劉會民

(天津市海河醫(yī)院，天津 300222)

坦度螺酮的臨床應用進展*

劉會民

(天津市海河醫(yī)院，天津 300222)

坦度螺酮是氮雜螺酮類抗焦慮藥。其作用機制完全不同于傳統(tǒng)的安定類藥物， 無成癮性、 耐受性、戒斷反應和損害認知功能的作用。坦度螺酮能高度選擇性與5-HT1A受體結(jié)合，激動突觸后膜的5-HT1A受體，而抑制亢進的5-HT(5-羥色胺)能神經(jīng)活動，使5-羥色胺與突觸后膜的5-HT1A和5-HT2A受體的結(jié)合恢復平衡狀態(tài)，從而發(fā)揮抗焦慮作用。坦度螺酮還可通過激動海馬回的5-HT1A受體，抑制海馬部形成的焦慮信號，同時激動中隔的5-HT1A受體，進而抑制焦慮信號由中隔傳至下丘腦，最終抑制焦慮所導致的交感神經(jīng)系統(tǒng)所產(chǎn)生的異?；顒?，抑制末梢軀體癥狀的表現(xiàn)。該藥臨床上主要用于廣泛性焦慮癥，如伴發(fā)焦慮的高血壓患者和伴發(fā)焦慮的腸易激綜合征患者以及慢性阻塞性肺病(COPD)患者焦慮癥狀的治療。

坦度螺酮，廣泛性焦慮癥，臨床應用

坦度螺酮是日本住友制藥株式會社首先研制的氮雜螺酮類抗焦慮藥，于1996年在日本獲準上市，2004年在我國上市。

坦度螺酮能高度選擇性與5-HT1A受體結(jié)合，通過激動突觸后膜的5-HT1A受體進而抑制亢進的5-羥色胺能神經(jīng)活動，使5-羥色胺與突觸后膜的兩種受體(5-HT1A和5-HT2A)的結(jié)合重新恢復平衡狀態(tài)，從而發(fā)揮抗焦慮的作用。坦度螺酮還可通過激動海馬回和中隔的5-HT1A受體，進而抑制焦慮信號產(chǎn)生和傳導，最終抑制焦慮所導致的交感神經(jīng)系統(tǒng)的異?；顒?， 從而抑制末梢軀體癥狀的表現(xiàn)。坦度螺酮長期應用后，還可使突觸前膜的5-羥色胺能神經(jīng)細胞上的5-HT1A自身受體的密度正?；?，進而使在抑郁狀態(tài)下功能低下的5-羥色胺能神經(jīng)功能恢復正常化[1]。近些年來，坦度螺酮的使用范圍不斷擴大 , 本文對坦度螺酮的臨床應用進展做一綜述,以供參考。

1 精神科相關(guān)疾病的治療

1.2改善伴發(fā)焦慮的精神分裂癥患者的認知功能 坦度螺酮可選擇性作用于海馬、杏仁核等大腦邊緣系統(tǒng)和中縫核的5-HT1A受體而發(fā)揮抗焦慮作用[11]。新近研究也表明：坦度螺酮也能改善精神分裂癥患者的認知功能[12-14]。陳莉晶等[15]觀察枸櫞酸坦度螺酮對精神分裂癥患者的療效和記憶功能的影響，回顧性分析80例患者的臨床資料，將其分為觀察組和對照組，各40例，安慰劑清洗2周后，兩組患者均給予非典型抗精神病藥。觀察組在此基礎上給予枸櫞酸坦度螺酮10 mg/次，3次/d；對照組給予等量安慰劑膠囊，兩組均治療8周。采用PANSS評分評價療效，用韋氏記憶量表(WMS-R)評價患者的記憶功能，用藥物副反應量表(TESS)評定藥物的不良反應。結(jié)果表明，觀察組的總有效率為92．5%，明顯高于對照組的70．0%。比較兩組的PANSS評分，在治療后的第6周和第8周PANSS總分和各因子評分，兩組均明顯降低，且觀察組總分、陽性癥狀和陰性癥狀評分顯著低于同期的對照組，提示坦度螺酮治療精神分裂癥具有良好的效果。另外，觀察組患者治療后WMS-R測試結(jié)果顯著改善。而對照組無明顯改變，表明坦度螺酮在治療精神分裂癥的同時可以有效改善病人的記憶功能。兩組患者治療過程中的不良反應發(fā)生率和TESS評分無明顯差別，表明坦度螺酮的安全性較好。據(jù)張焱[16]報道，坦度螺酮是三代氮雜螺酮類抗焦慮藥，安全性較好，尤其對精神分裂癥后的焦慮有較好的臨床療效，并且對于各種疾病引起的焦慮都有較好的療效。坦度螺酮如聯(lián)用抗精神病藥物，能使抗精神病藥物的用藥劑量比單一用藥時下降，同時可減少不良反應，提高患者用藥的依從性，從而提高治療效果，預防痊愈后復發(fā)。抗精神病藥物聯(lián)用枸櫞酸坦度螺酮能有效改善焦慮癥狀 ，起效快 ，改善患者依從性 ，不良反應少[17]。其他文獻[18]也有類似報道。

