李志婷 張 超 王 晶 景麗偉

(河北聯(lián)合大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，①護(hù)理與康復(fù)學(xué)院 河北唐山 063000)

抗血小板藥物主要通過(guò)抑制血小板代謝、阻礙ADP介導(dǎo)的血小板活化及阻斷GPⅡb/Ⅲa受體等途徑抑制血小板粘附、聚集以及釋放等功能，從而發(fā)揮抗血栓形成的作用。隨著應(yīng)用阿司匹林與氯吡格雷在冠心病初級(jí)和二級(jí)預(yù)防中的獲益，抗血小板藥物在心血管方面的應(yīng)用明顯增多［1］，但與此同時(shí)上消化道不良反應(yīng)的發(fā)生亦隨之增多，該類(lèi)藥物應(yīng)用的消化道安全問(wèn)題現(xiàn)已成為關(guān)注的焦點(diǎn)。

1 抗血小板藥物的應(yīng)用現(xiàn)狀

臨床應(yīng)用的抗血小板藥物按主要作用機(jī)制可分為如下幾類(lèi):①環(huán)氧化酶抑制劑:如阿司匹林、其他非甾體類(lèi)抗炎藥(NSAIDs);②血小板ADP受體拮抗劑:如氯吡格雷;③血小板膜GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑:如阿昔單抗、替羅非班;④磷酸二酯酶抑制劑:如雙嘧達(dá)莫。其中阿司匹林與氯吡格雷應(yīng)用最為廣泛。

隨著心腦血管疾病和風(fēng)濕性疾病的發(fā)病人數(shù)逐年增加，阿司匹林、氯吡格雷和其他NSAIDs等藥物的應(yīng)用在世界范圍呈遞增趨勢(shì)。在美國(guó)每年大約開(kāi)出約1億多張NSAIDs處方［2］，其中以65歲以上的老年人應(yīng)用最多。黃翠麗等［3］統(tǒng)計(jì)2007～2008年解放軍總醫(yī)院老年病區(qū)使用情況，其中阿司匹林的年用藥頻度僅次于氯吡格雷，二者遠(yuǎn)超出其他抗血小板用藥。這說(shuō)明目前氯吡格雷和阿司匹林在抗血小板治療上仍占有主導(dǎo)位置。雖然應(yīng)用抗血小板藥物可增加冠心病和經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療后患者的臨床獲益和顯著降低其心血管事件的發(fā)生率，但是相關(guān)上消化道并發(fā)癥的發(fā)生率卻隨之增加，嚴(yán)重者可發(fā)生上消化道大出血。

2 抗血小板藥物相關(guān)上胃腸損傷的主要致病機(jī)制

2.1 阿司匹林與傳統(tǒng)NSAIDs 主要通過(guò)局部性損傷和降低黏膜前列腺素水平等全身性作用損害上消化道黏膜。局部性損傷:阿司匹林和多數(shù)NSAIDs呈弱酸性，在胃內(nèi)強(qiáng)酸性環(huán)境下仍保持一定的非電離化和親脂性，這有助于其遷移至上皮細(xì)胞表面和穿過(guò)細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部，并在細(xì)胞內(nèi)中性環(huán)境下轉(zhuǎn)化為離子形式，進(jìn)而積聚并導(dǎo)致局部損傷［4］。

