童隨陽(yáng)，夏豪，劉小熊，王欣，李磊

氨氯地平聯(lián)合卡托普利治療原發(fā)性高血壓有效性 與安全性的Meta分析

童隨陽(yáng)，夏豪，劉小熊，王欣，李磊

目的系統(tǒng)評(píng)價(jià)氨氯地平聯(lián)合卡托普利治療高血壓病的有效性及安全性。方法檢索中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(1978—2013年12月)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(1994—2013年12月)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)(1999—2013年12月)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)(1990—2013年12月)、PUBMED(1990—2013年12月)、Cochrane Library(2013第12期)。納入氨氯地平聯(lián)合卡托普利(聯(lián)合組)與單用卡托普利(單藥組)治療原發(fā)性高血壓的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，由2位研究員獨(dú)立篩選并提取資料，采用Jadad質(zhì)量評(píng)分評(píng)價(jià)納入研究的質(zhì)量，采用RevMan5.2進(jìn)行Meta分析。結(jié)果共檢索到文獻(xiàn)355篇，按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，最終篩選12篇進(jìn)行 Meta 分析。Meta 分析結(jié)果：聯(lián)合組有效性高于單藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=4.06，95%CI 2.85～5.79，P<0.01)；聯(lián)合組不良反應(yīng)發(fā)生率與單藥組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.35，95%CI 0.35～5.14，P=0.66)。結(jié)論氨氯地平聯(lián)合卡托普利治療高血壓的療效優(yōu)于單用卡托普利，但安全性二者無(wú)顯著差異。

氨氯地平；卡托普利；高血壓；有效性；安全性；Meta分析

高血壓是最常見(jiàn)的慢性病，也是心腦血管病最主要的危險(xiǎn)因素，其主要并發(fā)癥有腦卒中、心肌梗死、心力衰竭及慢性腎臟病等。高血壓不僅致殘率、致死率高，而且嚴(yán)重消耗醫(yī)療和社會(huì)資源，給家庭和國(guó)家造成沉重負(fù)擔(dān)。國(guó)內(nèi)外實(shí)踐證明，高血壓是可以預(yù)防和控制的疾??；降低高血壓患者的血壓水平，可明顯減少腦卒中及心臟病事件，顯著改善患者的生存質(zhì)量，有效降低疾病負(fù)擔(dān)[1]。本研究通過(guò)對(duì)氨氯地平聯(lián)合卡托普利與單用卡托普利在治療高血壓方面的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)進(jìn)行Meta分析，以探討氨氯地平聯(lián)合卡托普利與單用卡托普利治療高血壓病有效性及安全性的差異，以期為臨床應(yīng)用提供更多參考。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類(lèi)型： 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，無(wú)論是否進(jìn)行分配隱藏或采用盲法，語(yǔ)種不限。

1.1.2 研究對(duì)象： 納入研究對(duì)象為符合“中國(guó)高血壓防治指南2010”診斷標(biāo)準(zhǔn)：即安靜狀態(tài)下收縮壓(SBP)≥140 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)和/或舒張壓(DBP)≥90 mm Hg[1]。排除有嚴(yán)重心腦血管疾病、有嚴(yán)重呼吸系統(tǒng)疾病，肝、腎功能障礙者和糖尿病者，腎動(dòng)脈狹窄等引起的繼發(fā)性高血壓。年齡和性別不限。

1.1.3 干預(yù)措施： 聯(lián)合組給予氨氯地平聯(lián)合卡托普利口服；單藥組只給予卡托普利口服。

1.1.4 結(jié)局標(biāo)準(zhǔn)： 藥物有效率和不良事件發(fā)生率。根據(jù)1993年衛(wèi)生部《新藥臨床研究指導(dǎo)原則》，藥物治療高血壓有效性判定標(biāo)準(zhǔn)：顯效為DBP下降≥10 mm Hg并降至正常范圍，或雖未降至正常但DBP下降≥20 mm Hg；有效為DBP下降未達(dá)10 mm Hg，但降至正常，或雖未降至正常但DBP下降10～19 mm Hg，或SBP下降≥30 mm Hg；無(wú)效為療效未達(dá)到有效標(biāo)準(zhǔn)。不良反應(yīng)為試驗(yàn)過(guò)程中發(fā)生的任何藥物引起的不良反應(yīng)事件[2]。

