田正平，何麗霞，胡彩娥，姚軍，陳正勤

（桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心，桂林 541001）

多囊卵巢綜合征（PCOS）是一種育齡婦女最常見(jiàn)的內(nèi)分泌與代謝紊亂疾病，其發(fā)生率為6%～7%，是引起女性不孕的主要原因之一［1］。臨床表現(xiàn)以高雄激素、稀發(fā)排卵和（或）無(wú)排卵為基本特征［2］，不孕癥患者中患病率高達(dá)15%～30%［3］，關(guān)于PCOS患者合并不孕癥的治療逐漸成為婦產(chǎn)科臨床工作的重點(diǎn)和難點(diǎn)。

目前對(duì)于PCOS合并不孕癥患者的治療手段主要是通過(guò)促排卵，結(jié)合監(jiān)測(cè)與指導(dǎo)同房、人工授精或試管嬰兒助孕［4］，同時(shí)改善胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)［5］。患者的運(yùn)動(dòng)、飲食結(jié)構(gòu)調(diào)整、規(guī)律用藥等依從性，可能直接影響藥物誘發(fā)排卵效果與妊娠結(jié)局［6］。然而，國(guó)內(nèi)對(duì)于患者依從性影響PCOS合并不孕治療結(jié)局的相關(guān)研究尚甚少。本文通過(guò)對(duì)本院門診PCOS合并不孕患者進(jìn)行減重健康宣教，并予以胰島素增敏劑二甲雙胍以及克羅米芬，定期檢測(cè)體重指數(shù)（BMI）、性激素，并將患者依從性與妊娠結(jié)局等臨床資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析比較，為臨床治療和護(hù)理指導(dǎo)提供依據(jù)。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

經(jīng)知情同意后，對(duì)2011年11月至2013年11月本院生殖醫(yī)學(xué)中心就診的225例肥胖型PCOS合并不孕患者進(jìn)行健康宣教、用藥指導(dǎo)、定期BMI及性激素監(jiān)測(cè)、妊娠結(jié)局追蹤及隨訪調(diào)查。

二、入組標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.入組標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合WHO 不孕癥臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)：婚后同居、有規(guī)律正常性生活、未避孕1年而未妊娠者；（2）符合2003 年鹿特丹PCOS 診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］：至少符合以下3條標(biāo)準(zhǔn)中的2條：排卵減少或不排卵；臨床或生化的高雄激素血癥；卵巢多囊改變，需排除其他疾病所致的高雄激素水平，如高泌乳素血癥、先天性腎上腺增生、庫(kù)欣綜合征等；（3）具有獨(dú)立認(rèn)知能力，無(wú)其他重大軀體疾病，無(wú)精神病史；（4）年齡20～35歲，BMI大于25kg／m2。

2.排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有男方因素、宮頸因素、輸卵管因素、子宮內(nèi)膜異位癥和免疫因素所致不孕。

三、健康宣教與監(jiān)測(cè)指導(dǎo)

所有患者門診用藥監(jiān)測(cè)，指導(dǎo)同房，并詳細(xì)進(jìn)行減重健康宣教，包括鍛煉、服藥、控制飲食和良好生活習(xí)慣等。常規(guī)給予二甲雙胍改善胰島素抵抗，并根據(jù)基礎(chǔ)內(nèi)分泌及月經(jīng)周期情況首先給予3～6個(gè)月口服炔雌醇環(huán)丙孕酮片（達(dá)英-35，拜耳醫(yī)藥，德國(guó)）治療，接著予枸櫞酸氯米芬片（北京雙鶴藥業(yè)）促排卵，每3個(gè)月復(fù)查基礎(chǔ)性激素、體重等，直至妊娠或者12個(gè)月治療期結(jié)束。

減重指導(dǎo)方案，參考閔麗華等［8］研究制定的個(gè)性化飲食運(yùn)動(dòng)計(jì)劃，具體如下：

飲食：注意調(diào)整營(yíng)養(yǎng)結(jié)構(gòu)，控制總熱量攝入，制定具體飲食計(jì)劃：糖類應(yīng)占總熱量的50%～55%，蛋白質(zhì)占18%～33%，脂肪占8%～14%。主食200～250g（早中晚分別是75g、75g、50g），瘦肉100g／d（魚肉、去皮雞肉為主），雞蛋1個(gè)，牛奶250 m1。多吃綠葉蔬菜、水果。忌食甜膩食物，限制動(dòng)物內(nèi)臟、動(dòng)物油脂、油炸食品的攝人。

指導(dǎo)運(yùn)動(dòng)：指導(dǎo)患者每天運(yùn)動(dòng)1次，每次1.0～1.5h，自己監(jiān)測(cè)脈搏達(dá)到120次／min以上，運(yùn)動(dòng)形式可以是慢跑，或由步行逐漸過(guò)渡為走跑交替。也可適當(dāng)加入室內(nèi)運(yùn)動(dòng)，包括蹲下起立、仰臥起坐等。

