郭鵬介評(píng)

（西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院泌尿外科，陜西西安 710061）

美國(guó)紐約紀(jì)念斯隆凱特林癌癥中心的一項(xiàng)研究，首次證實(shí)可以在實(shí)驗(yàn)室培育出源自人前列腺癌組織的類器官（organoids），為研究人員提供令人興奮的測(cè)試癌癥藥物和個(gè)體化癌癥療法的新工具。研究成果發(fā)表在《細(xì)胞》（GAO D，VELA I，SBONER A，et al.Organoid cultures derived from patients with advanced prostate cancer.Cell，2014，159（1）：176－187）雜志上。

發(fā)現(xiàn)藥物敏感性的分子標(biāo)記物對(duì)于癌癥的精確治療非常重要。正如吉非替尼（gefitinib）在非小細(xì)胞肺癌中的作用所顯示，許多藥物只對(duì)于小部分患者有非常明顯的效果，如果不進(jìn)行鑒定，它們?cè)谄渌颊咧袝?huì)導(dǎo)致陰性臨床試驗(yàn)結(jié)果。針對(duì)一批腫瘤細(xì)胞系進(jìn)行大規(guī)模篩選，結(jié)合其基因組特征和對(duì)大量藥物的敏感性，能夠確定藥物在特定遺傳背景下的活性。之前的研究表明遺傳改變和細(xì)胞種系是藥物敏感性的決定因素；因此，研究特定種系時(shí)需要大量細(xì)胞系。

前列腺癌在體外很難增殖，目前僅有7個(gè)前列腺癌細(xì)胞系。最近基因組學(xué)技術(shù)的進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)前列腺癌中的一系列基因改變，其中一些改變?nèi)鏢POP 突變、FOXA1突變、CDH1缺失等在目前的細(xì)胞系中并未發(fā)生。更重要的是，在去勢(shì)抵抗前列腺癌（castration resistant prostate cancer，CRPC）中，由于治療產(chǎn)生的強(qiáng)大選擇壓力導(dǎo)致組織異質(zhì)性顯著增加，急需大的CRPC細(xì)胞系儲(chǔ)備庫(kù)來(lái)代表不同的抗性機(jī)制。

類器官是一種由聚集在一起的細(xì)胞構(gòu)成的三維結(jié)構(gòu)，其空間組織結(jié)構(gòu)與器官類似。研究人員利用來(lái)自轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者的活組織樣本，成功培育出6個(gè)前列腺癌類器官，并持續(xù)增殖時(shí)間大于6個(gè)月。第7個(gè)類器官來(lái)自1 例CRPC 患者的循環(huán)腫瘤細(xì)胞（circulating tumor cells，CTC）。該患者CTC 含量很高（＞100細(xì)胞／8 mL 血液）。目前該研究組建立類器官系的成功率為15%～20%。

這些前列腺癌類器官的組織結(jié)構(gòu)與它們起源的轉(zhuǎn)移灶樣本高度相似。測(cè)序轉(zhuǎn)移灶樣本和匹配的類器官顯示，每個(gè)類器官與它們起源的患者癌癥基因完全一致。

患者來(lái)源的類器官系表現(xiàn)很多侵襲性前列腺癌的基因拷貝數(shù)改變特征，如染色體7 和8q 擴(kuò)增及5q、6q、8p、13q、18q缺失等，并且有些改變?cè)谀壳凹?xì)胞系中未發(fā)現(xiàn)，如MSK－PCa1和MSK－PCa3兩個(gè)類細(xì)胞系表現(xiàn)的TMRRSS2－ERG 間隙缺失等。類器官系的基因突變譜也與前列腺癌的突變相似。研究者通過(guò)外顯子測(cè)序，發(fā)現(xiàn)每個(gè)類器官系中有平均45.4個(gè)點(diǎn)突變，并且突變的基因與轉(zhuǎn)移性CRPC 類似。

人類前列腺癌類器官系在體內(nèi)和體外能原位重建原位癌組織結(jié)構(gòu)。這7個(gè)類器官系以及由它們得到的腫瘤移植物，表現(xiàn)與其來(lái)源患者樣本相似的組織結(jié)構(gòu)。例如，MSK－PCa1來(lái)源的原發(fā)腫瘤，表現(xiàn)為導(dǎo)管內(nèi)生長(zhǎng)模式，但骨活檢樣本中只有少量腫瘤細(xì)胞染色為泛細(xì)胞角蛋白（pan－cytokeratin）陽(yáng)性和AR 陰性。值得注意的是，從這些骨髓轉(zhuǎn)移物中得到的類器官系，能重構(gòu)原發(fā)癌的導(dǎo)管內(nèi)生長(zhǎng)模式。免疫組化檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，類器官系也是泛細(xì)胞角蛋白陽(yáng)性和AR 陰性。移植到裸鼠體內(nèi)后，腫瘤重現(xiàn)患者樣本的組織學(xué)和免疫組織化學(xué)特征。有趣的是，來(lái)源于循環(huán)腫瘤細(xì)胞的MSK－PCa5也能產(chǎn)生類似于原發(fā)癌的類器官和移植物。

點(diǎn)評(píng)：從患者來(lái)源的類器官系，不僅豐富了前列腺癌細(xì)胞系／類器官系的遺傳分子多樣性，并且能更好地代表去勢(shì)抵抗型等高級(jí)別前列腺癌，能在體內(nèi)／體外重建原位癌的組織結(jié)構(gòu)特征。由于其優(yōu)于現(xiàn)有前列腺癌細(xì)胞系的特點(diǎn)，可能在未來(lái)前列腺癌藥物篩選中發(fā)揮重要作用。