1.2 文獻(xiàn)檢索 以“氨氯地平”“卡托普利”“高血壓”為關(guān)鍵詞檢索中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(1978—2013年12月)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(1994—2013年12月)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)(1999—2013年12月)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)(1990—2013年12月)；以“captopril”“amlodipine”“hypertension”等為檢索詞檢索PUBMED(1990—2013年12月)、Cochrane Library(2013第12期)。

1.3 資料提取 獨(dú)立閱讀所獲文獻(xiàn)題目和摘要,在排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)后,閱讀可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)全文,以確定是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)。使用統(tǒng)一的數(shù)據(jù)提取表提取，提取資料主要包括一般資料(題目、作者姓名、發(fā)表日期和文獻(xiàn)來(lái)源)、研究特征(研究對(duì)象的一般情況、各組患者的基線可比性、干預(yù)措施)、測(cè)量指標(biāo)(平均收縮壓、舒張壓變化)與試驗(yàn)相關(guān)的不良反應(yīng)。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià) 所選文獻(xiàn)使用Jadad改良法制定的量表進(jìn)行評(píng)價(jià)。(1)隨機(jī)序列的產(chǎn)生：恰當(dāng)為2分，不清楚為1分，不恰當(dāng)為0分；(2)分配隱藏：恰當(dāng)為2分，不清楚為1分，不恰當(dāng)或未使用為0分；(3)盲法：恰當(dāng)為2分，不清楚為1分，不恰當(dāng)為0分；(4)撤出與退出：有描述為1分，未描述為0分。1～3分為低質(zhì)量研究，4～7分為高質(zhì)量研究。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Cochrane協(xié)助網(wǎng)提供的RevMan5.0軟件進(jìn)行Meta分析。采用優(yōu)勢(shì)比(OR)為效應(yīng)量，對(duì)多個(gè)研究結(jié)果進(jìn)行合并，并計(jì)算95%可信區(qū)間(CI)。各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用I2檢驗(yàn)。當(dāng)各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)同質(zhì)性時(shí)(P>0.05，I2<50%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；如各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性時(shí)(P≤0.05，I2≥50%)，分析其異質(zhì)性來(lái)源，對(duì)可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進(jìn)行亞組分析。

2 結(jié) 果

2.1 納入文獻(xiàn)基本情況 最初檢索到文獻(xiàn)355篇，其中國(guó)內(nèi)296篇，國(guó)外59篇，按照納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，共有12篇符合要求，其中11篇為中文文獻(xiàn)，1篇為英文文獻(xiàn)。聯(lián)合組(氨氯地平+卡托普利)共782例，單藥組(卡托普利)共666例。研究過(guò)程中，聯(lián)合組發(fā)生不良反應(yīng)69例；單藥組發(fā)生不良反應(yīng)44例。各文獻(xiàn)的基本情況比較見(jiàn)表1。

2.2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入的12篇文獻(xiàn)中有11篇采用隨機(jī)分組，但并未描述隨機(jī)的具體方法，僅有1篇文獻(xiàn)未說(shuō)明是否采用隨機(jī)分組。納入的所有文獻(xiàn)中僅有1篇對(duì)有無(wú)退出或失訪例數(shù)進(jìn)行詳細(xì)描述，有8例中途退出或失訪。按照J(rèn)adad評(píng)分12篇文獻(xiàn)中有11篇為高質(zhì)量研究，1篇文獻(xiàn)為低質(zhì)量研究。各文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)見(jiàn)表1。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 有效性評(píng)價(jià)： 12項(xiàng)研究[3～14]報(bào)道了有效例數(shù)。各研究間不存在異質(zhì)性(P=0.44，I2=1%)，故采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，OR=4.06，95%CI 2.85～5.79，總效應(yīng)檢驗(yàn)Z=7.75，P<0.01，表明聯(lián)合組與單藥組治療原發(fā)性高血壓有效性有顯著性差異，且聯(lián)合組的降壓效果優(yōu)于單藥組。見(jiàn)圖1。

