● 倪樹(shù)文 孫金蟬

烏梅丸治療寒熱錯(cuò)雜腹瀉型腸易激綜合征的臨床研究

● 倪樹(shù)文1孫金蟬2

目的：采用癥狀積分量表觀察烏梅丸治療寒熱錯(cuò)雜型腹瀉型腸易激綜合征(IBS-D)的臨床療效。方法：將符合納入標(biāo)準(zhǔn)的90例IBS-D患者采用分層區(qū)組隨機(jī)法隨機(jī)分為試驗(yàn)組(烏梅丸組)、對(duì)照組(洛哌丁胺組)，每組45例。試驗(yàn)組給予烏梅丸湯劑，對(duì)照組給予洛哌丁胺，兩組療程均為4周，停藥3個(gè)月后隨訪時(shí)進(jìn)行癥狀評(píng)分。結(jié)果：烏梅丸與洛哌丁胺均能顯著降低IBS-D患者的癥狀積分(P<0.01)，且烏梅丸優(yōu)于洛哌丁胺(P<0.05)。烏梅丸總有效率達(dá)91.1%，明顯優(yōu)于洛哌丁胺(82.2%)(P<0.05)。烏梅丸在降低IBS-D患者腹瀉、排便急迫感、腹痛、腹脹、乏力積分方面的優(yōu)于洛哌丁胺(P<0.05)。結(jié)論：烏梅丸治療寒熱錯(cuò)雜型IBS-D具有療效確切，安全無(wú)副作用，遠(yuǎn)期療效較為理想的特點(diǎn)。

IBS-D 寒熱錯(cuò)雜 烏梅丸 臨床療效 隨機(jī)對(duì)照

腸易激綜合征(Irritable Bowel Syndrome，IBS)是一種臨床常見(jiàn)的以間歇性或持續(xù)性腹痛或腹部不適伴排便習(xí)慣改變和大便性狀異常為特征的功能性腸道綜合征。腹瀉型腸易激綜合征(Diarrhea-predominate irritable bowel syndrome， IBS-D)臨床較為多見(jiàn)[1]，以洛哌丁胺(Loperamide)為代表的止瀉藥是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療IBS-D的主要藥物[2]，但停藥后易復(fù)發(fā)，遠(yuǎn)期療效不甚理想。中醫(yī)藥對(duì)IBS-D的治療具有一定的優(yōu)勢(shì)[3]，但其治療方法主要為調(diào)和肝脾法[4]。然而，在臨床中筆者發(fā)現(xiàn)腹瀉型腸易激綜合征屬寒熱錯(cuò)雜證型者也較為常見(jiàn)，此時(shí)使用調(diào)和肝脾的方法效果不理想。筆者在臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)烏梅丸對(duì)IBS-D證屬寒熱錯(cuò)雜證型具有較好的療效，本臨床試驗(yàn)研究基于循證醫(yī)學(xué)的方法，采用隨機(jī)、對(duì)照、單盲法觀察烏梅丸治療寒熱錯(cuò)雜型IBS-D的臨床療效，冀為臨床治療寒熱錯(cuò)雜型IBS-D篩選優(yōu)效藥物提供較為可靠的證據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料本臨床研究病例來(lái)自于2011年1月～2012年12月本院消化內(nèi)科門(mén)診患者。將符合納入標(biāo)準(zhǔn)的90例患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組45例，其中男性18例，女性27例，年齡最大者68歲，最小者26歲，平均年齡48.24±11.30歲；病程最長(zhǎng)12年，最短6個(gè)月，平均6.12±1.57年。對(duì)照組45例，其中男性20例，女性25例，年齡最大者70歲，最小者28歲，平均 48.71±9.43歲；病程最長(zhǎng)10年，最短3個(gè)月，平均 6.59±2.14年。兩組患者在性別、年齡、病程之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)采用2006年修訂的羅馬Ⅲ功能性胃腸疾病分類(lèi)及診斷標(biāo)準(zhǔn)篩選腹瀉型腸易激綜合征患者[5]。IBS診斷標(biāo)準(zhǔn)：反復(fù)發(fā)作的腹痛或不適，最近3 個(gè)月內(nèi)每個(gè)月至少有3 天出現(xiàn)癥狀，合并以下2 條或多條：①排便后癥狀改善；②發(fā)作時(shí)伴有排便頻率改變；③發(fā)作時(shí)伴有大便性狀改變。診斷前癥狀出現(xiàn)至少6 個(gè)月，近3 個(gè)月滿(mǎn)足以上標(biāo)準(zhǔn)。缺乏可解釋癥狀的形態(tài)學(xué)改變和生化異常。IBS-D分型標(biāo)準(zhǔn)：稀便或水樣便占大便量≥25%，硬便或塊狀便占大便量<25 %。

