武志黔 郝改梅 薛曉興 何潔 吳晏 韓靜 王偉

·論著·

葛根芩連湯對(duì)2型糖尿病模型大鼠作用的研究

武志黔 郝改梅 薛曉興 何潔 吳晏 韓靜 王偉

目的探索葛根芩連湯單藥及聯(lián)合西格列汀對(duì)2型糖尿病模型大鼠血糖值、胰島素耐量、葡萄糖耐量的作用，從而初步揭示葛根芩連湯治療2型糖尿病的生物學(xué)機(jī)制。方法采用高脂飼料喂養(yǎng)合并鏈脲佐菌素(streptozotocin,STZ)誘導(dǎo)建立2型糖尿病模型大鼠58只，予以無(wú)菌水(正常組和模型組)、葛根芩連湯(中藥組)、西格列汀(西藥組)、葛根芩連湯聯(lián)合西格列汀(中加西組)給藥6周的治療方案，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)各組模型動(dòng)物體重、空腹血糖(fasting blood glucose, FBG)，以及給藥前、給藥后3周、給藥后6周的胰島素耐量試驗(yàn)和葡萄糖耐量試驗(yàn)。結(jié)果給藥6周后，與模型組相比，中藥組FBG降低(P<0.05)，葡萄糖耐量改善(P<0.05)；西藥組體重降低改善(P<0.05)，F(xiàn)BG降低(P<0.05)，胰島素耐量、葡萄糖耐量改善(P<0.05)；中加西組體重降低改善(P<0.05)，F(xiàn)BG降低明顯(P<0.01)，胰島素耐量、葡萄糖耐量均改善明顯(P<0.01)。給藥各組療效順序如下：中加西組>西藥組>中藥組。結(jié)論葛根芩連湯與西格列汀單獨(dú)使用時(shí)，西藥組療效優(yōu)于中藥組，聯(lián)合使用時(shí)其療效明顯優(yōu)于兩藥單獨(dú)使用，表明葛根芩連湯對(duì)西格列汀的療效有一定的輔助作用。

葛根芩連湯; 西格列汀; 2型糖尿病; 胰島素耐量; 葡萄糖耐量

葛根芩連湯源自《傷寒論》，是中醫(yī)經(jīng)典方[1]。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)展，此方劑被賦予了新的適應(yīng)病癥，廣泛應(yīng)用于內(nèi)、外、婦、兒等各科疾病，一直是研究的熱點(diǎn)。西格列汀是一種新型二肽基肽酶-4抑制劑藥物，是目前最早在中國(guó)上市用于治療2型糖尿病二肽基肽酶-4抑制劑類藥物[2]。高脂喂養(yǎng)合并腹腔注射小劑量鏈脲佐菌素(streptozotocin, STZ)是目前應(yīng)用較多的建立2型糖尿病大鼠模型的方法[3]。目前以單方葛根芩連湯、單用西格列汀及聯(lián)合兩者治療該模型研究較少，故本研究旨在系統(tǒng)研究探索葛根芩連湯、西格列汀單用及聯(lián)合用藥對(duì)2型糖尿病模型大鼠空腹血糖值、胰島素耐量、葡萄糖耐量的作用，從而初步揭示葛根芩連湯治療2型糖尿病的生物學(xué)機(jī)制及其對(duì)西格列汀的輔助作用。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

SPF級(jí)SD雄性大鼠70只，體重(140±10)g，購(gòu)自北京維通利華，生產(chǎn)許可證：SCXK(京)2010-0008。飼養(yǎng)于北京中醫(yī)藥大學(xué)科研中心動(dòng)物室，環(huán)境溫度為20～25℃，12/12小時(shí)晝夜規(guī)律喂養(yǎng)。

1.2 2型糖尿病大鼠模型建立

適應(yīng)性喂養(yǎng)一周后，根據(jù)體重隨機(jī)分組，分出正常組10只和高脂組60只，正常組予以普通飼料，高脂組予以高脂飼料，豬油、蛋黃粉、大豆油、奶粉、蔗糖、多維預(yù)混料、多礦預(yù)混料、膽酸鈉等，由北京華阜康生物科技股份有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)許可證號(hào)為SCXK(京)2009-0008，5周后予以腹腔注射STZ 30 mg/kg造模，一周后檢測(cè)空腹血糖，若血糖值≥11.1 mmol/L即造模成功[4-5]，血糖值<11.1 mmol/L者，按照原劑量再腹腔注射1次STZ，得模型大鼠48只。

