王圓綜述 葛繁梅審校

綜述

復(fù)發(fā)難治性急性髓系白血病的治療進(jìn)展

王圓綜述 葛繁梅審校

髓系白血病，急性；復(fù)發(fā)難治性；發(fā)病機(jī)制；診斷標(biāo)準(zhǔn)；治療

近年來，急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)發(fā)病率逐漸增高，其中，復(fù)發(fā)難治性急性髓系白血病所占比例的增加尤為明顯[1]。復(fù)發(fā)難治性急性髓系白血病因其自身特性難以達(dá)到完全緩解,并發(fā)癥多，生存期短，治療極為困難，是目前國內(nèi)外本領(lǐng)域研究的重點(diǎn)和難點(diǎn)。本文就復(fù)發(fā)難治性急性髓系白血病的治療進(jìn)展做一簡要綜述。

1 復(fù)發(fā)難治性AML的發(fā)病機(jī)制

對化療耐藥是AML復(fù)發(fā)、難治的主要原因之一，其機(jī)制復(fù)雜，為多因素作用的結(jié)果[2]。主要包括：(1)細(xì)胞膜上能量依賴外排泵。多藥耐藥(MDR)是AML耐藥的重要機(jī)制之一，白血病細(xì)胞對多種化療藥物同時(shí)產(chǎn)生耐藥，是治愈白血病的最大障礙。多藥耐藥基因MDR-1及其蛋白P-糖蛋白(P-gP)、多藥耐藥相關(guān)蛋白(MRP) 等均是ATP結(jié)合盒(ABC)膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白超家族成員，是轉(zhuǎn)運(yùn)效率很高的藥泵蛋白，且具有廣泛的底物特異性，通過ATP 供能，能使一些抗腫瘤藥物從細(xì)胞內(nèi)排出，致細(xì)胞內(nèi)藥物濃度減低[3]，從而產(chǎn)生耐藥。(2)凋亡耐受。目前，針對白血病的治療主要是通過化療促進(jìn)細(xì)胞凋亡，減少體內(nèi)白血病細(xì)胞，從而降低瘤負(fù)荷。但凋亡通路的阻斷及凋亡相關(guān)蛋白異常表達(dá)或功能缺陷都將引起細(xì)胞對藥物的耐受，導(dǎo)致化療失敗。Bcl-2是血液系統(tǒng)惡性腫瘤中最為重要的抗凋亡基因，在AML中，Bcl-2高表達(dá)于M1和M2亞型，是評價(jià)AML預(yù)后的重要指標(biāo)，Bcl-2表達(dá)水平越高，化療效果越差，生存期越短。P53基因是一種抑癌基因，其表達(dá)產(chǎn)物P53蛋白有野生型和突變型兩種。細(xì)胞受到損傷后野生型P53被激活，激活的P53可使受損細(xì)胞停滯在G0/G1期或進(jìn)入凋亡。而多數(shù)白血病細(xì)胞P53發(fā)生突變，抑制化療藥物誘發(fā)的細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致耐藥的發(fā)生。Bcl-2、突變P53的過度表達(dá)均與AML耐藥相關(guān)。(3) FLT3突變。酪氨酸激酶FLT3 是Ⅲ型受體家族的一個成員，多表達(dá)于骨髓的造血前體細(xì)胞中，在正常造血及免疫系統(tǒng)發(fā)育中發(fā)揮著重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，約23%的AML患者FLT3基因發(fā)生了內(nèi)部重復(fù)序列(FLT3-ITD)突變，致使多種下游信號傳導(dǎo)通路激活，并對 DNA修復(fù)、細(xì)胞周期進(jìn)程及抗凋亡蛋白水平等細(xì)胞功能產(chǎn)生影響，致白血病細(xì)胞對蒽環(huán)類藥物產(chǎn)生耐藥。

2 復(fù)發(fā)難治性AML診斷標(biāo)準(zhǔn)

2011年中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會將復(fù)發(fā)性AML定義為：完全緩解(CR)后外周血重新出現(xiàn)白血病細(xì)胞或骨髓原始細(xì)胞>0.050(除外其他原因如鞏固化療后骨髓重建等)或髓外出現(xiàn)白血病細(xì)胞浸潤。提出難治性AML診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]:(1)標(biāo)準(zhǔn)方案誘導(dǎo)化療2個療程未獲CR;(2)第1次CR后6個月內(nèi)復(fù)發(fā)者；(3)第1次CR后6個月后復(fù)發(fā)、經(jīng)原方案再誘導(dǎo)化療失敗者；(4)2次或2次以上復(fù)發(fā)者；(5)髓外白血病持續(xù)存在。復(fù)發(fā)不等于難治，但復(fù)發(fā)的AML患者生存期顯著縮短，亦變得更加難治。而難治性AML即使獲得CR也容易復(fù)發(fā)。

3 復(fù)發(fā)難治性AML的治療

治療原則主要包括：使用非交叉耐藥的化療方案或加大化療藥物劑量，造血干細(xì)胞移植(HSCT)，使用耐藥逆轉(zhuǎn)劑，靶向治療及中西醫(yī)結(jié)合治療。

