姚玉淑

(天津市北辰醫(yī)院檢驗科 天津北辰 300400)

胱抑素C(cystatinC，CysC)是半胱氨酸蛋白酶抑制劑家族中的重要成員之一，其在所有的有核細(xì)胞中均有表達，主要生理作用是參與細(xì)胞內(nèi)外蛋白水解的調(diào)控，從而使細(xì)胞免受不適當(dāng)?shù)膬?nèi)源性或外源性蛋白酶水解。以往的研究認(rèn)為CysC是評價腎功能腎小球濾過率(glomerular filtrationrate，GFR)最理想的指標(biāo)之一[1，2]。近年來國內(nèi)外的研究發(fā)現(xiàn)CysC與心血管疾病的發(fā)生有密切關(guān)系。研究顯示，血清胱抑素C(CysC)濃度輕微升高能預(yù)測老年病人的心血管事件[3]。CysC可能參與了某些心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展。本文主要就CysC的生物學(xué)特性及其在動脈粥樣硬化、動脈瘤等心血管疾病中的作用做一綜述。

1 胱抑素C的生物學(xué)特性

胱抑素C(cystatinC，CysC)是1961年首先由Clausen于腦脊液中發(fā)現(xiàn)的，它是一種包含122個氨基酸殘基多肽鏈的蛋白，其相對分子質(zhì)量比較小。分子量為13KD，在所用的有核細(xì)胞內(nèi)表達，并以恒定的速度產(chǎn)生，不受炎癥因子、膽紅素、溶血、三酰甘油等影響，并與性別、肌肉量無關(guān)，廣泛分布于各種體液中，在腦脊液和精漿中含量最高，而在尿液中濃度最低，血清中CysC主要來源于有核的血細(xì)胞。它能被腎小球自由濾過，在近端腎小管完全重吸收，不會從腎小管分泌，也無法自腎小管重新進入血液，因而可以作為臨床判斷腎功能狀態(tài)最精確，最敏感的指標(biāo)之一[4]。

在生理條件下，CysC的一個重要生理功能是抑制內(nèi)源性半胱氨酸蛋白酶的活性，如胰蛋白酶、木瓜蛋白酶以及組織蛋白酶等。因半胱氨酸蛋白酶在蛋白分解、抗原呈遞和細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的降解中均起到了關(guān)鍵作用，所以作為半胱氨酸蛋白酶主要的抑制劑，CysC在上述生理過程中發(fā)揮了重要的調(diào)控作用[5]。它是目前發(fā)現(xiàn)的對組織蛋白酶B抑制作用最強的抑制物，同時也有研究發(fā)現(xiàn)CysC在骨吸收、胚胎著床、腫瘤侵蝕以及炎癥的調(diào)控如抑制多型核細(xì)胞趨化和吞噬中[6]起到了關(guān)鍵作用。目前的研究表明，還未發(fā)現(xiàn)有干擾胱抑素C測定的物質(zhì)，從而更加肯定了胱抑素C測定結(jié)果的可靠性與真實性。

2 胱抑素C與心血管病

2.1 胱抑素C與動脈粥樣硬化 炎癥參與了動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展。炎癥介質(zhì)的刺激促進血管平滑肌細(xì)胞分泌組織蛋白酶S及K等，使得這類具有促進彈性組織解離特性的半胱氨酸蛋白酶在動脈彈力蛋白損傷處過度表達。CysC在體內(nèi)可以強烈地抑制某些半胱氨酸蛋白酶，尤其是抑制組織蛋白酶。當(dāng)CysC含量減少時，組織蛋白酶活性相對增強，可造成病理損害。目前認(rèn)為，CysC在動脈壁蛋白溶解和抗蛋白溶解活性平衡中發(fā)揮重要作用，參與血管壁基質(zhì)重構(gòu)。血管壁重構(gòu)過程的干擾或紊亂是動脈粥樣硬化、斑塊破裂、再狹窄和動脈瘤形成的發(fā)病機制的重要組成部分。Shi等[7]應(yīng)用免疫染色法與免疫雜交法發(fā)現(xiàn)，動脈粥樣斑塊與腹主動脈瘤組織中CysC含量較正常血管減少，而組織蛋白酶S及K卻過度表達，且動脈粥樣斑塊中的CysC水平與疾病進程呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。因此認(rèn)為CysC的缺乏及蛋白水解酶與其抑制劑在血管壁的失平衡可能是動脈粥樣硬化與動脈瘤的發(fā)病機制之一。