1.3 分組

模型建立后，根據(jù)血糖值和體重對(duì)模型大鼠進(jìn)行隨機(jī)分組，分為模型組(12只)、西藥組(12只)、中藥組(12只)、中加西組(12只)，分組原則為組間血糖值、體重均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。正常組、模型組予以水，西藥組按10 mg/kg予以西格列汀，中藥組按9.1 g/kg生藥量予以葛根芩連湯湯劑，中加西組為予西藥一小時(shí)后予中藥，均為灌胃給藥，給藥共6周，給藥期間各組大鼠無(wú)死亡。

1.4 試劑及儀器

主要試劑：STZ由北京創(chuàng)信生物公司分裝(批號(hào)：sigmaS0130)；葡萄糖由北京普博欣生物科技有限責(zé)任公司生產(chǎn)(批號(hào)：PB11130-3)；氯化鈉注射液由石家莊四藥有限公司生產(chǎn)(批號(hào)121225402)；胰島素注射液由江蘇萬(wàn)邦生化醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)(批號(hào)1211216，注射器批號(hào)1196207)。儀器：血糖儀與試紙為雅培糖尿病護(hù)理有限公司生產(chǎn)的Optium Xceed“安妥超越”血糖儀和其配套Optium血糖試紙。

1.5 藥品

葛根(批號(hào)：201002734)、黃芩(批號(hào)：201003742)、黃連(批號(hào)：201002358)、甘草(批號(hào)：201133681)由北京同仁堂(亳州)飲片有限責(zé)任公司提供；磷酸西格列汀片(批號(hào)：T2669)由默沙東生產(chǎn)，規(guī)格100 mg(以西格列汀計(jì))，14片裝，30℃以下保存。

1.6 葛根芩連湯制備

將葛根、黃芩、黃連、炙甘草按照5∶3∶3∶2的比例進(jìn)行傳統(tǒng)方法水煎提取。加10倍量的水，浸泡30分鐘，先煎葛根20分鐘，再和余藥共煎30分鐘，紗布粗濾取濾液；殘?jiān)?0倍量的水煎煮30分鐘，趁熱濾過(guò)；合并兩次濾液，分別通過(guò)減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀回收溶劑制成濃縮液，在水浴鍋上蒸發(fā)水分制成流浸膏。

1.7 胰島素耐量試驗(yàn)

大鼠非夜禁食4小時(shí)后，測(cè)定0點(diǎn)血糖值并立即腹腔注射0.75 IU/kg胰島素，30分鐘、60分鐘、120分鐘分別測(cè)定血糖值，并按相鄰時(shí)間點(diǎn)值和的1/2乘以相鄰時(shí)間的間隔為相鄰時(shí)間的曲線下面積計(jì)算血糖下降曲線下面積(area under the curve, AUC)值(以0點(diǎn)值為1，其他時(shí)間點(diǎn)血糖值與0點(diǎn)血糖值得比值為各時(shí)間點(diǎn)值，其曲線下面積為血糖下降A(chǔ)UC)。分別于給藥前、給藥后3周、給藥后6周進(jìn)行測(cè)定。

1.8 葡萄糖耐量試驗(yàn)

大鼠隔夜禁食12小時(shí)后，測(cè)定0點(diǎn)血糖值并立即灌胃2 g/kg葡萄糖，30分鐘、60分鐘、120分鐘分別測(cè)定血糖值，并計(jì)算血糖變化AUC值。分別于給藥前、給藥后3周、給藥后6周進(jìn)行測(cè)定。

1.9 血糖值與體重測(cè)定

給藥前及給藥后每周對(duì)大鼠空腹血糖值(fasting blood glucose, FBG)、體重進(jìn)行測(cè)定。

1.10 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 體重

給藥前，模型組大鼠體重與給藥各組均無(wú)顯著性差異，模型組、給藥各組大鼠體重均低于正常組，P<0.05；給藥后，正常組大鼠體重穩(wěn)定增加，模型組大鼠體重降低，西藥組大鼠體重緩慢增加，中藥組體重略有降低，中加西組體重穩(wěn)定增加。

