嵇曉艷，何開玲，張明雷，尹曉東

(江蘇省濱?？h人民醫(yī)院,江蘇 濱海 224500)

雷替曲塞維持治療老年晚期結(jié)直腸癌近期療效觀察

嵇曉艷，何開玲，張明雷，尹曉東

(江蘇省濱海縣人民醫(yī)院,江蘇 濱海 224500)

目的 觀察雷替曲塞治療老年患者晚期結(jié)腸癌的臨床療效和毒副作用。方法 選擇老年晚期結(jié)直腸癌患者52例，將其隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，每組26例。觀察組采用雷替曲塞靜脈滴注治療,對(duì)照組采用靜脈滴注LV聯(lián)合氟尿嘧啶(5-Fu)治療，治療不少于2個(gè)周期后對(duì)患者治療效果進(jìn)行評(píng)估。結(jié)果 經(jīng)過治療后，治療組治療有效率38%明顯高于對(duì)照組的27%,且治療組惡心嘔吐、腹瀉、肝功能異常、腎功能異常、白細(xì)胞減少等不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組。結(jié)論 老年晚期結(jié)直腸癌患者采用雷替曲塞方案治療，毒副作用可耐受，同時(shí)臨床應(yīng)用高效、便捷。

雷替曲塞；老年晚期結(jié)直腸癌；化療

結(jié)直腸癌是臨床常見的惡性腫瘤，手術(shù)治療是首選的治療方法，但復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是臨床治療的難點(diǎn)，因早期不容易發(fā)現(xiàn),大多數(shù)發(fā)現(xiàn)時(shí)已屬中晚期，出現(xiàn)區(qū)域淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，加上大多數(shù)復(fù)發(fā)患者已經(jīng)經(jīng)過手術(shù)、化療、放療等綜合治療，因此多數(shù)是以姑息性綜合治療為主。老年結(jié)直腸癌惡性程度相對(duì)較低，病程較長，大部分老年患者可能患有高血壓或者糖尿病等并發(fā)癥，故選擇有效低毒的化療方案較為重要[1-2]，雷替曲塞是喹啉類葉酸鹽類似物，特異性直接抑制胸苷酸合成酶，作用于胸腺嘧啶合成酶的不同部位，進(jìn)而達(dá)到抗腫瘤的作用。其有不同的酶結(jié)合位點(diǎn)，具有更強(qiáng)的抗腫瘤活性和更好的安全性。我院腫瘤科2012年1月—2013年10月采用雷替曲塞治療老年晚期結(jié)直腸癌患者26例，效果良好，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇上述時(shí)期本院治療的老年晚期結(jié)直腸癌患者52例，患者均經(jīng)過病理組織學(xué)確診，病理為腺癌，其中TNM分期Ⅲ期28例，Ⅳ期24例，其中腹膜轉(zhuǎn)移17例，肝臟轉(zhuǎn)移12例，肺轉(zhuǎn)移9例，肝轉(zhuǎn)移合并腹膜轉(zhuǎn)移6例，有三處轉(zhuǎn)移5例，有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移合并血CEA、CA19-9升高3例。80%的患者至少有一種并發(fā)癥，主要為糖尿病和高血壓，治療前查血常規(guī)、肝功能、腎功能、電解質(zhì)、心電圖均正常。利用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為治療組和對(duì)照組各26例，對(duì)照組中男14例，女12例；年齡(67.9±3.5)歲。觀察組中男15例，女11例；年齡(68.9±4.1)歲。2組患者一般資料比較差異未見統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05),具有可比性。

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn) ①有病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)及影像學(xué)資料證實(shí)為晚期結(jié)直腸癌患者。②初治或者術(shù)后、放療或化療后復(fù)發(fā)，用藥超過3個(gè)月以上，并且未使用過雷替曲塞。③有可評(píng)價(jià)的指標(biāo)，如可測(cè)量病灶或者腫瘤標(biāo)志物的異常。④血常規(guī)、肝功能、腎功能、電解質(zhì)、心電圖基本正常，預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月。

1.3 治療方法 觀察組采用雷替曲塞(南京正大天晴制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20090325)3 mg/m2，每次靜脈滴注15 min，21 d為1個(gè)治療周期；對(duì)照組采用LV 500 mg/m2靜脈滴注2 h，隨后氟尿嘧啶(5-Fu,西安海欣制藥有限公司國藥準(zhǔn)字H20050511)2 000 mg/m2持續(xù)靜脈滴注24 h，每1周重復(fù)，21 d為1個(gè)治療周期。持續(xù)接受治療不少于2周期后對(duì)患者治療效果及不良反應(yīng)進(jìn)行評(píng)估。