有研究表明，在人類和載脂蛋白E、缺失(ApoE－/－)小鼠的動脈粥樣硬化病灶處彈性蛋白酶和膠原蛋白酶表達明顯增高，而CysC表達降低[8]，且組織蛋白酶S缺失可以減輕低密度脂蛋白受體缺失小鼠的動脈粥樣硬化損害。

轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF－β1)能抑制血管平滑肌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞遷移和增殖被認(rèn)為是抑制動脈粥樣硬化形成的抑制劑[9]。TGF－β1是目前發(fā)現(xiàn)的唯一能刺激血管平滑肌細(xì)胞轉(zhuǎn)錄和分泌CysC的細(xì)胞因子。而TGF－β1抗動脈粥樣硬化可能與其上調(diào)CysC表達，從而恢復(fù)組織蛋白酶和組織蛋白酶抑制劑的平衡有關(guān)。進一步說明組織蛋白酶與組織蛋白酶抑制劑CysC在體內(nèi)的失衡是導(dǎo)致動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的一個重要因素。

2.2 胱抑素C與動脈瘤 有研究表明，主動脈瘤病灶處的組織蛋白酶(B和L)活性和表達均明顯升高而CysC表達卻明顯降低，且人腹主動脈瘤病灶處組織蛋白酶H表達比正常人群高30倍[10]。Lindholt等[11]發(fā)現(xiàn) CysC 濃度與腹主動脈瘤大小、年膨脹率呈明顯負(fù)相關(guān)，經(jīng)腎功能、吸煙、舒張壓、CRP水平、年齡和腹主動脈瘤瘤體大小校正后，這種負(fù)相關(guān)性仍然存在。說明抑制細(xì)胞外蛋白水解酶可能是CysC參與動脈瘤發(fā)病的機制之一。

Liu等[12]研究發(fā)現(xiàn)在人腹主動脈瘤病灶處的平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞組織蛋白酶L表達明顯升高，而主動脈瘤組織CysC表達較正常動脈組織明顯降低，且患有主動脈瘤患者血清CysC水平也明顯低于正常人群，說明CysC缺乏與主脈瘤進展密切相關(guān)。

2.3 胱抑素C與冠心病 CysC水平跟冠心病密切相關(guān)，有研究表明[13]CysC水平可以作為一項獨立于年齡、性別等危險因素之外的預(yù)測高齡心血管疾病患者全因病死率的指標(biāo)，同時其對腎功能損傷預(yù)測的敏感性明顯優(yōu)于血肌酐水平。吳光哲等[14]指出慢性腎臟病是冠心病的獨立危險因素。

最近有研究[15]對525例高度懷疑冠心病的患者行冠狀動脈造影，分析其血清CysC濃度與冠心病病情、冠脈病變程度和冠脈病變Gensini總積分的關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)隨著血清CysC水平的升高，冠心病者病情逐漸加重，冠脈病變支數(shù)和冠脈病變總積分增加。血清CysC水平在一定程度上反映了冠狀動脈粥樣硬化病變的嚴(yán)重程度，并且可能與冠心病的進展有關(guān)。隨著冠心病患者病變程度的加重，血清CysC水平亦升高，而在急性心肌梗死患者急性期血清CysC反而降低，這說明CysC水平在一定范圍和冠心病病復(fù)程度呈正相關(guān)。