給藥6周后，各組體重值有所變化，數(shù)據(jù)呈正態(tài)分布，相互獨(dú)立，且方差齊，見表1。5組體重值經(jīng)方差分析，F(xiàn)=4.99，P=0.005<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。西藥組和模型組用LSD-t兩兩比較，P=0.0295<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；中加西組和模型組比較，P=0.0314<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；中藥組和模型組相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P>0.05。認(rèn)為葛根芩連湯、西格列汀均有改善2型糖尿病大鼠體重的作用，兩者聯(lián)用效果優(yōu)于單藥效果。

表1 各組大鼠體重變化

2.2 FBG

給藥前，模型組大鼠FBG與給藥各組均無(wú)顯著性差異，模型組、給藥各組大鼠FBG高于正常組(P<0.05)；給藥后，西藥組大鼠第4～6周FBG低于模型組(P<0.05)，中藥組大鼠FBG低于模型組但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，中加西組大鼠給藥后第2～6周FBG明顯低于模型組(P<0.05)。

給藥6周后，各組FBG值有所變化，數(shù)據(jù)呈正態(tài)分布，相互獨(dú)立，且方差齊，見表2。5組FBG值經(jīng)方差分析，F(xiàn)=101.52，P=0.000<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。西藥組和模型組用LSD-t兩兩比較，P=0.0466<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；中藥組和模型組相比，P=0.0135<0.05；中加西組和模型組比較，P=0.000<0.01，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。認(rèn)為葛根芩連湯、西格列汀均有降低2型糖尿病大鼠FBG的作用，且西格列汀降糖效果優(yōu)于葛根芩連湯，兩者聯(lián)用效果優(yōu)于單藥效果。

表2 給藥各組大鼠FBG變化

2.3 胰島素耐量試驗(yàn)

給藥前，與正常組相比，模型組和給藥各組予以胰島素后其血糖下降速率低，血糖下降A(chǔ)UC值高(P<0.01)；與模型組相比，給藥各組血糖下降速率與血糖下降A(chǔ)UC均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，見表3。

表3 給藥前給藥各組胰島素耐量試驗(yàn)結(jié)果

給藥后3周，與正常組相比，模型組、中藥組予以胰島素后其血糖下降速率低，血糖下降A(chǔ)UC高(P<0.01)，西藥組血糖下降速率較高，血糖下降A(chǔ)UC較低(P<0.05)，中加西組血糖下降速率較高，但血糖下降A(chǔ)UC無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；與模型組相比，中藥組血糖下降速率較高，但血糖下降A(chǔ)UC差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，西藥組、中加西組血糖下降速率較高，血糖下降A(chǔ)UC值較低(P<0.05)，見表4。

表4 給藥后3周給藥各組胰島素耐量試驗(yàn)結(jié)果

給藥后6周，各組血糖下降A(chǔ)UC值有所變化，數(shù)據(jù)呈正態(tài)分布，相互獨(dú)立，且方差齊，見表5。5組AUC值經(jīng)方差分析，F(xiàn)=60.481，P=0.000<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與正常組相比，模型組、中藥組予以胰島素后其血糖下降速率低，血糖下降A(chǔ)UC高(P<0.01)，西藥組血糖下降速率較高，血糖下降A(chǔ)UC較低(P<0.05)，中加西組血糖下降速率較高，但血糖下降A(chǔ)UC無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；與模型組相比，中藥組下降速率高，但血糖下降A(chǔ)UC差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，西藥組下降速率較高，血糖下降A(chǔ)UC降低，用LSD-t兩兩比較，P=0.0210<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，中加西組下降速率高，血糖下降A(chǔ)UC低，用LSD-t兩兩比較，P=0.000<0.01，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。認(rèn)為西格列汀可改善2型糖尿病大鼠的胰島素耐量，與葛根芩連湯聯(lián)合使用，效果更優(yōu)。

表5 給藥后6周給藥各組胰島素耐量試驗(yàn)結(jié)果

2.4 葡萄糖耐量試驗(yàn)

給藥前，與正常組相比，模型組與給藥各組予以葡萄糖后血糖變化AUC均高于正常組AUC(P<0.01)；與模型組相比，給藥各組血糖變化AUC無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；見表6。

表6 給藥前給藥各組葡萄糖耐量試驗(yàn)結(jié)果

給藥后3周，與正常組相比，模型組與給藥各組予以葡萄糖后血糖變化AUC均高于正常組AUC(P<0.01)；與模型組相比，中藥組AUC略低，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，西藥組、中加西組AUC均較低(P<0.05)；見表7。