全身性作用:環(huán)氧化酶(COX)是前列腺素和血栓素的合成限速酶，主要有兩種同工酶形式-COX-1和COX-2。阿司匹林和傳統(tǒng)NSAIDs均可同時(shí)抑制這兩種酶。其中COX-1在全身多數(shù)組織均有表達(dá)且在細(xì)胞內(nèi)保持相對(duì)穩(wěn)定的水平。COX-1在消化道表達(dá)、生成的前列腺素主要通過(guò)刺激合成和分泌粘液和碳酸氫鹽、增加黏膜血流和促進(jìn)上皮再生以保護(hù)消化道黏膜。當(dāng)COX-1受到抑制時(shí)，黏膜前列腺素水平明顯下降，致使消化道黏膜易受到損害。近期Tadayuki等［5］通過(guò)免疫印跡分析法和免疫熒光染色法，利用人胃上皮細(xì)胞系MKN28研究阿司匹林對(duì)胃黏膜屏障性能和緊密連接組織的影響，結(jié)果提示經(jīng)阿司匹林處理的MKN28胃上皮單細(xì)胞層的右旋糖酐滲透性增加，跨上皮電阻降低，以及MKN28細(xì)胞合成的水閘蛋白-7的數(shù)量顯著降低，提示水閘蛋白-7可能在阿司匹林誘導(dǎo)的胃黏膜屏障功能喪失中起重要作用，同時(shí)亦可能是阿司匹林誘導(dǎo)胃黏膜損傷的重要機(jī)制。阿司匹林和傳統(tǒng)NSAIDs通過(guò)全身性作用削弱黏膜修復(fù)和屏障功能，使消化道黏膜受到酸暴露等內(nèi)外源性因素的損傷。

2.2 氯吡格雷 通過(guò)選擇性地與血小板表面P2Y12 ADP受體結(jié)合，抑制GPⅡb/Ⅲa復(fù)合物活化而發(fā)揮抗血小板作用。但目前氯吡格雷相關(guān)上胃腸道損傷的機(jī)制仍不明確，有假設(shè)認(rèn)為可能是氯吡格雷削弱消化道潰瘍的愈合所致。該藥抑制血小板聚集，導(dǎo)致促血管生成因子(如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子VEGF)的釋放減少，使黏膜新血管的生成減少和血管內(nèi)皮增殖受抑制，進(jìn)而阻礙消化道黏膜損傷的修復(fù)［6］。氯吡格雷是否在誘導(dǎo)消化道潰瘍形成過(guò)程中起主要作用尚未明確。但Chan等［7］通過(guò)對(duì)320名為預(yù)防血管疾病而服用阿司匹林并曾出現(xiàn)潰瘍病出血的患者進(jìn)行研究，按臨床干預(yù)不同分為氯吡格雷組(161人)和阿司匹林聯(lián)合埃索美拉唑組(159人)，經(jīng)過(guò)12個(gè)月的隨訪發(fā)現(xiàn)兩組復(fù)發(fā)性潰瘍伴出血者共14人，其中氯吡格雷組(13人)和阿司匹林聯(lián)合埃索美拉唑組(1人)，而且其中有10人為潰瘍?cè)谠粡?fù)發(fā)伴出血，進(jìn)而推斷氯吡格雷可能有促進(jìn)既往潰瘍?cè)谠粡?fù)發(fā)及消化道出血的作用。

3 抗血小板藥物相關(guān)上胃腸不良反應(yīng)的主要表現(xiàn)

3.1 無(wú)癥狀性上胃腸損傷 這類(lèi)患者無(wú)明顯臨床表現(xiàn)，主要靠?jī)?nèi)鏡診斷。內(nèi)鏡下改變主要表現(xiàn)為黏膜下出血、糜爛和潰瘍形成［8］。黏膜下出血和糜爛并不會(huì)導(dǎo)致大出血和其他嚴(yán)重并發(fā)癥。約30%～50%服用NSAIDs患者的內(nèi)鏡下?lián)p傷是無(wú)癥狀的，同時(shí)部分連續(xù)應(yīng)用NSAIDs的患者的黏膜損傷可逐漸減少或消失，這可能與黏膜對(duì)藥物的適應(yīng)過(guò)程有關(guān)［9］。

3.2 消化不良 主要被定義為發(fā)生在服用阿司匹林和NSAIDs患者的上腹痛或上腹不適［6］，該癥狀發(fā)生較為普遍。有研究顯示，存在NSAIDs相關(guān)的消化不良癥狀者約占服用NSAIDs藥物者的15% ～40%［10］，但其中一部分消化不良患者并無(wú)內(nèi)鏡下改變，說(shuō)明該癥狀并不能有效預(yù)測(cè)黏膜糜爛或潰瘍形成。應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑(PPIs)可有助于緩解NSAIDs相關(guān)消化不良癥狀。

