlr4激活狀態(tài)下導(dǎo)致骨骼肌脂質(zhì)代謝的改變。IL-6控制STAT3磷酸化的基因表達(dá)水平。STAT3能直接調(diào)節(jié)肝臟和心臟中線粒體電子轉(zhuǎn)移鏈，這在骨骼肌中能夠?yàn)镮L-6信號(hào)和脂肪酸氧化之間提供聯(lián)系［34］。

炎癥誘導(dǎo)骨骼肌中脂肪酸代謝改變，但其機(jī)制仍不清楚，炎癥對(duì)除了脂肪酸和神經(jīng)酰胺之外其他脂質(zhì)類型的損傷尚未進(jìn)行廣泛的評(píng)估。

3.4 脂肪組織中炎癥對(duì)脂代謝的影響 LPS、TNF-α和IL-1β干預(yù)原代脂肪細(xì)胞和脂肪細(xì)胞株可誘導(dǎo)脂解作用，是一種細(xì)胞自發(fā)效應(yīng)［35］。抑制性實(shí)驗(yàn)表明，TNF-α在脂肪中增加脂解作用是通過(guò)活化分裂原激活的蛋白激酶(MEK)、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK)、Jun氨基末端激酶(JNK)和升高細(xì)胞內(nèi)cAMP導(dǎo)致PKA活化實(shí)現(xiàn)的。PKA通過(guò)磷酸化脂滴相關(guān)蛋白－圍脂滴蛋白而直接影響脂解作用，這一結(jié)果導(dǎo)致脂肪甘油三酯脂酶(ATGL)激活，ATGL是TNF-α誘導(dǎo)3T3L1脂肪細(xì)胞中脂解作用的主要脂酶［36］。TNF-α 很大程度上抑制 G0S2的表達(dá)，G0S2是最近確定的ATGL內(nèi)源性抑制劑。因此，TNF-α在脂肪組織中能夠同時(shí)激活A(yù)TGL的激動(dòng)劑，并抑制其拮抗劑，導(dǎo)致脂解作用增強(qiáng)。另外，水楊酸類能夠抑制TNF-α的脂解作用，增強(qiáng)胰島素敏感性。

LPS對(duì)脂肪組織的脂解作用可能受到TNF-α和IL-1β的影響，但是在內(nèi)毒素血癥的大鼠中，使用腎上腺素能受體或IL-1受體拮抗劑和TNF-α中和抗體并未使血清FFA和TG水平降低。值得注意的是，脂肪細(xì)胞因子和NF-κB都與內(nèi)毒素誘導(dǎo)的脂解作用無(wú)關(guān)［37］。不同于兒茶酚胺和TNF-α，內(nèi)毒素引起脂解作用不會(huì)增加cAMP或激活PKA和PKC，而是誘導(dǎo)Raf-1，MEK1/2和ERK1/2磷酸化。內(nèi)毒素可能通過(guò)CGI-58導(dǎo)致ATGL的激活，引起的圍脂滴蛋白表達(dá)下調(diào)以及磷酸化，促進(jìn)脂肪分解。

Spite等［38］敲除小鼠白三烯 B4(LTB4)受體(BLT1)基因，小鼠即可免受高脂飲食誘導(dǎo)的IR。BLT1缺乏小鼠表現(xiàn)出脂肪組織中經(jīng)典激活的巨噬細(xì)胞和促炎細(xì)胞因子減少。該實(shí)驗(yàn)表明，脂肪組織對(duì)高脂飲食的促炎反應(yīng)導(dǎo)致花生四烯酸產(chǎn)生LTB4，招募LTB4陽(yáng)性的單核細(xì)胞進(jìn)入脂肪組織。因此肥胖時(shí)藥理性阻斷BLT1可能起到胰島素增敏效果。

干擾素調(diào)節(jié)受體4(IRF4)在調(diào)解免疫細(xì)胞功能中發(fā)揮關(guān)鍵作用，能夠調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)錄水平的營(yíng)養(yǎng)供給。禁食時(shí)會(huì)以胰島素和FoxO1依賴的形式誘導(dǎo)IRF4。脂解時(shí)需要IRF4，至少部分是由于對(duì)ATGL和激素敏感性脂酶表達(dá)的影響。相反，減少IRF4 增強(qiáng)脂質(zhì)合成［39］。