表7 給藥后3周給藥各組葡萄糖耐量試驗(yàn)結(jié)果

給藥后6周，各組血糖變化AUC值有所變化，數(shù)據(jù)呈正態(tài)分布，相互獨(dú)立，且方差齊，見表8。5組AUC值經(jīng)方差分析，F(xiàn)=18.130，P=0.000<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與正常組相比，模型組、中藥組及西藥組予以葡萄糖后血糖變化AUC均高于正常組AUC(P<0.01)，中加西組AUC較高(P<0.05)；與模型組相比，用LSD-t兩兩比較，中藥組AUC略低，P=0.0136<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，西藥組AUC略低，P=0.0136<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，中加西組AUC低，P=0.000<0.01，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。認(rèn)為葛根芩連湯、西格列汀均可改善2型糖尿病大鼠的葡萄糖耐量，且兩者聯(lián)合使用效果更優(yōu)。

表8 給藥后6周給藥各組葡萄糖耐量試驗(yàn)結(jié)果

3 討論

部分文獻(xiàn)報(bào)道葛根芩連湯對(duì)于2型糖尿病有降低血糖及抗胰島素抵抗作用，且其作用機(jī)理與西藥磺脲類藥物和雙胍類藥物相似[6-9]。西格列汀副作用較少，具有不增加患者體重，也不會(huì)使患者發(fā)生低血糖和水腫等優(yōu)點(diǎn)[10]，是安全且耐受良好的治療2型糖尿病的藥物。由于單藥治療時(shí)間較長(zhǎng)，臨床上常與磺脲類和胰島素等藥物聯(lián)合使用[11-12]。

高脂飼料喂養(yǎng)加小劑量STZ注射誘導(dǎo)的2型糖尿病大鼠模型模擬了人類糖尿病的發(fā)病進(jìn)程(包括胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能障礙)。與自發(fā)性糖尿病鼠相比，動(dòng)物來(lái)源豐富，實(shí)驗(yàn)成本低，因此廣泛用于2型糖尿病藥物的療效評(píng)價(jià)[13]。

胰島素抵抗作為2型糖尿病的一個(gè)重要發(fā)病機(jī)制，與糖尿病脂代謝紊亂、胰島β細(xì)胞損傷、胰島功能衰竭存在密切關(guān)系[14]。改善胰島素抵抗是治療和延緩2型糖尿病發(fā)生和發(fā)展的關(guān)鍵。許多文獻(xiàn)報(bào)道葛根芩連湯中多種成分對(duì)胰島素抵抗有改善作用[15-16]，例如甘草醇提物對(duì)嚙齒性動(dòng)物具有降低血糖、減輕體重和降低血壓的作用，同時(shí)該提取物還能激活過(guò)氧化體增殖物激活受體-γ[17-18]，而過(guò)氧化體增殖物激活受體-γ是血糖和血脂代謝的核心受體[17]；黃芪提取物能治療糖尿病及糖尿病并發(fā)癥[19]，其中黃芪多糖治療能通過(guò)蛋白酪氨酸磷酸酶1B/核轉(zhuǎn)錄因子-κB途徑活化蛋白激酶B，上調(diào)葡萄糖載體4和抑制炎癥因子進(jìn)而增加胰島素的敏感性改善胰島素抵抗來(lái)調(diào)節(jié)血糖[20-23]；黃連中的小檗堿能降低2型糖尿病大鼠血糖，抑制胰島素抵抗，刺激胰島β-細(xì)胞再生[24-27]。盡管許多文獻(xiàn)證實(shí)葛根芩連湯有降糖作用，但本次實(shí)驗(yàn)研究中，葛根芩連湯降糖效果仍然不如西藥西格列汀。

西格列汀是國(guó)內(nèi)第一個(gè)上市的二肽基肽酶-4抑制劑，主要通過(guò)抑制胰高血糖素樣肽-1的分解升高血液中胰高血糖素樣肽-1的濃度而發(fā)揮抗糖尿病作用，劑量為1.0 mg/kg時(shí)能明顯增加胰島素和胰高血糖素樣肽-1的分泌[28]。單藥研究[29-30]顯示西格列汀能顯著改善β細(xì)胞的功能和胰島素的敏感性，總體耐受良好，未發(fā)生低血糖事件。常與二甲雙胍、胰島素、磺酰脲類、噻唑烷二酮類聯(lián)合用藥，可增強(qiáng)療效且不增加低血糖的風(fēng)險(xiǎn)，也不增加患者體質(zhì)量。但其聯(lián)合中藥復(fù)方治療2型糖尿病的研究較少。