3.1 換用或加用原方案未用過的新藥物，或加大化療藥物劑量 阿糖胞苷(Ara-C)單用或加用二線藥物用于復(fù)發(fā)難治性AML中。研究顯示，中、大劑量(1 g/m2q12 h 、3 g/m2q12 h)Ara-C，CR率在25%～70%，還有報(bào)道CR率為40%～50%，中位生存期可達(dá)10個月，但早期病死率高，導(dǎo)致總生存期縮短。大劑量Ara-C可增加血液學(xué)毒性，出現(xiàn)中樞神經(jīng)損害，在老年患者尤其顯著。當(dāng)前，國內(nèi)外研究表明，新的藥物氟達(dá)拉濱、氯法拉濱等在復(fù)發(fā)難治性AML的治療中顯示出巨大的優(yōu)勢。(1)氟達(dá)拉濱(Flud)：Flud是一種新型核苷類似物，通過去磷酸化、磷酸化可干擾DNA的合成，還能抑制DNA和RNA多聚酶、DNA連接酶及核糖核酸還原酶等的活性。Ossenkoppele等[5]在Ara-C和G-CSF 方案中加入Flud 后，白血病細(xì)胞內(nèi)Ara-CTP的濃度增加了將近5倍。而且G-CSF可通過動員靜止期(G0)細(xì)胞進(jìn)入增殖期(G1)而使白血病細(xì)胞對Ara-C的敏感性增加，同時(shí)能增強(qiáng)拓?fù)洚悩?gòu)酶II的活性并加速細(xì)胞內(nèi)Flud的磷酸化。目前，F(xiàn)lud、Ara-C、G-CSF三者聯(lián)合組成的FLAG方案在國內(nèi)廣泛用于復(fù)發(fā)難治性AML治療中[6]，CR率達(dá)50%～75%，中位CR期9.9個月，中位生存期13個月。孟凡義等[7]將氟達(dá)拉濱(30 mg·m-2·d-1，第1～5天)與不同劑量Ara-C(200 mg/d，500～1 500 mg/d，2 000～3 000 mg/d)聯(lián)合治療復(fù)發(fā)難治性AML 86例，結(jié)果3組有效率相似，但隨著Ara-C劑量的增加，藥物的不良反應(yīng)也相應(yīng)增加。因此，有必要進(jìn)行大量病例研究以探索適合中國復(fù)發(fā)難治AML患者的Ara-C最佳劑量。(2) 氯法拉濱：第二代嘌呤核苷酸類似物氯法拉濱于2004年問世，其抗癌活性強(qiáng)，毒性低。Kantarjian等[8]單用氯法拉濱(40 mg·m2·d-1，連用5 d，每3～6周重復(fù)1次)治療復(fù)發(fā)難治AML，CR率達(dá)32%，總有效率48%。Karp 等[9]用氯法拉濱聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療復(fù)發(fā)難治性AML，具體方案為：CTX 200 mg/m2，氯法拉濱20 mg/m2和10 mg/m22種劑量，不同劑量總有效率分別為50%和30%。不良反應(yīng)有肝功能異常、胃腸反應(yīng)和皮疹，提示氯法拉濱有一定的應(yīng)用前景。(3)去甲基化藥物 當(dāng)前臨床研究常見的去甲基化藥物有：5-阿扎胞苷(5-azacitidine)和地西他濱(decitabine)。5-阿扎胞苷可整合其代謝產(chǎn)物至新合成的DNA，與DNA甲基轉(zhuǎn)移酶共軛結(jié)合，誘導(dǎo)酶的降解，抑制細(xì)胞增殖。研究顯示，5-阿扎胞苷可顯著延長低增生性的老年AML患者(骨髓原始細(xì)胞20%～30%)的生存期[10]。Platzbecker等[11]提出，AML患者于HSCT后使用預(yù)防劑量的5-阿扎胞苷能夠預(yù)防或延緩血液系統(tǒng)復(fù)發(fā)，其安全性可接受。地西他濱為特異的DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶抑制劑，能逆轉(zhuǎn)DNA的甲基化過程，激活抑癌基因，起到抗腫瘤作用。國內(nèi)陳偉豐等[12]用地西他濱單藥治療MDS/AML 2個療程，CR率達(dá)30%，總緩解率達(dá)60%。龍潺等[13]用地西他濱聯(lián)合CAG治療復(fù)發(fā)難治性AML，1個療程后，CR率42.8%，PR率28.5%，OR率71.4%。此聯(lián)合方案安全有效，無嚴(yán)重不良事件發(fā)生。因此，地西他濱聯(lián)合化療對復(fù)發(fā)難治性AML有顯著的治療作用，但具體機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。