1.3中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn)辨證分型參考中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)消化病專(zhuān)業(yè)委員會(huì)2004 年制定的“腸易激綜合征中西醫(yī)結(jié)合診治方案”中“寒熱錯(cuò)雜型”辨證標(biāo)準(zhǔn)[6]。主要癥候：①腹瀉便秘交替發(fā)作。②便下粘凍或夾泡沫。③便前腹痛，解便即緩而停便發(fā)作。④舌暗紅，苔白膩。⑤脈弦細(xì)或弦滑。次要癥候：①腹脹腸鳴。②口苦。③肛門(mén)下墜。④排便不爽。證型確定：主證2項(xiàng)加次證2項(xiàng)，或主證3項(xiàng)可確診。

1.3納入標(biāo)準(zhǔn)①符合羅馬Ⅲ IBS-D診斷標(biāo)準(zhǔn)；②符合中醫(yī)辨證屬“寒熱錯(cuò)雜型”者；③年齡18～70歲；④自愿加入該試驗(yàn)，簽定“知情同意書(shū)”者。

1.4排除標(biāo)準(zhǔn)①腸道器質(zhì)性病變者；②便秘型或便秘與腹瀉交替型IBS；③不符合中醫(yī)辨證分型“寒熱錯(cuò)雜”型者④服用西沙必利、奧得泰龍、及其它中藥等影響結(jié)果判定者；⑤合并心腦血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重危及生命的原發(fā)性疾病者；⑥18歲以下或70歲以上者、妊娠或哺乳期者；⑦患精神分裂癥、癲癇嚴(yán)重精神疾病者。

1.5剔除和退出(脫落)標(biāo)準(zhǔn)①不符合納入標(biāo)準(zhǔn)、符合排除標(biāo)準(zhǔn)而被誤納入者；②依從性差，治療次數(shù)不足應(yīng)治療次數(shù)的80%，中途自行退出者；③試驗(yàn)過(guò)程中接受其他各種該病相關(guān)治療者。

1.6研究中止標(biāo)準(zhǔn)①試驗(yàn)中出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，不宜繼續(xù)參加試驗(yàn)者；②試驗(yàn)中出現(xiàn)并發(fā)癥，病情惡化，需采取緊急措施者；③中途退出研究者。但中止病例治療次數(shù)超整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程1/2者納入統(tǒng)計(jì)分析。

1.7臨床療效判斷標(biāo)準(zhǔn)采用癥狀觀察與評(píng)分法綜合判定臨床療效[7]：R=(N治療前評(píng)分-N治療后評(píng)分)/N治療前評(píng)分×100%。⑴顯效：大便正常，其它癥狀基本緩解，R≥70%；⑵有效：大便次數(shù)明顯減少，其它癥狀改善，30%≤R≤70%；⑶無(wú)效：大便次數(shù)未見(jiàn)明顯改善，其它癥狀未見(jiàn)改善，R<30%。

1.8方法

1.8.1 隨機(jī)方法及盲法實(shí)施 采用分層區(qū)組隨機(jī)方法，以病程作為分層因素，按≤1年，2-5年，>5年分為三層，在每一層內(nèi)按治療前臨床癥狀評(píng)分分為六個(gè)區(qū)組，于每一個(gè)區(qū)組內(nèi)進(jìn)行隨機(jī)。由專(zhuān)人負(fù)責(zé)治療，對(duì)療效評(píng)價(jià)者和數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)者實(shí)施盲法。

1.8.2 治療方法 試驗(yàn)期間兩組均嚴(yán)格按試驗(yàn)設(shè)計(jì)進(jìn)行治療，不使用其他治療腹瀉型腸易激綜合征的藥物。

1.8.2.1 試驗(yàn)組 方藥組成：烏梅15g，細(xì)辛3g，炮姜15g，黃連10g，當(dāng)歸9g，制附子6g，花椒6g，桂枝10g，黨參15g，黃柏15g。隨癥加減：少腹拘急，腹痛明顯，兼肝郁乘脾者加白芍15g，炙甘草10g； 黏液便，脾虛濕重者加蒼術(shù)10g，生苡仁15g，白扁豆15g；舌質(zhì)暗，瘀血阻滯者加川芎6g；舌苔黃，脾虛夾熱者黃連用量至15g；兼形寒肢冷，陽(yáng)虛甚者，制附片用至15g；納呆，食欲不振者加焦楂15g，神曲15g。用法：每日1劑，水煎服，400ml，一日2次。2周為1療程，共4周。