1.3治療焦慮伴抑郁 據(jù)喻東山[19]報道：坦度螺酮激動縫際核群5-羥色胺神經(jīng)細胞體上的5-HT1A受體，并激動其他突觸后膜神經(jīng)元上的5-HT1A受體，通過激動G蛋白而打開內(nèi)流K+通道，K+內(nèi)流，抑制神經(jīng)元活性；當反復使用時，能向下調(diào)節(jié)5-HT2A受體(即5-HT2A受體數(shù)量下降)，發(fā)揮抗抑郁效應。此外，坦度螺酮還激活去甲腎上腺素神經(jīng)元，通過激動B受體而抗抑郁。據(jù)高金松等[20]報道：坦度螺酮聯(lián)合抗抑郁劑較單用抗抑郁劑對抑郁癥患者伴隨的焦慮癥狀療效更顯著，起效更快，這與國內(nèi)研究結(jié)果相一致。在抑郁癥的治療中，其抗焦慮的作用可能表現(xiàn)在以下兩方面：一是大多抑郁癥患者同時伴有焦慮情緒，坦度螺酮可以較快緩解患者的焦慮情緒，提高患者對治療的依從性；二是SSRIs類藥物在應用初期，患者會出現(xiàn)坐立不安、煩躁等焦慮反應，這種反應會隨著藥物的繼續(xù)應用在2周左右逐漸得到緩解，在治療初期聯(lián)合應用坦度螺酮可以起到預防焦慮癥狀發(fā)作或快速緩解的作用。

王晶等[21]探討坦度螺酮聯(lián)合西酞普蘭治療伴有焦慮癥狀的抑郁癥療效。將56例伴有焦慮癥狀的抑郁癥患者隨機分成兩組， 各28例。治療組在用西酞普蘭基礎上聯(lián)合使用坦度螺酮治療，對照組僅用西酞普蘭治療，療程6周。采用漢密爾頓抑郁量表(HAMD)、漢密爾頓焦慮量表(HAMA)評定療效，采用藥物不良反應量表(TESS)于治療6周末評定不良反應。結(jié)果顯示：6 周末治療組 HAMD 和 HAMA評分低于對照組，兩組不良反應無顯著差異，坦度螺酮聯(lián)合西酞普蘭治療伴有焦慮癥狀的抑郁癥的療效優(yōu)于單用西酞普蘭。據(jù)吳翠杰等[22]報道，坦度螺酮同時具有一定的抗抑郁作用， 選擇性高， 療效確切，無嗜睡、依賴性、口渴及便秘等抗膽堿能不良反應， 與抗抑郁藥聯(lián)合應用能增加療效， 減少不良反應。另有文獻[23-25]也有類似報道。

