高 波 ,王上上 ,徐 峰*, 李中東，鐘明康

(1.復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院藥劑科，上海 200040；2.復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院皮膚科，上海 200040)

別嘌醇是治療痛風(fēng)和高尿酸血癥的首選藥。近年來(lái)，隨著痛風(fēng)和高尿酸血癥的發(fā)生率逐年增高，該藥引起的藥物不良反應(yīng)(ADRs)也在逐漸增加。此藥最常見(jiàn)的ADRs為皮疹，發(fā)生率高達(dá)2%～4%[1]。目前研究發(fā)現(xiàn)，攜帶有HLA-B*58:01等位基因的病人出現(xiàn)別嘌醇藥疹的概率明顯增加[2]。由于別嘌醇所致的藥疹潛伏期長(zhǎng)，重癥藥疹多見(jiàn)，并且病死率高，臨床中應(yīng)特別重視。因?yàn)橛形墨I(xiàn)報(bào)道別嘌醇藥疹的預(yù)后與腎功能有關(guān)[3]，作者收集了復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院1995-2010年收治的156例別嘌醇藥疹病人，分析其臨床特征，研究其預(yù)后與腎功能的關(guān)系，以指導(dǎo)臨床治療及判斷病人的預(yù)后。

1 材料和方法

1.1 臨床資料 1995-2010年入住本院皮膚科的別嘌醇藥疹病人156例，男122例，女34例，男女之比為3.6∶1。年齡27～93歲[(56.0±15.3)歲]，均為痛風(fēng)或高尿酸血癥病人。

1.2 病情輕重的判斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)藥疹類(lèi)型和臟器損害情況將病情區(qū)分為輕、重二類(lèi)。病情輕：體溫<39 ℃，皮損為多形紅斑型、麻疹猩紅熱型或紫癜型藥疹，肝功能正常，其他生命體征穩(wěn)定。病情重：體溫>39 ℃，皮損為重癥多形紅斑型、剝脫性皮炎型或大皰性表皮壞死松解型藥疹，肝功能異常。

1.3 腎功能的判斷標(biāo)準(zhǔn)[4]根據(jù)血尿素氮及肌酐水平，將腎功能分為以下4期：(1)正常期 血尿素氮<7.1 mmol/L，血肌酐(Cr)：男性<106 μmol/L，女性<97 μmol/L；(2)不全代償期 血尿素氮：7.1～9 mmol/L，血Cr：男性106～178 μmol/L,女性97～178 μmol/L；(3)氮質(zhì)血癥期 血尿素氮：9～20 mmol/L，血Cr：178～445 μmol/L；(4)尿毒癥期 血尿素氮>20 mmol/L,血Cr>445 μmol/L。將4種不同的腎功能分期設(shè)定為4個(gè)等級(jí)：0級(jí)(正常期)、1級(jí)(不全代償期)、2級(jí)(氮質(zhì)血癥期)和3級(jí)(尿毒癥期)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用EpiData 3.1中文版建立數(shù)據(jù)庫(kù)，在SPSS 16.0軟件中進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析處理。用Mann-Whitney檢驗(yàn)對(duì)腎功能的4個(gè)等級(jí)與病情的輕重和疾病的預(yù)后關(guān)系進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，P<0.05即具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 發(fā)病時(shí)間 病人開(kāi)始用別嘌醇到發(fā)生藥疹的時(shí)間為14～60 d[(41.8±14.3)d]。

2.2 藥疹的皮損類(lèi)型 156例別嘌醇引起的藥疹中，多形紅斑型70例(44.9%)；重癥多形紅斑型34例(21.8%)；紅皮病型或剝脫性皮炎型19例(12.2%)；麻疹猩紅熱型15例(9.6%)；大皰性表皮壞死松解型13例(8.3%)；紫癜型5例(3.2%)。

2.3 腎功能損傷程度及其與病情輕重的關(guān)系 156例病人中，輕型57例(36.5%)；重型99例(63.5%)。住院時(shí)間最長(zhǎng)91 d，最短16 d[(36.8±11.2) d]。腎功能處于正常期的62例(39.7%)；不全代償期的39例(25.0%)；氮質(zhì)血癥期的49例(31.4%)；尿毒癥期的6例(3.9%)。4期不同腎功能的病人中，病情輕和病情重的病例數(shù)見(jiàn)表1，經(jīng)Mann-Whitney檢驗(yàn)，差異有顯著意義(P<0.05)，說(shuō)明病情輕重與腎功能損害的程度密切有關(guān)。