四、激素測(cè)定

患者于月經(jīng)周期第2～4天且B 超監(jiān)測(cè)無(wú)優(yōu)勢(shì)卵泡時(shí)取空腹靜脈血，用全自動(dòng)生化分析儀（羅氏診斷公司，德國(guó)）以葡萄糖氧化酶法測(cè)血糖；采用化學(xué)發(fā)光試劑盒（羅氏診斷公司，德國(guó)）測(cè)定生殖激素和胰島素。

五、依從性判定

依從性指患者的行為，如服藥、控制飲食、建立良生活習(xí)慣等與醫(yī)囑相符合的程度。評(píng)價(jià)方法包括咨詢法、藥片計(jì)數(shù)法、患者自填問(wèn)卷（量表）、藥物水平檢測(cè)法等，本研究中采用減重?cái)?shù)值、按時(shí)復(fù)診率、以及 Morisky-Green 問(wèn)卷調(diào)查方法綜合判定。Morisky-Green問(wèn)卷具體內(nèi)容包括：（1）你是否有忘記服藥經(jīng)歷（大于10次）；（2）當(dāng)你自覺(jué)癥狀改善時(shí)，是否曾停藥；（3）當(dāng)你服藥自覺(jué)癥狀更壞時(shí)，是否曾停藥；（4）你是否未聽(tīng)從醫(yī)生建議減輕體重。以上4個(gè)問(wèn)題的答案均為“否”者即為依從性好，4個(gè)問(wèn)題的回答只要有1 個(gè)及以上回答為“是”即為依從性差。

六、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，所有資料經(jīng)整理后行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，率的比較采用四格表卡方檢驗(yàn)。P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、PCOS不孕患者的一般資料

納入最后數(shù)據(jù)分析的118 例患者平均年齡（27.8±4.3）歲，不孕年限（3.2±2.2）年，其中原發(fā)不孕占53.4%（63／118），繼發(fā)不孕占46.6%（55／118）；BMI≥（29.0±2.4）kg／m2；約26.3%（31／118）患者為大專以上文化程度，50.8%（60／118）患者學(xué)歷僅為初中或高中，而22.9%（27／118）患者僅小學(xué)畢業(yè)。根據(jù)改良Morisky-Green問(wèn)卷調(diào)查，最終治療依從性好的PCOS 患者比例為70.3%（83／118）。35例依從性差患者中絕大部分是“未聽(tīng)從醫(yī)生建議減輕體重”，占74.3%（26／35）。

本研究治療周期中，一共38例（32.2%）患者成功受孕，其中5例患者為雙胎妊娠；16位患者在前6個(gè)月獲得妊娠，22例患者6～12個(gè)月內(nèi)妊娠。

二、依從性判定與體重控制及妊娠率

根據(jù)Morisky-Green問(wèn)卷依從性判斷，依從性好患者較依從性差患者其BMI下降顯著［（1.96±1.18）kg／m2vs.（0.57±1.00）kg／m2，P＜0.01］；83例依從性好患者34 例（41.0%）獲得妊娠，而35例依從性差患者僅4例（11.4%）獲得妊娠，兩組妊娠率存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.01）。治療前BMI、基礎(chǔ)LH 下降以及基礎(chǔ)LH／FSH 下降、T 下降程度均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）（表1）。

三、6～12個(gè)月治療結(jié)局觀察

根據(jù)治療結(jié)局可將患者分為妊娠組與未妊娠組，兩組患者依從性及治療前BMI存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.01），而B(niǎo)MI下降、T 下降、基礎(chǔ)LH 下降以及基礎(chǔ)LH／FSH 下降程度均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）（表2）。

表1 患者依從性與臨床治療效果觀察［（±s），n（%）］

表1 患者依從性與臨床治療效果觀察［（±s），n（%）］

注：與依從性差組比較，＊P＜0.01

組 別 例數(shù) 妊娠率 治療前BMI（kg／m2） BMI下降（kg／m2） 治療前基礎(chǔ)LH（U／L）基礎(chǔ)LH 下降（U／L）依從性好 83 34（41.0）＊ 29.05±2.30 1.96±1.18＊10.12±5.47 4.16±5.29依從性差 35 4（11.4） 28.80±2.71 0.57±1.00 11.10±4.48 4.22±4.08組 別 例數(shù) 治療前基礎(chǔ)LH／FSH 基礎(chǔ)LH／FSH 下降 治療前T（nmol／L） T 下降（nmol／L）依從性好83 1.81±0.92 0.80±0.86 1.82±0.5 0.59±0.52依從性差35 1.73±0.81 0.71±0.75 1.89±0.56 0.69±0.46