2.4 胱抑素C與心力衰竭 在老年人心力衰竭患者中，腎功能是一個非常重要的預(yù)測因子。由于肌酐(Cr)受肌肉重量的影響，用來評價腎功能可能不夠敏感。Michael等[16]研究了279例診斷為心力衰竭的患者，隨訪6.5年，測量CysC及Cr水平。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在老年心力衰竭患者中CysC與Cr比較是更強的預(yù)測死亡率的指標(biāo)。Lassus等[17]研究了CysC與急性心力衰竭的關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與傳統(tǒng)預(yù)測冠心病患者發(fā)生急性心力衰竭的指標(biāo)相比，CysC水平是急性心力衰竭患者12個月預(yù)后的強烈的獨立預(yù)測因素。研究者認(rèn)為CysC水平＞1.3mg/L可以作為預(yù)測冠心病患者12個月內(nèi)發(fā)生急性心力衰竭或者死亡的一項很有價值的生化指標(biāo)。

Lx等[18]研究者認(rèn)為，CysC水平和心衰的相關(guān)性主要在于對心室重構(gòu)的影響，主要是增加了左心室壁厚度，降低了心肌順應(yīng)性，進而導(dǎo)致舒張功能不全。CysC可以作為評價腎臟功能的敏感指標(biāo)，通過檢測血清中CysC水平能夠?qū)π乃セ颊哌M行危險分層，對臨床心衰的治療及預(yù)后評估有一定的指導(dǎo)作用。

2.5 胱抑素C與心肌梗死 血清CysC濃度在一定程度上可作為急性心肌梗死診斷的參考指標(biāo)。在心肌梗死急性期CysC濃度下降，急性期過后其濃度升至正常。但對于心肌梗死的長期預(yù)后血清CysC則作為腎功能的評價指標(biāo)而起作用。在心肌梗死病程的不同時期CysC起作用的機制不同。Noto等[19]研究認(rèn)為在心肌梗死急性期CysC的下降可能是由于急性心肌梗死過程中一種負(fù)向急性期反應(yīng)。由于存在炎癥反應(yīng)，斑塊蛋白溶解，伴隨著抗蛋白溶解因子的消耗，CysC水平下降。彈性組織蛋白離解酶及其抑制劑在機體中存在動態(tài)平衡，而在急性期之后這種平衡要靠大量彈性組織蛋白離解酶抑制劑比如CysC水平表達的增加，因此在心肌梗死的恢復(fù)期血清CysC水平會升高。

2.6 胱抑素C與高血壓 高血壓病是各種心腦血管疾病的重要危險因素。腎功能不全在高血壓的發(fā)生和發(fā)展中起著重要的作用，絕大多數(shù)慢性腎臟病患者均伴不同程度的高血壓，長期高血壓也引起腎臟損傷。Watanabe等[20]通過對60例原發(fā)性高血壓患者的研究發(fā)現(xiàn)血清CysC水平可作為高血壓患者腎臟、心臟、血管等靶器官損傷嚴(yán)重程度的指標(biāo)，認(rèn)為CysC可能會被證實是反映原發(fā)性高血壓患者靶器官損害嚴(yán)重性的早期指標(biāo)。通過測定血清CysC水平可對原發(fā)性高血壓患者靶器官損害程度作出評估，對高血壓的預(yù)后評估及臨床治療有一定的指導(dǎo)意義。

CysC參與了心血管系統(tǒng)疾病許多的病理與生理過程，它的作用機制涉及抗炎、抑制酶與激素前體的活性等。血漿CysC濃度與冠心病和心衰的發(fā)生率和病死率呈正相關(guān)，這可能與血清CysC是評價腎功能的一項敏感指標(biāo)，而腎功能不全可增加心血管疾病的發(fā)生率和病死率有關(guān)。由于它產(chǎn)生比較恒定，在多種常見心血管疾病中有很好的應(yīng)用前景。但是胱抑素C對血管內(nèi)皮細(xì)胞及心肌細(xì)胞的影響機制，其基因表達與心血管疾病的關(guān)系，還需要進一步研究以明確，以便為臨床診斷及治療提供參考依據(jù)。

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