3.3 消化性潰瘍及并發(fā)癥 抗血小板藥物相關(guān)上消化道并發(fā)癥主要包括潰瘍出血、穿孔和幽門(mén)梗阻。其中以上消化道出血最常見(jiàn)，穿孔和幽門(mén)梗阻較少見(jiàn)。應(yīng)用阿司匹林可增加消化性潰瘍形成的風(fēng)險(xiǎn)，而阿司匹林和氯吡格雷均可增加上消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是對(duì)具有老年、既往潰瘍病史等危險(xiǎn)因素者。一項(xiàng)多中心回顧性研究［11］顯示，13322人聯(lián)合服用阿司匹林和氯吡格雷，平均持續(xù)時(shí)間為4.5個(gè)月，內(nèi)鏡證實(shí)的阿司匹林和氯吡格雷聯(lián)合應(yīng)用所致的消化性潰瘍/糜爛者占0.8%。服用阿司匹林或NSAIDs者出現(xiàn)嚴(yán)重消化道并發(fā)癥的平均相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)是未用藥者的3～5倍。Sapoznikov等［12］研究認(rèn)為阿司匹林的消費(fèi)是上消化道出血的唯一獨(dú)立危險(xiǎn)因素，即便最小治療劑量阿司匹林(每3天81mg)對(duì)于上消化道依然是不安全的。亦有認(rèn)為即使阿司匹林劑用量(10mg/d)遠(yuǎn)低于最小治療劑量時(shí)依然可使黏膜前列腺素水平下降而導(dǎo)致潰瘍形成［13］。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)的性別特定的Meta分析［14］，通過(guò)對(duì)51342名女性和44114名男性研究顯示，阿司匹林可增加消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)(女性O(shè)R，1.68;95%CI，1.13 ～2.52;P=0.01 和 男性 OR，1.72;95%CI，1.35～2.20;P＜0.01)。近期一項(xiàng)關(guān)于冠狀動(dòng)脈支架置入術(shù)后聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林和氯吡格雷的上消化道出血率的研究，支架置入30天內(nèi)的上消化道出血發(fā)病率為1.2%(95%CI，0.1% ～1.6%)［15］。在聯(lián)合服用阿司匹林和氯吡格雷期間，消化道出血患者最常見(jiàn)的內(nèi)鏡下?lián)p害是胃潰瘍［11］。

4 抗血小板藥相關(guān)上胃腸損傷的預(yù)防與治療

目前抗血小板藥相關(guān)上胃腸損傷的防治，主要是預(yù)防因應(yīng)用抗血小板藥引發(fā)的上胃腸道損傷及并發(fā)癥，其次為治療該類(lèi)藥物誘導(dǎo)的上消化道癥狀及內(nèi)鏡下改變。為此有人嘗試應(yīng)用緩釋片、腸溶片或直腸給藥，但未能起到預(yù)防其發(fā)生的作用，這說(shuō)明該類(lèi)藥物的全身性作用對(duì)胃腸道的影響可能在損傷過(guò)程中起主要作用。也有研究［16］認(rèn)為服用一段時(shí)間的阿司匹林腸溶片可適當(dāng)減少胃黏膜損傷，但未能證實(shí)有助于減少消化道出血和潰瘍形成等并發(fā)癥的發(fā)生。