本次實(shí)驗(yàn)研究中，葛根芩連湯聯(lián)合西格列汀能夠改善2型糖尿病大鼠體重，調(diào)節(jié)胰島素耐量和葡萄糖耐量，進(jìn)而改善胰島素抵抗，降低2型糖尿病空腹血糖，其作用效果明顯高于兩藥單獨(dú)使用。從生物學(xué)角度分析，葛根芩連湯根據(jù)中藥具有多靶點(diǎn)、多途徑整合調(diào)節(jié)的作用特點(diǎn)能增強(qiáng)西格列汀降血糖、改善葡萄糖耐量、改善胰島素耐量和控制體重，因而起到輔助作用。

實(shí)驗(yàn)過(guò)程中，中加西組大鼠無(wú)不良事件發(fā)生，且并發(fā)癥少見。可見，葛根芩連湯聯(lián)合西格列汀治療2型糖尿病的療效優(yōu)于兩者單獨(dú)使用，且作用溫和，無(wú)副作用，但其生物學(xué)機(jī)制還需要進(jìn)一步探索。

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(本文編輯：黃凡)

ResearchontheeffectofGegenqinlianDecoctionontype2diabeticmodel

WUZhi-qian,HAOGai-mei,XUEXiao-xing,etal.

CollegeofBasicMedicine,BeijingUniversityofChineseMedicine,Beijing100102,China

WANGWei,E-mail:wangwei@bucm.edu.cn

ObjectiveTo explore the effect of Gegenqinlian Decoction, sitagliptin monotherapy or combination therapy on the blood glucose, insulin tolerance, glucose tolerance of rat model of type 2 diabetes, and initially reveal the biological mechanisms of treating type 2 diabetes Gegenqinlian Decoction.Methods58 high fat diet combined STZ-induced type 2 diabetic model, be given the treatment with water (normal group and model group), Gegenqinlian Decoction (Chinese medicine group), sitagliptin (western medicine group), sitagliptin Gegenqinlian Decoction joint (combination group), dynamic monitoring model animal body weight, fasting blood glucose (FBG), and the insulin tolerance tests and glucose tolerance tests of predose, after administration of 3 weeks and 6 weeks in each group.ResultsAfter 6 weeks administration, compared with the model group, Chinese medicine group FBG was lower (P<0.05), and has improvement in glucose tolerance (P<0.05); western medicine group improved weight loss (P<0.05), FBG was lower (P<0.05), and has both insulin resistance and impaired glucose tolerance improvement (P<0.05); combination group improved weight loss (P<0.05), FBG was significantly lower (P<0.01), insulin resistance and impaired glucose tolerance were improved significantly (P<0.01). The order of efficacy of each group were as follows: combination group>western medicine group>Chinese medicine group.ConclusionFor the monotherapy of Gegenqinlian Decoction or sitagliptin, western medicine group was more effective than the traditional Chinese medicine group, while its efficacy when used in combination was significantly better than the two drugs used alone, indicating Gegenqinlian may play a supplementary role to the efficacy of sitagliptin.

Gegenqinlian Decoction; Sitagliptin; Type 2 diabetes; Insulin tolerance; Glucose tolerance

國(guó)家科技重大專項(xiàng)“重大新藥創(chuàng)制”專項(xiàng)(2009ZX09502-018)；北京中醫(yī)藥大學(xué)創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)項(xiàng)目(2011-CXTD-06)；北京中醫(yī)藥大學(xué)在讀研究生資助項(xiàng)目(2013-JYBZZ-XS-027)

100102 北京中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院[武志黔(碩士研究生)、郝改梅(博士研究生)、薛曉興(碩士研究生)、何潔(碩士研究生)、王偉]，科研中心(吳晏、韓靜)

武志黔(1988-)，2011級(jí)在讀碩士研究生。研究方向：中醫(yī)藥防治心血管疾病的藥理研究。E-mail：flickerstar@yeah.net

王偉(1964-)，博士，出站博士后，教授，博士生導(dǎo)師。研究方向：中醫(yī)藥防治心血管疾病的藥理研究。E-mail：wangwei@bucm.edu.cn

R255.4

A

10.3969/j.issn.1674-1749.2014.03.001

2013-12-10)