表2 患者臨床治療效果與依從性及臨床指標(biāo)間的關(guān)系［（±s），n（%）］

表2 患者臨床治療效果與依從性及臨床指標(biāo)間的關(guān)系［（±s），n（%）］

注：與未妊娠組比較，＊P＜0.01

組別 例數(shù) 依從性差 治療前BMI（kg／m2） BMI下降（kg／m2） 治療前基礎(chǔ)LH（U／L）基礎(chǔ)LH 下降（U／L）妊娠組 38 4（10.5）＊ 27.83±2.20＊1.78±1.44 10.60±5.46 4.82±5.16未妊娠組 80 31（38.8） 29.52±2.34 1.43±1.22 10.32±5.10 3.88±4.85組別 例數(shù) 治療前基礎(chǔ)LH／FSH 基礎(chǔ)LH／FSH 下降 治療前T（nmol／L） T 下降（nmol／L）妊娠組38 1.93±0.90 0.89±0.85 1.82±0.51 0.65±0.51未妊娠組80 1.72±0.88 0.71±0.81 1.85±0.53 0.61±0.50

四、空腹胰島素與依從性及妊娠結(jié)局關(guān)系

患者空腹胰島素水平在未治療前均處于較高水平，經(jīng)6～12個(gè)月治療后均有顯著下降（依從性好組及依從性差組均有下降，P 均＜0.001）；妊娠組治療前空腹胰島素較未妊娠組低［（127.54±36.56）pmol／L vs.（151.83±30.17）pmol／L，P＜0.001］，治療后妊娠組空腹胰島素仍然較未妊娠組低［（50.22±19.78）pmol／L vs.（60.45±17.39）pmol／L，P＜0.01］。

討 論

肥胖型PCOS不孕患者治療中，減重及胰島素增敏劑應(yīng)用具有重要意義，直接影響藥物誘發(fā)排卵效果與不孕治療結(jié)局。然而，由于治療周期長(zhǎng)，患者的依從性對(duì)療效有重要影響。本研究通過(guò)對(duì)門診肥胖型PCOS合并不孕患者進(jìn)行減重健康宣教，結(jié)合胰島素增敏劑二甲雙胍以及克羅米芬的應(yīng)用，監(jiān)測(cè)排卵指導(dǎo)同房，觀察治療不孕的效果。監(jiān)測(cè)指標(biāo)包括定期BMI、性激素復(fù)查，并將患者依從性與妊娠結(jié)局等臨床資料進(jìn)行分析比較。最后，我們的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)依從性對(duì)臨床治療結(jié)局產(chǎn)生重要影響。

一、依從性對(duì)BMI下降的影響

減重最有效的方法是調(diào)整不健康的生活方式，例如多飲多食、攝入高糖高脂類食物、睡眠過(guò)多、缺乏鍛煉等等。肥胖型PCOS患者應(yīng)建立低脂、低糖飲食習(xí)慣，限制每日熱量的攝入，同時(shí)增加適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)鍛煉，以達(dá)到控制體重的目的。有研究表明，肥胖型PCOS婦女若減輕體重的5%或以上，其月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)、多毛等癥狀可以得到改善，有利于恢復(fù)下丘腦性腺軸的調(diào)節(jié)功能，恢復(fù)正常排卵和月經(jīng)來(lái)潮［9］。另一項(xiàng)國(guó)內(nèi)的研究［10］同樣證實(shí)減重是肥胖型PCOS恢復(fù)排卵、成功受孕的關(guān)鍵。本研究中首先對(duì)肥胖型PCOS患者進(jìn)行健康宣教，建議其積極通過(guò)運(yùn)動(dòng)鍛煉，結(jié)合飲食控制減重，并協(xié)助患者制定相應(yīng)的鍛煉計(jì)劃和食譜。與前述結(jié)果相同，本研究結(jié)果表明治療前BMI水平對(duì)妊娠結(jié)局有重要影響，妊娠組治療前BMI較未妊娠組低。本研究還發(fā)現(xiàn)患者依從性對(duì)患者減重有重要影響，依從性好患者規(guī)律運(yùn)動(dòng)及飲食控制，減重效果理想，BMI下降較依從 性 差 組 更 加 理 想［（1.96±1.18）kg／m2vs.（0.57±1.00）kg／m2，P＜0.001］。BMI下降有助提高臨床妊娠率。由此可見(jiàn)，良好的生活方式是預(yù)防及治療PCOS患者不孕癥的基礎(chǔ)，并可預(yù)防發(fā)展為糖尿病、心血管疾病甚至子宮內(nèi)膜癌［11］。依從性與學(xué)歷明顯相關(guān)，高學(xué)歷（大專及以上）較低學(xué)歷組（小學(xué)）有 更 好 的 依 從 性（87.5% vs.37.0%，P＜0.001）。