4.1 質(zhì)子泵抑制劑 目前PPIs是在臨床抗血小板藥相關(guān)上胃腸道損傷中治療應(yīng)用最多的藥物，不僅有助于黏膜糜爛和潰瘍愈合，而且可預(yù)防和治療相關(guān)并發(fā)癥。近期一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究［17］顯示，阿司匹林聯(lián)用PPIs者校正后的主要消化道并發(fā)癥相關(guān)住院風(fēng)險(xiǎn)與未聯(lián)用PPIs者比較，顯著低于后者(HR=0.76;95%CI，0.64～0.91)，但PPIs的應(yīng)用并不能顯著降低氯吡格雷相關(guān)住院風(fēng)險(xiǎn)(HR=1.08;95%CI，0.89～1.33)，說(shuō)明 PPIs與阿司匹林聯(lián)用可有效降低相關(guān)上消化道風(fēng)險(xiǎn)。而Wayne等［18］聯(lián)用PPIs與氯吡格雷的臨床結(jié)局的回顧性隊(duì)列研究提示，隨訪者中服用氯吡格雷而未加用PPIs的患者有12.2人/1000人年因胃十二指腸出血而住院;在聯(lián)合應(yīng)用PPIs的氯吡格雷使用者中，上消化道出血相關(guān)住院率下降50%(HR=0.50;95%CI，0.39～0.65);在聯(lián)合泮托拉唑的使用者中，下降54%(HR=0.46;95%CI，0.33～0.63)，提示PPIs可降低氯吡格雷相關(guān)上消化道出血，同時(shí)相關(guān)住院率降低程度的不同也提示可能與PPIs的種類(lèi)和PPIs與氯吡格雷的相互作用有關(guān)。在聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林和氯吡格雷的患者中，應(yīng)用PPIs與安慰劑比較，可顯著降低上消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)(OR=0.0 4;9 5%CI，0.002～0.21;P=0.002)［19］。一項(xiàng)關(guān)于PPIs降低上消化道再出血長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)的觀察性研究［20］顯示，與未應(yīng)用PPI比較，近期應(yīng)用一種PPI與上消化道再出血風(fēng)險(xiǎn)的顯著降低相關(guān)(RR:0.51;95%CI:0.26～0.99)，而且服用PPIs超過(guò)1年患者的再出血風(fēng)險(xiǎn)降低更明顯(RR:0.20;95%CI:0.05～0.75)。不論是關(guān)于臨床結(jié)局或內(nèi)鏡下研究，均證實(shí)了PPIs治療和預(yù)防抗血小板藥相關(guān)上胃腸損傷的有效性，以及在降低再出血率及相關(guān)病死率的作用。

但Trenk［21］研究發(fā)現(xiàn)，患者同時(shí)服用PPIs和氯吡格雷時(shí)，心肌梗死的發(fā)生率明顯升高，使人們對(duì)氯吡格雷與PPIs聯(lián)用的合理性和有效性得到質(zhì)疑。細(xì)胞色素P450的CYP2C19途徑既可代謝部分種類(lèi)的PPIs，也是氯吡格雷的主要代謝途徑。所以聯(lián)合應(yīng)用后氯吡格雷抗血小板作用的降低，可能與部分PPIs的競(jìng)爭(zhēng)性拮抗導(dǎo)致氯吡格雷的活性代謝物水平下降有關(guān)。Jolanta等［22］研究提示，泮托拉唑或埃索美拉唑并不影響氯吡格雷的抗血小板作用。這可能是其主要代謝途徑與氯吡格雷的代謝途徑不同有關(guān)，因?yàn)椴煌琍PIs的主要代謝途徑各有不同:奧美拉唑?yàn)镃YP2C19、泮托拉唑?yàn)镃YP2C9、埃索美拉唑和蘭索拉唑?yàn)镃YP3A4，而雷貝拉唑則為CYP2C19和CYP3A4。近年來(lái)奧美拉唑應(yīng)用的廣泛性可能是導(dǎo)致近期PPIs和氯吡格雷聯(lián)用者整體心肌梗死發(fā)生率升高的原因之一。所以在選擇PPI時(shí)，應(yīng)評(píng)估其P450代謝途徑以及是否有增加心血管風(fēng)險(xiǎn)可能性。