1.4 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[3-4]及毒副反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 患者經(jīng)過治療2周期后進(jìn)行B超、CT或MRI復(fù)查，療效評(píng)價(jià)按照RECIST 1.1療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，完全緩解(CR)：原來的病變部位持續(xù)消失時(shí)間>1個(gè)月；部分緩解(PR)：原來的病變部位縮小程度>50%，縮小時(shí)間必須超過1個(gè)月；穩(wěn)定(SD)：病變縮小程度不足50%，或者是病變處增大，但是增大的程度<25%；進(jìn)展(PD)：患者出現(xiàn)了新的病變，或者原有病變?cè)龃?，增大的直徑超過25%?？傆行?RR)=完全緩解(CR)+部分緩解(PR)，所有患者于化療2個(gè)周期后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，CR、PR、SD 患者于4個(gè)周期后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，每2個(gè)月隨訪1次。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效比較 治療后治療組有效率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，見表1。

表1 2組臨床療效比較 例(%)

注：①與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.2 不良反應(yīng)比較 治療組治療后惡心嘔吐、腹瀉、肝功能異常、腎功能異常、白細(xì)胞減少等不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

3 討 論

隨著飲食習(xí)慣和飲食結(jié)構(gòu)的改變以及人口老齡化，我國結(jié)直腸癌發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，其中大多數(shù)為老年患者，現(xiàn)在已為第三大惡性腫瘤，嚴(yán)重威脅著患者的生活及健康。相對(duì)年輕人老年結(jié)直腸癌具有惡性程度高、病程較長等特點(diǎn)，老年結(jié)直腸癌患者病程多遷延，其中中晚期患者居多，目前的醫(yī)療水平晚期直腸癌還沒有辦法完全治愈，治療的目標(biāo)就是延長晚期結(jié)直腸癌患者的生存期，有效控制患者的癥狀并提高其生存質(zhì)量，所以對(duì)于老年結(jié)直腸癌患者進(jìn)行安全、有效的治療是十分必要的。因此，在對(duì)于老年患者的化療方案時(shí)更要注意其安全性、高效性以及耐受性，要時(shí)刻保持它們之間的平衡。近年來，在國外已經(jīng)使用5-Fu或類似物為基礎(chǔ)的化療方案，但是因其半衰期短，需要連續(xù)或持續(xù)靜脈滴注，使用極為不便，而且因?yàn)槠湫枰掷m(xù)靜脈用藥，容易引發(fā)靜脈炎等不良反應(yīng)，如果5-Fu出現(xiàn)耐藥或不耐受情況，那么臨床效果就會(huì)大大降低。

表2 2組治療后不良反應(yīng)比較 例(%)

注：①與對(duì)照組比較，P<0.05。

雷替曲塞起初是由英國一家公司與一家醫(yī)院共同研究開發(fā)，早在1996年就已經(jīng)上市，現(xiàn)今已經(jīng)超過20個(gè)國家廣泛應(yīng)用，而且15個(gè)國家將雷替曲塞作為晚期結(jié)直腸癌的一線用藥。雷替曲塞對(duì)老年人具有較高的安全性，而且僅需15 min快速靜脈注射，21 d為1周期，患者耐受性良好，使用非常簡單而且方便，因此得到了患者認(rèn)可，依從性高，進(jìn)一步提升了患者生存質(zhì)量。含雷替曲塞的治療方案易于操作，效果確切,所以認(rèn)為該藥作為老年患者治療結(jié)腸癌的首選藥物，并且在國內(nèi)有望取代氟尿嘧啶為主的化療方案。在歐洲醫(yī)學(xué)會(huì)年會(huì)中，推薦雷替曲塞作為有心臟病風(fēng)險(xiǎn)患者的標(biāo)準(zhǔn)替代治療藥物。但因?yàn)槔夏昊颊叩男呐K儲(chǔ)備能力差，且大多具有心臟、高血壓等疾病，所以是否可將雷替曲塞作為老年結(jié)直腸癌患者的標(biāo)準(zhǔn)一線治療藥物仍有待進(jìn)一步研究。