二、依從性對(duì)性激素恢復(fù)的影響

肥胖是大多數(shù)PCOS婦女的共同特征。有研究表明肥胖型PCOS患者較非肥胖型存在更嚴(yán)重的內(nèi)分泌及代謝紊亂［12］，肥胖會(huì)容易引起機(jī)體內(nèi)胰島素抵抗，進(jìn)而影響下丘腦-垂體-卵巢軸功能反饋調(diào)節(jié)，并可形成惡性循環(huán)。另一方面，肥胖還加重患者心血管負(fù)擔(dān)、加劇糖類和脂類代謝的異常。因此，積極減重、增加胰島素的敏感性是預(yù)防PCOS相關(guān)合并癥的重要手段。

高雄激素血癥和胰島素抵抗是PCOS 最重要的病理生理變化，兩者相互聯(lián)系和影響，形成一個(gè)惡性循環(huán)，加重患者的內(nèi)分泌紊亂。治療前后胰島素水平低是影響妊娠結(jié)局的關(guān)鍵。本研究中患者性激素，包括T、LH、LH／FSH 均出現(xiàn)不同程度下降，下降幅度雖無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，然而，空腹胰島素在治療后均有顯著下降。由此可見(jiàn)，口服胰島素增敏劑二甲雙胍即能有效降低空腹胰島素水平，而不一定要配合運(yùn)動(dòng)。此外，空腹胰島素水平下降，有利于提高藥物作用的敏感性，最終增加妊娠成功率。本研究中妊娠組比未妊娠組空腹胰島素水平更低［（50.22±19.78）pmol／L vs.（60.45±17.39）pmol／L，P＜0.01］。另一方面，也有研究證實(shí)胰島素增敏劑能有效降低空腹胰島素及LH 水平，增加排卵率，從而提高妊娠率［13］。

對(duì)于高胰島素血癥與高雄激素血癥的關(guān)系，已有研究表明高胰島素血癥可通過(guò)如下途徑加重高雄激素血癥：（1）增強(qiáng)細(xì)胞色素P450c17α酶的活性；（2）抑制肝細(xì)胞合成性激素結(jié)合球蛋白（SHBG），間接使游離睪酮的濃度及雄激素的生物利用度增加；（3）高胰島素血癥抑制肝臟合成SHBG，并抑制肝臟產(chǎn)生胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白l，導(dǎo)致循環(huán)血中游離睪酮增加和卵巢局部雄激素合成增加［14-16］。

三、依從性對(duì)治療結(jié)局影響

依從性對(duì)治療結(jié)局產(chǎn)生重要影響，本研究中依從性好患者妊娠率遠(yuǎn)高于依從性差組。我們認(rèn)為，一方面，患者遵醫(yī)囑進(jìn)行有效運(yùn)動(dòng)及鍛煉減重，同時(shí)配合飲食控制可以有效改善胰島素抵抗，恢復(fù)內(nèi)分泌的調(diào)節(jié)，提高患者對(duì)促排卵藥物的敏感性，恢復(fù)周期性排卵，增加受孕機(jī)會(huì)。另一方面，依從性好患者建立良好生活習(xí)慣、健康的情緒、自我調(diào)整、規(guī)律作息、按時(shí)用藥、嚴(yán)格按照指導(dǎo)同房時(shí)間，也有利于增加受孕機(jī)會(huì)。

此外，臨床工作中我們應(yīng)該注意可能影響患者治療依從性的不利因素，并盡量避免。本研究中，患者依從性差主要因?yàn)椤拔绰?tīng)從醫(yī)生建議減輕體重”，提示臨床工作中對(duì)患者減重的強(qiáng)調(diào)及減重計(jì)劃的健康宣教尚待加強(qiáng)。國(guó)內(nèi)左振偉等［17］研究也認(rèn)為詳細(xì)的個(gè)體化健康教育大大提高了PCOS患者診治的順應(yīng)性，有利于提高療效或預(yù)防遠(yuǎn)期并發(fā)癥的發(fā)生。

綜上所述，依從性良好患者能有效減重，改善胰島素抵抗，降低胰島素、T 和LH／FSH 比值，恢復(fù)內(nèi)分泌的調(diào)節(jié)，提高患者對(duì)促排卵藥物的敏感性，恢復(fù)周期性排卵，增加受孕機(jī)會(huì)。另一方面，依從性好患者能建立良好的生活方式、嚴(yán)格按照指導(dǎo)同房時(shí)間，也有利于增加受孕機(jī)會(huì)，最終提高臨床妊娠率。

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