隨永剛，滕思勇，裴漢軍，吳永健，楊躍進(jìn)，喬樹賓，陳玨，姚民，劉海波，尤士杰，袁晉青，戴軍，高潤霖

論著·臨床

藥物洗脫支架內(nèi)再狹窄再次置入支架的遠(yuǎn)期療效和安全性

隨永剛，滕思勇，裴漢軍，吳永健，楊躍進(jìn)，喬樹賓，陳玨，姚民，劉海波，尤士杰，袁晉青，戴軍，高潤霖

目的探討對藥物洗脫支架(DES)置入后發(fā)生再狹窄(ISR)患者再次實(shí)施DES置入術(shù)的遠(yuǎn)期療效和安全性。方法選擇植入DES的冠心病患者，經(jīng)冠狀動脈造影檢查證實(shí)發(fā)生再狹窄(ISR≥ 50%)，并且再次置入 DES 治療ISR介入手術(shù)成功的患者。985例DES-ISR患者根據(jù)狹窄類型分為局限性狹窄組130例(13.2%)，彌漫性狹窄組699例(71.0%)，閉塞性狹窄組156例(15.8%)。隨訪觀察3組患者的遠(yuǎn)期(6個(gè)月、12個(gè)月)療效及安全性。結(jié)果經(jīng)過6個(gè)月的隨訪，局限性狹窄組患者主要不良心血管事件(MACE)的發(fā)生率為3.85%(5/130)；彌漫性狹窄組患者M(jìn)ACE的發(fā)生率為2.72%(19/699)；閉塞狹窄組患者M(jìn)ACE的發(fā)生率為3.21%(5/156)，3組6個(gè)月的隨訪結(jié)果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。經(jīng)過12個(gè)月的隨訪，局限性狹窄組患者M(jìn)ACE的發(fā)生率為13.08%(17/130)；彌漫性狹窄組患者M(jìn)ACE的發(fā)生率為9.16%(64/699)；閉塞狹窄組患者M(jìn)ACE的發(fā)生率為9.62%(15/156)，3組12個(gè)月的隨訪結(jié)果差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論目前對于DES-ISR患者來說，不論ISR的類型，再次置入DES都是一種有效的方法。

藥物洗脫支架；支架內(nèi)再狹窄；支架再次置入；遠(yuǎn)期療效；安全性

藥物洗脫支架(drug eluting stent，DES)大幅度減少了支架內(nèi)再狹窄(in-stent restenosis，ISR)的發(fā)生率，在簡單病變中，再狹窄的發(fā)生率保持10%以下[1]。然而隨著DES的廣泛應(yīng)用，支架應(yīng)用于更多的復(fù)雜病變，再狹窄率有所增加，并且ISR患者的絕對數(shù)量是一個(gè)不容忽視的龐大數(shù)字，ISR問題日益突出， 目前仍是懸而未決的難題，成為影響患者預(yù)后的主要因素，而且成為制約經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)發(fā)展的主要因素[2]。目前對于DES-ISR治療的最佳方案仍然沒有確定。再次植入DES是目前最常見的治療策略，但是長期的臨床隨訪結(jié)果尚不明確。本文旨在觀察DES-ISR的患者再次植入DES的遠(yuǎn)期療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇2004年4月—2009年4月阜外心血管病醫(yī)院行冠狀動脈造影診斷為DES-ISR的患者985例，均符合ISR的標(biāo)準(zhǔn)：冠狀動脈造影顯示其血管內(nèi)徑再狹窄≥50%。入選標(biāo)準(zhǔn)[3]：首次植入DES后發(fā)生ISR的患者，經(jīng)臨床無創(chuàng)檢查(平板運(yùn)動試驗(yàn)或心肌核素顯像檢查)證實(shí)心肌缺血，經(jīng)冠狀動脈造影檢查證實(shí)發(fā)生ISR，并且再次置入 DES 治療ISR介入手術(shù)成功的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：裸支架的ISR；既往曾經(jīng)行冠狀動脈旁路移植術(shù)(CABG)的患者；曾經(jīng)多次行DES 置入的患者；曾經(jīng)行短期化療治療患者；支架內(nèi)血栓患者；左主干病變；急性心肌梗死；惡性腫瘤；患有其他疾病,期望壽命<12個(gè)月；對藥物(雷帕霉素或紫杉醇)過敏患者；懷孕或計(jì)劃懷孕患者。