圖1 聯(lián)合組和單藥組治療原發(fā)性高血壓有效性的森林圖

2.3.2 不良反應(yīng)： 6項(xiàng)研究[5，6，11～14]報(bào)告發(fā)生不良反應(yīng)共113例。各研究間存在異質(zhì)性(P<0.01，I2=86%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，OR=1.35，95%CI 0.35～5.14，總效應(yīng)檢驗(yàn)Z=0.44，P=0.66，表明聯(lián)合組與單藥組治療原發(fā)性高血壓安全性無(wú)顯著性差異。見(jiàn)圖2。

表1 納入資料的基本情況

圖2 聯(lián)合組和單藥組治療原發(fā)性高血壓安全性的森林圖

2.3.3 發(fā)表偏倚： 以各研究的OR值為橫坐標(biāo)，OR對(duì)數(shù)值標(biāo)準(zhǔn)誤(SE)為縱坐標(biāo)繪制成漏斗圖。聯(lián)合組和單藥組有效率和不良反應(yīng)率合并分析漏斗圖顯示：圖形左右不對(duì)稱(chēng)，也不成下寬上窄的倒漏斗圖，提示存在發(fā)表性偏倚，可能與陰性文獻(xiàn)難于發(fā)表有關(guān)。見(jiàn)圖3、4。

圖3 聯(lián)合組和單藥組有效率合并分析漏斗圖

圖4 聯(lián)合組和單藥組不良反應(yīng)率合并分析漏斗圖

2.3.4 敏感度分析： 在本研究有效性和安全性指標(biāo)的Meta分析中，逐一排除某研究重新進(jìn)行Meta分析后的結(jié)果與未排除前比較，改變不明顯，在轉(zhuǎn)變模型進(jìn)行Meta分析后，結(jié)果改變同樣不明顯，說(shuō)明此次Meta分析結(jié)果較可靠。

3 討 論

高血壓是一種由于高級(jí)神經(jīng)中樞功能失調(diào)而引起的全身性疾病，其發(fā)病的主要環(huán)節(jié)在于小動(dòng)脈痙攣使外周阻力增加，血壓升高[15]。鈣拮抗劑加 ACEI 是常見(jiàn)的聯(lián)合用藥之一。氨氯地平是第三代二氫吡啶類(lèi)鈣拮抗劑，作用機(jī)制主要是與失活狀態(tài)的鈣通道相結(jié)合，抑制血管平滑肌細(xì)胞的Ca2+內(nèi)流，抑制交感神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素，使血漿兒茶酚胺濃度下降，使小動(dòng)脈擴(kuò)張[16]；該藥與受體部位作用發(fā)生緩慢，使其擴(kuò)張血管作用平穩(wěn)，因而明顯減少了由于快速擴(kuò)張血管所引起的不良反應(yīng)[17]?？ㄍ衅绽翘禺愋訟CEI，其降壓機(jī)制是通過(guò)抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶，達(dá)到擴(kuò)張血管的作用；另外，卡托普利能夠抑制醛固酮的分泌，減少鈉水潴留，改善患者的心肌功能，降低血壓[18]，還能減慢心率，達(dá)到降壓和改善心功能作用[19]。氨氯地平等鈣離子拮抗劑常見(jiàn)的不良反應(yīng)有肢端水腫、面部潮紅、心悸、眩暈、頭痛等[20]。其中以水腫發(fā)生率最高，水腫通常不是由液體潴留所致，多半是由于前毛細(xì)血管擴(kuò)張和后毛細(xì)血管反射性收縮增加末端靜壓所致[21]?？ㄍ衅绽妊芫o張素抑制劑主要不良反應(yīng)為咳嗽，其次為過(guò)敏反應(yīng)、腎功能損害、低血壓、低血糖、心律失常、再生障礙性貧血等[22]。干咳與ACEI類(lèi)藥物使緩激肽、前列腺素聚積，刺激肺部神經(jīng)末梢，使支氣管痙攣有關(guān)[23]。由于ACEI有擴(kuò)靜脈作用，故可抵消二氫吡啶類(lèi)鈣拮抗劑常見(jiàn)的踝部水腫[24]。因此，基于以上氨氯地平和卡托普利的作用機(jī)制，聯(lián)合用藥可產(chǎn)生協(xié)同作用，聯(lián)合組降壓效果優(yōu)于單藥組。隨著循證醫(yī)學(xué)的發(fā)展，越來(lái)越多的證據(jù)顯示聯(lián)合用藥能夠發(fā)揮協(xié)同作用，更好地降低血壓，改善高血壓患者的預(yù)后[25]，有效降低心腦血管病病死率和病殘率,使更多的高血壓患者用藥更加有效、合理、經(jīng)濟(jì)、安全[26，27]。