1.8.2.2 對(duì)照組 洛哌丁胺膠囊(西安楊森制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10910085)，4mg，2次/日，口服，共4周。

1.8.3 監(jiān)測(cè)指標(biāo) 記錄試驗(yàn)過(guò)程不良反應(yīng)的發(fā)生率；試驗(yàn)結(jié)束后3個(gè)月隨訪并記錄各臨床評(píng)定量表。

2 結(jié)果

2. 1兩組臨床療效比較試驗(yàn)組總有效率91.1%，優(yōu)于對(duì)照組82.2% (P<0.05)，詳見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效分析表[n(%)]

注：與對(duì)照組比較，Z=-1.984，*P<0.05。

2.2兩組臨床癥狀評(píng)分比較試驗(yàn)組可顯著改善寒熱錯(cuò)雜型IBS-D患者的臨床癥狀(P<0.01)，且優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)[圖1 A]，治療早期試驗(yàn)組改善腹瀉、排便急迫感的效果不及對(duì)照組(P<0.05)，但隨訪時(shí)的療效優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。對(duì)照組停藥后會(huì)出現(xiàn)腹瀉癥狀反復(fù)(P<0.05)，而試驗(yàn)組卻能繼續(xù)改善腹瀉、排便急迫感癥狀(P<0.05)[圖1 B， F]。試驗(yàn)組和對(duì)照組均能改善寒熱錯(cuò)雜型IBS-D患者的腹痛、腹脹、乏力癥狀(P<0.01)，但試驗(yàn)組的效果明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，且在停藥后較長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)(隨訪期)，試驗(yàn)組腹痛、腹脹、乏力癥狀能繼續(xù)改善(P<0.05)，而對(duì)照組卻無(wú)此療效[圖1 C，D，E]。

圖1 兩組臨床癥狀評(píng)分比較

注：A：臨床癥狀總體評(píng)分的變化；B: 腹瀉評(píng)分的變化；C: 腹痛評(píng)分的變化；D: 腹脹評(píng)分的變化；E: 乏力評(píng)分的變化； F: 排便急迫感評(píng)分變化。Pre-treatment：治療前；Post-treatment：治療后；Follow-up：隨訪；Trial：試驗(yàn)組(N=45)；Control：對(duì)照組(N=45)；與治療前比較，#P<0.01；與治療后比較，★P<0.01，*P<0.05；與對(duì)照組比較，▲P<0.01，★P<0.05。

2.3不良反應(yīng)及退出、脫落情況兩組患者均完成整個(gè)試驗(yàn)，無(wú)退出及脫落病例；試驗(yàn)過(guò)程中無(wú)不良反應(yīng)事件發(fā)生。

3 討 論

IBS-D發(fā)病與精神心理因素、腸道感染、胃腸道動(dòng)力學(xué)的障礙、內(nèi)臟感覺(jué)異常、胃腸道激素與神經(jīng)肽變化、遺傳因素及飲食結(jié)構(gòu)或飲食習(xí)慣不當(dāng)?shù)认嚓P(guān)，是多種因素綜合作用所導(dǎo)致的結(jié)果[8]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)針對(duì)不同的機(jī)制選用不同的藥物，如止瀉劑、鈣通道阻滯劑、益生菌等等，但都很難達(dá)到某一種藥物能夠整體性治療之目的，祖國(guó)醫(yī)學(xué)在治療IBS-D上有比較確切的療效[9]。