脂肪組織中炎性誘導(dǎo)脂解作用導(dǎo)致IR仍需要明確建立。上文描述的FFA對(duì)炎癥的影響以及脂肪組織巨噬細(xì)胞脂解作用產(chǎn)生FFA，表明可能存在局部負(fù)反饋放大IR的效應(yīng)。因此需要在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中評(píng)估抑制脂解對(duì)炎癥和IR的結(jié)果。

3.5 巨噬細(xì)胞中炎癥對(duì)脂代謝的影響 基于巨噬細(xì)胞和Tlrs在動(dòng)脈粥樣硬化和糖尿病發(fā)展中的關(guān)鍵性致病作用［40］，有研究報(bào)道了 Tlr4信號(hào)對(duì)RAW264．7巨噬細(xì)胞脂質(zhì)組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)的作用［41］。這些研究表明類花生酸合成增加能夠代表脂肪酸代謝的即刻反應(yīng)，鞘脂和固醇合成代表延遲反應(yīng)。Tlr4的活化幾乎使所有鞘脂增加，包括游離的鞘氨醇和其磷酸鹽(如鞘氨醇-1-磷酸)、神經(jīng)酰胺、鞘磷脂和鞘糖脂。炎性信號(hào)在脂質(zhì)體中與在代謝重要細(xì)胞(如脂肪細(xì)胞、肝細(xì)胞、骨骼肌細(xì)胞)有相似的效應(yīng)并不足為奇。與此相一致的是，Tlr4信號(hào)對(duì)RAW264．7巨噬細(xì)胞和C2C12骨骼肌細(xì)胞中神經(jīng)酰胺產(chǎn)生的影響也相似［15］，并且在活化的RAW264．7細(xì)胞中同樣觀察到甘油酯、甘油磷酸酯的脂質(zhì)重塑，表明Tlr4信號(hào)能造成哺乳動(dòng)物大多數(shù)脂質(zhì)類型的改變［41］。因此，在原代細(xì)胞和組織中擴(kuò)大研究將是很有意義的科研方向。按著這個(gè)線索，對(duì)ob/ob小鼠脂肪組織巨噬細(xì)胞脂質(zhì)分析表明，在胰島素敏感向肥胖或IR轉(zhuǎn)變時(shí)巨噬細(xì)胞中出現(xiàn)TG累積，并且用PPARγ激動(dòng)劑干預(yù)能夠阻止這種累積效應(yīng)。

近年來(lái)，有學(xué)者對(duì)炎癥和脂代謝引起代謝性疾病的關(guān)系進(jìn)行了深入的研究。本文對(duì)IR狀態(tài)下二者相互作用進(jìn)行了探討，但涉及炎性信號(hào)對(duì)SREB-Ps、LXRs和PPARs調(diào)節(jié)的分子機(jī)制仍然知之甚少，這些蛋白可能是治療代謝性疾病的潛在靶點(diǎn)。未來(lái)的研究應(yīng)當(dāng)結(jié)合脂類組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)致力于分析飲食干預(yù)對(duì)代謝關(guān)鍵組織中炎癥和脂代謝的影響，為農(nóng)業(yè)、食品工業(yè)和醫(yī)藥行業(yè)提供重要的理論基礎(chǔ)。

［1］ Lumeng C N，Saltiel A R．Inflammatory links between obesity and metabolic disease［J］．J Clin Invest，2011，121(6):2111-2117．

［2］ 孫波，李輝，王寧．肥胖與慢性炎癥［J］．生物學(xué)雜志，2012，29(2):88-90．

［3］ Lumeng C N，Bodzin J L，Saltiel A R．Obesity induces a phenotypic switch in adipose tissue macrophage polarization［J］．J Clin Invest，2007，117(1):175-184．

［4］ Schenk S，Saberi M，Olefsky J M．Insulin sensitivity:modulation by nutrients and inflammation［J］．J Clin Invest，2008，118(9):2992-3002．