過去30 a中，中晚期結(jié)直腸癌化療大多以氟尿嘧啶為基礎(chǔ)，在治療上也能夠緩解其癥狀，改善患者生活質(zhì)量，但是患者生存期無明顯延長。近年來，為了進(jìn)一步提高氟尿嘧啶的療效，通過聯(lián)合使用生化調(diào)節(jié)劑或者改變給藥方法，能夠促使腫瘤退縮明顯，使其生物利用度及作用時(shí)間延長，但患者的生存期無明顯改變且毒性反應(yīng)增加。目前醫(yī)學(xué)臨床上采用FOLFIRI方案，是治療晚期結(jié)直腸癌有效的二線治療方案，但是方案中所有的晚期患者在輔助化療及晚期一線化療中均已使用5-Fu，一部分患者5-Fu耐藥需要持續(xù)滴注，并且其滴注時(shí)間較長，會(huì)延長患者的住院時(shí)間，給患者帶來不便。雷替曲塞為葉酸類似物，主要應(yīng)用于中晚期結(jié)直腸癌的治療，同時(shí)對(duì)胸苷合酶有直接抑制作用，與5-Fu比較有給藥相對(duì)方便、不良反應(yīng)較少的優(yōu)點(diǎn)，并且雷替曲塞最大限度的避免了黏膜炎的發(fā)生率。雷替曲塞屬于抗代謝類葉酸類似物，盡管雷替曲塞與氟尿嘧啶均為TS抑制劑，但有不同的酶結(jié)合位點(diǎn)，雷替曲塞是直接和特異性的TS抑制劑，特異性地抑制胸腺嘧啶合成酶(TS)而發(fā)揮作用，同時(shí)還可利用還原葉酸作為載體而被細(xì)胞主動(dòng)吸收，待完全進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)之后在極短時(shí)間內(nèi)就會(huì)迅速通過葉酰聚谷氨酸合成酶的分解作用將其轉(zhuǎn)化為聚谷氨酸鹽，從而在細(xì)胞內(nèi)大量存儲(chǔ)，能夠增強(qiáng)TS抑制作用，抑制阻斷DNA的合成，并能維較長時(shí)間的細(xì)胞毒副作用[5]。本研究顯示，治療組有效率為38%，與國外相關(guān)研究相似[6]。

雷替曲塞的不良反應(yīng)主要為嘔吐、惡心、轉(zhuǎn)氨酶升高和中性粒細(xì)胞減少，大多數(shù)為輕中度，經(jīng)過有效觀察及積極治療后就能有效緩解，而且沒有患者出現(xiàn)治療延遲和減量及相關(guān)性死亡，這就提示雷替曲塞對(duì)老年人具有較高的安全性。本研究中治療組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，雷替曲塞是目前臨床上值得推薦的治療老年晚期結(jié)直腸癌的化療方案。但是從長遠(yuǎn)角度來看，雷替曲塞治療老年晚期直腸癌的遠(yuǎn)期安全性還有待更加深入的探索研究來證實(shí)。

[1] 葉國慶,蔡文標(biāo),余瑞鵬,等. 雷替曲塞在直腸癌新輔助化療中的療效觀察[J]. 海峽藥學(xué),2011,23(2):120-122

[2] 陸曉峰，李曙光. 結(jié)直腸癌化療對(duì)腎上腺皮質(zhì)功能影響的研究[J]. 中國全科醫(yī)學(xué)，2011，14(12)：4131

[3] 張偉，鐘春生，喬歡. 雷替曲塞單藥治療老年晚期結(jié)直腸癌的臨床療效觀察[J]. 淮海醫(yī)藥，2013，31(4)：311-313

[4] 張麗，白學(xué)章，龐娟. 替吉奧單藥治療老年晚期結(jié)直腸癌近期療效觀察[J]. 中國醫(yī)藥指南，2011，9(24)：289-290

[5] 陳剛. 90例老年大腸癌致腸梗阻的臨床分析[J]. 重慶醫(yī)學(xué)，2009，38(17)：1600-1601

[6] Martoni A，Mini E，Pinto C，et al. Raltitrexed plus oxaliplatinl in treatment of senile advanced colorectal carcinoma[J]. Hainan Medical Journal，2011，22(10)：61-63

10.3969/j.issn.1008-8849.2014.30.020

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1008-8849(2014)30-3358-03

2014-02-05