祖國(guó)醫(yī)學(xué)中并無(wú)IBS-D的病名，但根據(jù)臨床表現(xiàn)當(dāng)歸屬“泄瀉”、“痛瀉”的范疇。祖國(guó)醫(yī)學(xué)認(rèn)為外邪內(nèi)侵，情志失調(diào)、勞役稟賦，飲食不節(jié)等為其致病因素，如《素問(wèn)·生氣通天論》曰：“因于露風(fēng)，乃生寒熱，是以春傷于風(fēng)，邪氣留連，乃為洞泄”；《素問(wèn)·舉痛論》云：“寒氣客于小腸，小腸不得成聚，故后泄腹痛矣”。《素問(wèn)·太陰陽(yáng)明論》謂：“飲食不節(jié)，起居不時(shí)者，陰受之，……陰受之則入五臟，……入五臟則滿(mǎn)閉塞，下為饗泄”等等皆說(shuō)明風(fēng)、寒等外邪內(nèi)侵及飲食不節(jié)、情志刺激、起居不時(shí)等都可導(dǎo)致IBS-D的形成?！夺t(yī)方考》云：“瀉責(zé)之脾，痛責(zé)之肝，肝責(zé)之實(shí)，脾責(zé)之虛，脾虛肝實(shí)故令痛瀉”，說(shuō)明肝郁是本病致病的關(guān)鍵，脾虛則是中心。故現(xiàn)代醫(yī)家遵循古法，在治療IBS-D時(shí)多采用調(diào)和肝脾的方法。而本病在肝郁脾虛的基礎(chǔ)上可以進(jìn)一步發(fā)展，脾虛一方面可使肝郁進(jìn)一步加重，另一方面肝郁、脾虛與外邪結(jié)合則可形成濕、熱、瘀、痰等病理產(chǎn)物，同時(shí)脾虛進(jìn)一步發(fā)展又可致脾腎陽(yáng)虛。從而在臨床表現(xiàn)中可見(jiàn)腹中冷痛、大便稀溏、神疲乏力、怯寒喜暖、脘腹脹痛、口干口苦、心中懊惱、舌紅苔黃等寒熱錯(cuò)雜，正虛邪實(shí)，虛實(shí)夾雜之征。由于該證病機(jī)錯(cuò)綜復(fù)雜，虛實(shí)互見(jiàn)，寒熱錯(cuò)雜，單一補(bǔ)法或?yàn)a法，用藥針對(duì)單一臟腑或單純清熱或溫陽(yáng)均難以湊效，治療當(dāng)補(bǔ)瀉兼施，寒溫并用，清上溫下，方可起到治愈之目的。烏梅丸出自《傷寒論·辨厥陰病脈病治》篇，為厥陰病之主方。原文曰：“傷寒，脈微而厥，……，蛔厥者，烏梅丸主之。又主久利”。《醫(yī)宗金鑒》謂：“……，厥陰者，陰盡陽(yáng)生之臟，與少陽(yáng)為表里者也。邪至其經(jīng)，從陰化寒，從陽(yáng)化熱，故其為病陰陽(yáng)錯(cuò)雜，寒熱混淆也。”因此可見(jiàn)，烏梅丸方證與寒熱錯(cuò)雜腹瀉型腸易激綜合征病機(jī)甚相吻合。藥由烏梅、細(xì)辛、干姜、黃連、當(dāng)歸、附子、花椒、桂枝、人參、黃柏等藥物組成。方中烏梅、人參、當(dāng)歸補(bǔ)血生津，補(bǔ)虛扶正；細(xì)辛、桂枝、干姜、附子、花椒溫補(bǔ)脾腎，溫中散寒，升發(fā)陽(yáng)氣；黃連、黃柏清降陽(yáng)明、瀉火解毒，可使火去不復(fù)傷陰，起到以瀉為補(bǔ)的作用。該方集酸苦辛甘，大寒大熱于一身，燮理陰陽(yáng)，攻補(bǔ)兼施，通理氣血，調(diào)和三焦，清上熱，溫下寒。清降陽(yáng)明的同時(shí)，補(bǔ)氣升陽(yáng)，恢復(fù)中氣升降之樞，使清陽(yáng)得升，濁氣下泄，各走其道，而諸癥自愈。筆者在長(zhǎng)期的臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)烏梅丸對(duì)于寒熱錯(cuò)雜IBS-D征有較好的療效，為了給臨床烏梅丸治療寒熱錯(cuò)雜IBS-D提供更為可靠的臨床依據(jù)，在遵循循證醫(yī)學(xué)思想，以西醫(yī)一線藥洛哌丁胺做對(duì)照，觀察了烏梅丸治療寒熱錯(cuò)雜IBS-D的臨床療效。結(jié)果表明，烏梅丸對(duì)寒熱錯(cuò)雜IBS-D具有安全無(wú)副作用的特點(diǎn)，療效確切，且在改善腹瀉、排便急迫感方面遠(yuǎn)期療效較為理想。

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1.甘肅省華池縣中醫(yī)醫(yī)院(745600)；2.甘肅省華池縣人民醫(yī)院(745600)