［5］ Weisberg S P，McCann D，Desai M，et al．Obesity is associated with macrophage accumulation in adipose tissue［J］．J Clin Invest，2003，112(12):1796-1808．

［6］ Xu H，Barnes G T，Yang Q，et al．Chronic inflammation in fat plays a crucial role in the development of obesityrelated insulin resistance［J］．J Clin Invest，2003，112(12):1821-1830．

［7］ Schaeffler A，Gross P，Buettner R，et al．Fatty acid-induced induction of Toll-like receptor-4/nuclear factorkappaB pathway in adipocytes links nutritional signalling with innate immunity［J］．Immunology，2009，126(2):233-245．

［8］ Wong S W，Kwon M J，Choi A M，et al．Fatty acids modulate Toll-like receptor 4 activation through regulation of receptor dimerization and recruitment into lipid rafts in a reactive oxygen species-dependent manner［J］．J Biol Chem，2009，284(40):27384-27392．

［9］ Holzer R G，Park E J，Li N，et al．Saturated fatty acids induce c-Src clustering within membrane subdomains，leading to JNK activation［J］．Cell，2011，147(1):173-184．

［10］ Samuel V T，Petersen K F，Shulman G I．Lipid-induced insulin resistance:unravelling the mechanism［J］．Lancet，2010，375(9733):2267-2277．

［11］ Ting J P，Willingham S B，Bergstralh D T．NLRs at the intersection of cell death and immunity［J］．Nat Rev Immunol，2008，8(5):372-379．

［12］ Brun P，Castagliuolo I，Di Leo V，et al．Increased intestinal permeability in obese mice:new evidence in the pathogenesis of nonalcoholic steatohepatitis［J］．Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol，2007，292(2):G518-G525．

［13］ Dasgupta S，Bhattacharya S，Biswas A，et al．NF-kappaB mediates lipid-induced fetuin-A expression in hepatocytes that impairs adipocyte function effecting insulin resistance［J］．Biochem J，2010，429(3):451-462．

［14］ Wu X，Chen K，Williams K J．The role of pathway-selective insulin resistance and responsiveness in diabetic dyslipoproteinemia［J］．Curr Opin Lipidol，2012，23(4):334-344．

［15］ Holland W L，Bikman B T，Wang L P，et al．Lipid-induced insulin resistance mediated by the proinflammatory receptor TLR4 requires saturated fatty acid-induced ceramide biosynthesis in mice［J］．J Clin Invest，2011，121(5):1858-1870．

［16］ 蔡昭林，肖鵬，龍程．鞘脂類對(duì)胰島素信號(hào)的調(diào)控［J］．生物化學(xué)與生物物理進(jìn)展，2013，40(6):495-500．

［17］ Oh D Y，Talukdar S，Bae E J，et al．GPR120 is an omega-3 fatty acid receptor mediating potent anti-inflammatory and insulin-sensitizing effects［J］．Cell，2010，142(5):687-698．

［18］ 袁紅梅，萬(wàn)敬員，張力．促炎癥消退新介質(zhì):消退素與保護(hù)素［J］．生命科學(xué)，2012，24(1):54-57．

［19］ Dennis E A，Cao J，Hsu Y H，et al．Phospholipase A2 enzymes:physical structure，biological function，disease implication，chemical inhibition，and therapeutic intervention［J］．Chem Rev，2011，111(10):6130-6185．

［20］ Fung-Leung W P．Phosphoinositide 3-kinase delta(PI3-K delta)in leukocyte signaling and function［J］．Cell Signal，2011，23(4):603-608．

［21］ Gallin J I，Kaye D，O＇Leary W M．Serumlipids in infection［J］．N Engl J Med，1969，281(20):1081-1086．

［22］ Harris H W，Gosnell J E，Kumwenda Z L．The lipemia of sepsis:triglyceride-rich lipoproteins as agents of innate immunity［J］．J Endotoxin Res，2000，6(6):421-430．