2 內(nèi)科相關(guān)疾病的治療

2.1伴發(fā)焦慮的高血壓患者 陳瑛等[26]探討枸櫞酸坦度螺酮治療原發(fā)性高血壓伴焦慮患者的療效。124例原發(fā)性高血壓伴焦慮患者，隨機分為治療組和對照組各62例。治療組：給予常規(guī)降壓藥替米沙坦40 mg，1次/d口服基礎上，加服枸櫞酸坦度螺酮10 mg，3次/d，對照組單服降壓藥替米沙坦，劑量和方法同治療組。兩組治療時間均為8周。結(jié)果顯示，治療組降壓效果較對照組明顯(P<0．01)，治療組治療后HAMA評分顯著性減低(P<0．05)，說明對于原發(fā)性高血壓并發(fā)焦慮狀態(tài)患者加用枸櫞酸坦度螺酮可以提高降壓療效，并可提高患者的生活質(zhì)量。據(jù)王娜等[27]報道：右佐匹克隆不僅能輕度降低血壓，也能改善焦慮癥狀。應用枸櫞酸坦度螺酮也會使血壓下降,將二者聯(lián)合應用結(jié)果顯示, 不論在控制血壓和HAMA評分臨床效果均明顯好于單一用藥, 值得臨床借鑒。

2.2伴發(fā)焦慮的腸易激綜合征 坦度螺酮可通過高度選擇性激動突觸后膜的5-HT1A受體 ，抑制亢進的5-羥色胺能神經(jīng)活動 ，從而發(fā)揮抗焦慮作用 ，以及通過下調(diào)突觸前5-HTlA自身受體密度而起到抗抑郁作用 ，進而在治療 IBS 中與基礎治療起到協(xié)同效應[28]。

2.3伴發(fā)焦慮的功能性消化不良(FD) 在常規(guī)促胃腸動力劑、抑酸藥的基礎上，加用枸櫞酸坦度螺酮可明顯抑制胃酸，增加胃腸動力，促進胃排空，改善FD患者抑郁、焦慮、緊張、失眠等癥狀，保護胃黏膜，緩解腹痛、腹脹、噯氣、嘔吐、反酸、惡心、早飽等癥狀[29]。熊小強等[30]觀察坦度螺酮治療伴有焦慮的功能性消化不良的臨床療效。將消化?？崎T診的功能性消化不良患者，以Zung的焦慮自評量表(ASA)進行篩選，積分達50分以上的57例患者納入研究，并隨機分為治療組29例和對照組28例，對照組予曲美布丁加潘妥拉唑常規(guī)治療，治療組加用枸櫞酸坦度螺酮膠囊，共治療6周。根據(jù)兩組治療前后癥狀總積分和ASA積分變化判斷臨床療效。結(jié)果顯示，治療組總有效率達89．7%，明顯高于對照組的46．2%。坦度螺酮治療伴有焦慮的功能性消化不良臨床療效顯著。

2.4治療慢性阻塞性肺病(COPD)患者焦慮癥狀 葉慶紅等[31]探討坦度螺酮膠囊對 COPD 患者焦慮癥狀的治療作用。將80例COPD并發(fā)焦慮的老年患者隨機分為坦度螺酮膠囊組40例和黛立新組40例， 進行治療6周，以漢密爾頓焦慮量表評定療效， 采用治療中出現(xiàn)的癥狀量表評定不良反應。結(jié)果顯示兩藥療效相當， 但坦度螺酮組不良反應明顯較少。說明坦度螺酮膠囊可以作為一種安全有效和耐受性良好的抗焦慮藥物。

上述資料表明, 坦度螺酮作用機制完全不同于傳統(tǒng)的安定類藥物， 無成癮性、 耐受性、戒斷反應和損害認知功能的作用，坦度螺酮高度選擇性地與5-HT1A受體結(jié)合，激動突觸后膜的5-HT1A受體，抑制亢進的5-羥色胺能神經(jīng)活動，使5-羥色胺與突觸后膜的5-HT1A和5-HT2A受體的結(jié)合恢復平衡狀態(tài)，從而發(fā)揮抗焦慮作用?？傊? 隨著坦度螺酮在我國臨床使用時間的延長, 對其療效和安全性將有更全面的認識和評價。

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2014-04-10

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1006-5687(2014)04-0039-04