本研究表明氨氯地平聯(lián)合卡托普利降低血壓的效果均優(yōu)于卡托普利單藥，但總的不良反應(yīng)發(fā)生率二者無(wú)明顯差別，可能與納入文獻(xiàn)及樣本量過(guò)少有關(guān)。鑒于本研究的結(jié)果論據(jù)不夠充分，納入的樣本量較少，質(zhì)量偏低，論證強(qiáng)度受到一定限制。故仍需大量大樣本、高質(zhì)量國(guó)內(nèi)外的隨機(jī)臨床對(duì)照試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步研究以使結(jié)果更有說(shuō)服力。建議在今后的研究中進(jìn)行多中心、大樣本的隨機(jī)對(duì)照雙盲試驗(yàn)，以得出更為可靠的結(jié)論指導(dǎo)臨床應(yīng)用。

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Efficacyandsafetyofamlodipinepluscaptoprilforthetreatmentofessentialhypertension:AMeta-analysis

TONGSuiyang,XIAHao,LIUXiaoxiong,WANGXin,LILei.

DepartmentofCardiology,RenminHospitalofWuhanUniversity,Wuhan430060,China

XIAHao,E-mail:xiaohao1966@163.com

ObjectiveTo assess the efficacy and safety of amlodipine plus captopril for the treatment of essential hypertension.MethodsRetrieval review published paper in Chinese Biomedical Literature Database (1978—December, 2013), China Academic Journal (1994—December,2013), VIP database (1999—December,2013), Articles Database (1990—December, 2013), PUBMED (1990—December, 2013), Cochrane Library (December, 2013). Included amlodipine and captopril (combined group) with captopril alone (monotherapy) treatment of essential hypertension randomized controlled trials, the researchers from the two independent screening and extract data, using Jadad quality score quality of the studies included in the review, using RevMan5.2 for the Meta-analysis.Results355 papers were retrieved, according to the inclusion and exclusion criteria, finally included 12 paper for Meta-analysis. Meta-analysis: effectiveness of the combined group is higher than the monotherapy group, the difference was statistically significant (OR=4.06,95% CI 2.85-5.79,P<0.01); incidence of adverse reactions in combined group and monotherapy group showed no statistically significant differences (OR =1.35, 95% CI 0.35-5.14,P=0.66).ConclusionAmlodipine combining captopril has better curative effect than single captopril in the treatment of hypertension, but the safety has no obvious difference.

Amlodipine; Captopril; Hypertension; Effect; Safety; Meta-analysis

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No.81270184)

430060 武漢大學(xué)人民醫(yī)院心血管內(nèi)科

夏豪，E-mail:xiaohao1966@163.com

10.3969/j.issn.1671-6450.2014.06.026

2014-02-26)