4.2 H2受體拮抗劑 近期在治療和預(yù)防抗血小板藥相關(guān)副作用方面，關(guān)于H2受體拮抗劑的研究為數(shù)較少。近期FOOKHONG NG等［23］對(duì)160名阿司匹林相關(guān)潰瘍或糜爛患者分別應(yīng)用法莫替丁(40mg，2次/d)或泮托拉唑(20mg，1次/d)，以48周內(nèi)消化不良或出血性潰瘍/糜爛的復(fù)發(fā)為主要終點(diǎn)，其中130人完成隨訪，結(jié)果顯示法莫替丁組(65人)中13人達(dá)到主要終點(diǎn)(20.0%;危險(xiǎn)差的單側(cè)95%CI，0.1184～1.0)，而泮托拉唑組(65人)中0人達(dá)到主要終點(diǎn)，而且與泮托拉唑組相比，消化道出血更常見(jiàn)于法莫替丁組(7.7% vs 0%;危險(xiǎn)差的單側(cè)95%CI，0.0226～1.0;P=0.0289)，提示法莫替丁預(yù)防阿司匹林相關(guān)消化不良、出血性潰瘍或糜爛復(fù)發(fā)的作用弱于泮托拉唑。Ng等［19］研究顯示:阿司匹林和氯吡格雷聯(lián)合治療的患者服用H2受體拮抗劑與安慰劑比較，可少量減低上消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)(校正后OR=0.43;95%CI，0.18～0.91)。由于該類(lèi)藥物的副作用較多且抑酸作用弱于PPIs，故臨床醫(yī)生和學(xué)者對(duì)H2受體拮抗劑在抗血小板藥物相關(guān)副作用防治方面的應(yīng)用和關(guān)注較少。

4.3 黏膜保護(hù)劑 前列腺水平下降是NSAIDs誘導(dǎo)消化道損傷的核心機(jī)制，部分醫(yī)生選擇應(yīng)用米索前列醇進(jìn)行補(bǔ)充替代治療。David等［24］進(jìn)行一項(xiàng)多中心隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)，對(duì)537名長(zhǎng)期服用NSAIDs且有內(nèi)鏡下明確胃潰瘍病史者，分別口服安慰劑、米索前列醇(200μg，4次/d)及蘭索拉唑(15mg或30mg，1次/d)12周，結(jié)果顯示截止12周時(shí)內(nèi)鏡證實(shí)未出現(xiàn)胃潰瘍者的比例分別為:安慰劑組51%(95%CI，41.1% ～61.3%)、米索前列醇組93%(95%CI，87.2% ～97.9%)、15mg 蘭索拉唑組 80%(95%CI，72.5% ～87.3%)及 30mg 蘭索拉唑組 82%(95%CI，75.0%～89.6%)，證實(shí)了米索前列醇在防治NSAIDs相關(guān)上胃腸潰瘍形成及并發(fā)癥的有效性，并且研究認(rèn)為全劑量米索前列醇與PPIs是臨床等效的。但由于該藥的副作用-腹瀉的發(fā)生率高，應(yīng)用者多難以耐受而中斷用藥。

硫糖鋁是一種蔗糖八硫酸鋁鹽，可于十二指腸潰瘍部位形成粘附復(fù)合物，從而保護(hù)潰瘍和促進(jìn)愈合。Malagelada等［25］一項(xiàng)多中心隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究對(duì)硫糖鋁混懸液防治長(zhǎng)期服用NSAIDs導(dǎo)致胃黏膜病變的效果進(jìn)行評(píng)估，研究對(duì)象均為連續(xù)服用NSAIDs2個(gè)月以上且繼續(xù)應(yīng)用、便潛血試驗(yàn)陽(yáng)性及內(nèi)鏡證實(shí)存在輕度至中度黏膜病變的患者，根據(jù)患者是否存在不適癥狀分為癥狀組和無(wú)癥狀組，并隨機(jī)給予2g硫糖鋁混懸液或安慰劑(均為2次/d)6周，結(jié)果顯示:應(yīng)用硫糖鋁混懸液患者無(wú)內(nèi)鏡下病變比例高于對(duì)照組(68% vs 35%，P=0.042)，提示硫糖鋁對(duì)NSAIDs相關(guān)的胃黏膜損傷有一定的預(yù)防作用。

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