1.2 研究方法 所有患者通過平板運(yùn)動試驗(yàn)或心肌核素顯像檢查證實(shí)心肌缺血。所有患者均行冠狀動脈造影檢查，冠狀動脈系統(tǒng)主要的3支動脈為左冠狀動脈前降支、回旋支和右冠狀動脈，主要分支如對角支、邊緣支等病變歸屬于所屬的主支統(tǒng)計(jì)。每個(gè)病變至少在2 個(gè)投影面進(jìn)行冠狀動脈造影，采用自動定量血管造影系統(tǒng)進(jìn)行評估。根據(jù)冠狀動脈狹窄的類型分為3組[4]：(1)局限性，即再狹窄的長度≤10 mm，再狹窄位于支架體部、支架邊緣；(2)彌漫性，即再狹窄的長度>10 mm，再狹窄在支架內(nèi)，或延伸到支架外；(3)閉塞性，再狹窄造成支架處冠狀動脈完全阻塞，心肌梗死溶栓試驗(yàn)血流0級。所有患者均簽署介入治療和隨訪知情同意書，介入術(shù)后患者長期口服阿司匹林、氯吡格雷至少12個(gè)月。患者入院后均常規(guī)給予抗血小板、抗凝、降脂、擴(kuò)冠等治療。記錄患者性別、年齡、吸煙史、既往心肌梗死病史、原發(fā)性高血壓病史、2型糖尿病病史、高脂血癥病史。

1.3 隨訪 每6個(gè)月隨訪1次，共隨訪2次。對患者進(jìn)行冠心病門診或電話隨訪。記錄一般臨床情況、主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)，包括死亡(心臟性，非心臟性)、急性心肌梗死、靶血管再次血運(yùn)重建(包括CABG或再次冠狀動脈內(nèi)支架術(shù))。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)采用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理。連續(xù)型變量服從正態(tài)分布，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用卡方或Fisher精確檢驗(yàn)，等級資料采用Mann-Whitney非參數(shù)檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床資料 985例DES-ISR患者中，局限性狹窄130例(13.2%)，彌漫性狹窄699例(71.0%)，閉塞性狹窄156例(15.8%)。除既往心肌梗死病史，3組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)外，其他基本臨床資料差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.2 臨床隨訪結(jié)果 經(jīng)過6個(gè)月的隨訪，局限性狹窄患者M(jìn)ACE的發(fā)生率為3.85%(5/130)；彌漫性狹窄患者M(jìn)ACE的發(fā)生率為2.72%(19/699)；閉塞性狹窄患者M(jìn)ACE的發(fā)生率為3.21%(5/156)。經(jīng)過12個(gè)月的隨訪，局限性狹窄患者M(jìn)ACE的發(fā)生率為13.08%(17/130)；彌漫性狹窄患者M(jìn)ACE的發(fā)生率為9.16%(64/699)；閉塞性狹窄患者M(jìn)ACE的發(fā)生率為9.62%(15/156)。3組6個(gè)月和12個(gè)月的隨訪結(jié)果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表1 不同類型狹窄患者基本資料比較

表2 患者PCI術(shù)后隨訪6個(gè)月、12個(gè)月MACE發(fā)生情況 [例(%)]

2.3 不良反應(yīng) 患者住院期間以及6個(gè)月、12個(gè)月的隨訪期間，未發(fā)現(xiàn)與支架相關(guān)的不良反應(yīng)。

3 討 論

ISR發(fā)生的危險(xiǎn)因素主要有糖尿病、高血壓、吸煙等[5]。糖尿病是ISR的獨(dú)立預(yù)測因素，其機(jī)制可能是胰島素抵抗致內(nèi)皮功能不全，激活生長因子，促進(jìn)平滑肌細(xì)胞和炎性細(xì)胞的增殖，造成冠狀動脈內(nèi)膜增生，導(dǎo)致再狹窄的發(fā)生。高血壓病也是ISR的危險(xiǎn)因素，可能和內(nèi)皮功能不全有關(guān)。另外，吸煙雖然是冠心病的危險(xiǎn)因素，但是卻能降低ISR的 發(fā)生，這可能和破壞內(nèi)膜和抑制新生內(nèi)膜增生有關(guān)。但是，這些危險(xiǎn)因素目前都還沒有明確的定論。本次研究對局限性狹窄、彌漫性狹窄和閉塞性狹窄患者的基本臨床資料調(diào)查發(fā)現(xiàn)，三組患者的高血壓、糖尿病、吸煙、高脂血癥、年齡差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，說明高血壓、糖尿病、吸煙、高脂血癥對ISR的類型沒有明顯影響。