［23］ Feingold K R，Staprans I，Memon R A，et al．Endotoxin rapidly induces changes in lipid metabolism that produce hypertriglyceridemia:low doses stimulate hepatic triglyceride production while high doses inhibit clearance［J］．J Lipid Res，1992，33(12):1765-1776．

［24］ Saberi M，Woods N B，de Luca C，et al．Hematopoietic cell-specific deletion of toll-like receptor 4 ameliorates hepatic and adipose tissue insulin resistance in high-fat-fed mice［J］．Cell Metab，2009，10(5):419-429．

［25］ Coban C，Ishii K J，Akira S．Immune interventions of human diseases through toll-like receptors［J］．Adv Exp Med Biol，2009，655:63-80．

［26］ Curtiss L K，Tobias P S．Emerging role of Toll-like receptors in atherosclerosis［J］．J Lipid Res，2009，50(Suppl):S340-S345．

［27］ Plomgaard P，F(xiàn)ischer C P，Ibfelt T，et al．Tumor necrosis factor-alpha modulates human in vivo lipolysis［J］．J Clin Endocrinol Metab，2008，93(2):543-549．

［28］ Fon Tacer K，Kuzman D，Seliskar M，et al．TNF-alpha interferes with lipid homeostasis and activates acute and proatherogenic processes［J］．Physiol Genomics，2007，31(2):216-227．

［29］ Ma K L，Ruan X Z，Powis S H，et al．Inflammatory stress exacerbates lipid accumulation in hepatic cells and fatty livers of apolipoprotein E knockout mice［J］．Hepatology，2008，48(3):770-781．

［30］ Zhao L，Chen Y，Tang R，et al．Inflammatory stress exacerbates hepatic cholesterol accumulation via increasing cholesterol uptake and de novo synthesis［J］．J Gastroenterol Hepatol，2011，26(5):875-883．

［31］ Frisard M I，McMillan R P，Marchand J，et al．Toll-like receptor 4 modulates skeletal muscle substrate metabolism［J］．Am J Physiol Endocrinol Metab，2010，298(5):E988-E998．

［32］ Pang S，Tang H，Zhuo S，et al．Regulation of fasting fuel metabolism by toll-like receptor 4［J］．Diabetes，2010，59(12):3041-3048．

［33］ Wolsk E，Mygind H，Grondahl T S，et al．IL-6 selectively stimulates fat metabolism in human skeletal muscle［J］．Am J Physiol Endocrinol Metab，2010，299(5):E832-E840．

［34］ Wegrzyn J，Potla R，Chwae Y J，et al．Function of mitochondrial Stat3 in cellular respiration［J］．Science，2009，323(5915):793-797．

［35］ Franchini M，Monnais E，Seboek D，et al．Insulin resistance and increased lipolysis in bone marrow derived adipocytes stimulated with agonists of Toll-like receptors［J］．Horm Metab Res，2010，42(10):703-709．

［36］ Yang X，Zhang X，Heckmann B L，et al．Relative contribution of adipose triglyceride lipase and hormone-sensitive lipase to tumor necrosis factor-alpha(TNF-alpha)-induced lipolysis in adipocytes［J］．J Biol Chem，2011，286(47):40477-40485．

［37］ Zu L，He J，Jiang H，et al．Bacterial endotoxin stimulates adipose lipolysis via toll-like receptor 4 and extracellular signal-regulated kinase pathway［J］．J Biol Chem，2009，284(9):5915-5926．

［38］ Spite M，Hellmann J，Tang Y，et al．Deficiency of the leukotriene B4 receptor，BLT-1，protects against systemic insulin resistance in diet-induced obesity［J］．J Immunol，2011，187(4):1942-1949．

［39］ Eguchi J，Wang X，Yu S，et al．Transcriptional control of adipose lipid handling by IRF4［J］．Cell Metab，2011，13(3):249-259．

［40］ Moore K J，Tabas I．Macrophages in the pathogenesis of atherosclerosis［J］．Cell，2011，145(3):341-355．

［41］ Dennis E A，Deems R A，Harkewicz R，et al．A mouse macrophage lipidome［J］．J Biol Chem，2010，285(51):39976-39985．