表1 腎功能損傷程度與病情輕重及疾病預(yù)后的關(guān)系

2.4 腎功能損傷程度與疾病預(yù)后的關(guān)系 156例病人中， 12例病人(7.7%)住院期間死亡，其中因肺部感染致呼吸衰竭死亡4例，心功能衰竭死亡3例，肝、腎功能衰竭死亡2例，全身多臟器功能衰竭死亡2例，腦出血死亡1例。所有死亡病人年齡均>65歲。其余144例病人的藥疹均痊愈(表1)。 4期不同腎功能的病人中， 痊愈和死亡病人數(shù)見(jiàn)表1， 經(jīng)Mann-Whitney檢驗(yàn)， 差異有顯著意義(P<0.01)， 說(shuō)明疾病的預(yù)后與腎功能損害程度密切相關(guān)。

3 討 論

別嘌醇及其代謝產(chǎn)物通過(guò)抑制黃嘌呤氧化酶，降低血中尿酸濃度，從而減少尿酸在骨、關(guān)節(jié)及腎臟的沉著[5]，為治療痛風(fēng)及尿酸升高的首選藥物。然而，伴隨此藥的應(yīng)用，出現(xiàn)了別嘌醇藥疹，相對(duì)于其他藥物所致藥疹，此型藥疹有其自身的特點(diǎn)。從作者觀察的156例病人中可以發(fā)現(xiàn)，該藥引起的藥疹有以下一些特點(diǎn)：(1)潛伏期長(zhǎng) 其他藥疹的潛伏期為7～14 d，而別嘌醇引起的藥疹潛伏期明顯延長(zhǎng)，為14～60 d。這主要是由于別嘌醇代謝產(chǎn)物氧嘌呤醇半衰期長(zhǎng)達(dá)18～30 h，經(jīng)腎臟排泄，加之痛風(fēng)病人多為中老年人，有不同程度的腎功能損害。因此，該藥在體內(nèi)代謝時(shí)間延長(zhǎng)，排泄緩慢，易造成蓄積，從而使其潛伏期比一般藥疹長(zhǎng)[6]。(2)重癥藥疹多見(jiàn) 本組病人中重癥多形紅斑型、剝脫性皮炎型及大皰性表皮壞死松解型藥疹占42.3%；而其他易引起藥疹的藥物，如非甾體抗炎藥、磺胺類(lèi)及頭孢菌素類(lèi)抗生素引起的藥疹多為麻疹猩紅熱型、蕁麻疹型等輕型藥疹。(3)病程較長(zhǎng) 本院156例病人平均住院天數(shù)36.8 d。干皆誠(chéng)等[6]報(bào)道的47例別嘌醇藥疹，病人平均住院天數(shù)為38.5 d，與臨床常見(jiàn)易引起藥疹的藥物，如頭孢菌素類(lèi)抗生素、阿司匹林等7～15 d的病程比較明顯延長(zhǎng)[7，8]。(4)全身癥狀重 病人可有發(fā)熱，肝、腎功能損傷等系統(tǒng)癥狀，因病程中需較長(zhǎng)時(shí)間大量使用糖皮質(zhì)激素，故常合并有呼吸道、泌尿道及創(chuàng)面的感染。(5)病情的輕重及預(yù)后與腎功能損害程度密切相關(guān)。

本研究結(jié)果與陳磊等[3]報(bào)道一致，病情輕重及預(yù)后與腎功能有關(guān)。作者發(fā)現(xiàn)腎功能損害重的病人，出現(xiàn)重癥藥疹的比例明顯升高，并且預(yù)后較差，病死率高，其中剝脫性皮炎型和大皰性表皮壞死松解型藥疹更為兇險(xiǎn)。別嘌醇本身可引起腎臟血管損傷、急性間質(zhì)性腎炎、泌尿道損害等不良反應(yīng)[9]，使腎功能受損。此外，腎功能受損后可進(jìn)一步影響藥物的腎臟排出，從而進(jìn)一步加重藥疹。藥理學(xué)研究表明，別嘌醇及其代謝產(chǎn)物氧嘌呤醇的腎臟清除率與肌酐的清除率成正比；血漿氧嘌呤醇半衰期與腎臟肌酐的清除率成反比[3]。故腎功能的監(jiān)測(cè)對(duì)藥疹的診斷和預(yù)后的判斷有重要意義。

分析別嘌醇藥疹的臨床特點(diǎn)及預(yù)后與腎功能的關(guān)系，對(duì)于指導(dǎo)臨床治療及評(píng)價(jià)病人預(yù)后具有非常重要的意義，對(duì)于年齡較大的合并有腎功能損傷的病人，治療上除了停用別嘌醇及早期足量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素外，還應(yīng)采取積極措施保護(hù)和改善腎功能，從而改善病人的預(yù)后。

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