藥物支架由支架平臺、藥物、藥物載體3部分組成，它們對支架的臨床效果都有很重要的影響[3]。ISR的發(fā)生可能和藥物抵抗、過敏等生物因素，支架膨脹不良、支架斷裂、藥物分布不均等機(jī)械因素，支架未能完全覆蓋球囊擴(kuò)張部位、支架間隙等技術(shù)因素有關(guān)。目前對于DES-ISR比較常見的治療方案有：球囊擴(kuò)張術(shù)、切割球囊、藥物球囊、再次植入藥物支架等措施，其中再次植入DES是臨床心血管醫(yī)師經(jīng)常選擇的一種治療策略[6～8]。很多研究表明對于DES-ISR患者，再次植入DES是一種行之有效的方法[9～13]，其中ISAR-DESIRE 2研究和ISAR-DESIRE 3研究是隨機(jī)對照研究。ISAR-DESIRE 2研究[9]是研究不同的藥物支架和相同的藥物支架治療DES-ISR的效果是否有區(qū)別，這是一項(xiàng)隨機(jī)、對照研究，入選450例患者，用不同的藥物支架和相同的藥物支架治療DES-ISR，經(jīng)過12個(gè)月的隨訪，相同藥物支架組的心肌梗死發(fā)生率為2.7%，靶病變重建率為16.6%，死亡發(fā)生率為3.4%；不同藥物支架組的心肌梗死發(fā)生率為1.8%，靶病變重建率為14.6%，死亡發(fā)生率為4.5%。ISAR-DESIRE3研究[10]是研究藥物支架和藥物球囊治療DES-ISR的效果是否有區(qū)別，也是一項(xiàng)隨機(jī)、對照研究，入選402例患者，經(jīng)過6～8個(gè)月的隨訪，發(fā)現(xiàn)藥物支架組心肌梗死的發(fā)生率為2.4%，靶病變重建率為13.5%，死亡發(fā)生率為4.6%。本研究共入選近1 000例患者，對DES-ISR患者進(jìn)行隨訪，了解局限性狹窄、彌漫性狹窄、閉塞性狹窄患者6個(gè)月和12個(gè)月的主要不良心血管事件(MACE)發(fā)生率，發(fā)現(xiàn)6個(gè)月后，局限性狹窄患者M(jìn)ACE的發(fā)生率為3.85%；彌漫性狹窄患者M(jìn)ACE的發(fā)生率為2.72%；閉塞狹窄患者M(jìn)ACE的發(fā)生率為3.21%。12個(gè)月后，局限性狹窄患者M(jìn)ACE的發(fā)生率為13.08%；彌漫性狹窄患者M(jìn)ACE的發(fā)生率為9.16%；閉塞性狹窄患者M(jìn)ACE的發(fā)生率為9.62%。隨訪結(jié)果和上述研究結(jié)果類似，表明藥物支架對于DES-ISR是非常有效的。

本研究發(fā)現(xiàn)，在DES-ISR患者中再次置入 DES，不同狹窄類型患者遠(yuǎn)期 MACE 發(fā)生率沒有差異，說明不論DES-ISR患者的再狹窄類型是哪一種，再次植入 DES 都是一種行之有效的治療方法。

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Long-termsafetyandefficacyofre-implementationofdrugelutingstentinimplantationrestenosispatients

SUIYonggang,TENGSiyong,PEIHanjun,WUYongjian,YANGYuejin,QIAOShubin,CHENJue,YAOMin,LIUHaibo,YOUShijie,YUANJinqing,DAIJun,GAORunlin.

DepartmentofCardiology,CardiovascularInstituteandFuwaiHospital,CAMSandPUMC,Beijing100037,China

WUYongjian，E-mail：fuwaihospital@gmail.com

ObjectiveTo observe the long-term safety and efficacy of drug eluting stent (DES) implantation reste-nosis (ISR) patients' re-implementation of DES implantation.MethodsSelected DES implantation in patients with coronary heart disease, coronary angiography examination confirmed the occurrence of restenosis (ISR ≥ 50%), and once again in the DES intervention ISR operation successful patients. 985 cases of DES ISR patients according to narrow type were divided into localized stenosis group with 130 cases (13.2%), diffuse stenosis group with 699 cases (71.0%), occlusive stenosis group with 156 cases (15.8%). Long term follow-up observation of efficacy and safety in the 3 groups (6 months, 12 months).ResultsAfter 6 months of follow-up, localized stenosis group with major adverse cardiovascular events (MACE) occurred in 3.85% (5/130); in diffuse stenosis group, the incidence of MACE was 2.72% (19/699); in occlusion stenosis group, the incidence of MACE was 3.21% (5/156), no statistically significant of 6 month follow-up were found among 3 groups (P>0.05). After 12 months of follow-up, localized stenosis groups' incidence of MACE was 13.08% (17/130); in diffuse stenosis group, the incidence of MACE was 9.16% (64/699); in occlusion stenosis group, the incidence of MACE was 9.62% (15/156), the follow-up results of 3 groups of 12 months had no statistical difference significance (P>0.05).ConclusionIt demonstrated that the re-implementation DES implantation was an effective alternative for treatment of DES ISR.

Drug eluting stents;In-stent restenosis;Repeat drug eluting stents implantation;Long term efficacy;Safety

100037 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 /中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院心血管病研究所/阜外心血管病醫(yī)院冠心病診療中心

吳永健，E-mail:fuwaihospital@gmail.com

10.3969/j.issn.1671-6450.2014.06.003

2014-02-15)