3.2 HSCT 當(dāng)前，HSCT是治療白血病的最佳選擇，但對復(fù)發(fā)難治性AML，其3年總生存率僅為19%。提高移植后的總生存率和無病生存率引起研究者的關(guān)注。移植后復(fù)發(fā)是影響移植后生存率的主要原因。預(yù)處理方案盡可能清除白血病殘留和移植后誘導(dǎo)移植物抗白血病效應(yīng)是預(yù)防移植后復(fù)發(fā)的主要措施。王靜波等[14]采用個體化的預(yù)處理方案和移植后的預(yù)防性免疫治療對45例復(fù)發(fā)難治性AML患者行HSCT,其中存活29例，3年總存活率及無病存活率分別為62.6%和60.2%。進(jìn)一步改善預(yù)處理方案及加強(qiáng)移植后復(fù)發(fā)的預(yù)防，顯著提高復(fù)發(fā)難治性白血病移植的療效是今后要面臨的問題。

3.3 耐藥逆轉(zhuǎn)劑 復(fù)發(fā)難治性AML大多數(shù)存在多藥耐藥。目前，臨床常用的耐藥逆轉(zhuǎn)劑中療效較為肯定的僅有環(huán)孢素酶A[15]。Daenen等[16]使用CsA逆轉(zhuǎn)復(fù)發(fā)難治性AML白血病細(xì)胞對米托蒽醌和VP16的耐藥，取得了一定的療效。國內(nèi)外研究證明，CsA的療效與血藥濃度呈正比[17]，但CsA劑量的增加會加重不良反應(yīng)，提示聯(lián)合用藥的必要性。王武明等[18]將CsA聯(lián)合α-干擾素(IFN-α)用于復(fù)發(fā)難治性急性白血病患者，結(jié)果緩解率顯著提高，并獲得了較長的完全緩解期，其機(jī)制可能與逆轉(zhuǎn)P-gp過度表達(dá)所致的MDR有關(guān)。Solary等[19]在對奎寧進(jìn)行的臨床研究中，將315例患者隨機(jī)分為2組,一組使用MIT (12 mg·m-2·d-1，d 1～5)+Ara-C( 1 g/m2每12 h，d 1～5)+奎寧(30 mg·kg-1·d-1，d 1～5),另一組不用奎寧，余藥物方案不變，結(jié)果用奎寧的治療組CR達(dá)52.8%，而對照組CR為45.5%。從防己科植物粉防己的塊根中分離提取的一種雙芐基異喹啉類生物堿漢防己甲素(tetrandrine，TET)，能夠直接抑制腫瘤細(xì)胞生長，并且可逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥，是一種具有潛在應(yīng)用價(jià)值的MDR-1泵抑制劑。Xu等[20]用tetrandrine聯(lián)合柔紅霉素、VP16、Ara-C治療38例復(fù)發(fā)難治性AML患者，CR率達(dá)42%，9例獲得PR。當(dāng)前應(yīng)用耐藥逆轉(zhuǎn)劑取得了一定療效，但距離臨床醫(yī)師的希望仍然很大，有待于未來進(jìn)一步研究。

3.5 中西醫(yī)結(jié)合治療 針對白血病的治療，西醫(yī)采用不同的藥物進(jìn)行化療，但經(jīng)受化療后的機(jī)體綜合免疫能力會出現(xiàn)下降，臟器功能嚴(yán)重受損，所以有效控制其不良反應(yīng)并提升療效是醫(yī)學(xué)界關(guān)注的焦點(diǎn)之一，中藥輔助化療治療白血病，可顯著改善患者臨床癥狀，提高緩解率與生存質(zhì)量，使生存期延長。其機(jī)制可能為：中藥能夠綜合調(diào)理白血病患者機(jī)體、提高免疫力、有效殺傷白血病細(xì)胞、促使白血病細(xì)胞分化與凋亡。王道生[30]將30例急性粒細(xì)胞白血病患者，隨機(jī)分為治療組和對照組，每組各15 例。在誘導(dǎo)化療期，所有患者予以AME治療方案，間歇期常規(guī)予以抗炎、保肝等輔助治療。另給予治療組患者中醫(yī)治療。結(jié)果治療組、對照組患者的總有效率分別為93.3%、73.33%，治療組的總體療效明顯優(yōu)于對照組，并且治療組患者T細(xì)胞亞群改善情況較對照組更好。中西醫(yī)結(jié)合為我們提供了新的治療思路，更加完善與有效的療法有待于我們進(jìn)一步的探索。

4 展望

隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，分子生物水平、基因技術(shù)及制藥技術(shù)也不斷成熟，針對復(fù)發(fā)難治性AML研究者也在探索新的治療方法：如RNA干擾，即使腫瘤特異性mRNA降解從而關(guān)閉癌基因的表達(dá)；細(xì)胞免疫治療，即通過相關(guān)抗原的表達(dá)刺激體內(nèi)T淋巴細(xì)胞或NK細(xì)胞的抗癌活性；此外使用納米技術(shù)，將傳統(tǒng)的抗白血病藥包裝為納米型顆粒，使其生物利用度及耐受性得到提高。探索中的新思路、新方法使得我們有理由相信復(fù)發(fā)難治性AML的治療將會更加完善與有效。

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葛繁梅，E-mail:gfmei@126.com

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2014-02-21)