譚 昭， 李文歌

慢性腎臟病(chronic kidney disease, CKD)是一種源于多種異質性疾病通路引起的不可逆的腎臟功能或結構損傷的腎臟疾病，其發(fā)病率及患病率在全球持續(xù)升高[1-3]。CKD常伴隨高尿酸血癥(hyperuricemia, HUA)，HUA可以促進尿酸沉積于腎臟，導致腎臟損傷、尿酸結石等，從而誘導或者加重CKD病情[4]。研究顯示：血清尿酸(serum uric acid, SUA)水平與CKD發(fā)病風險、估算腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)、尿蛋白水平等均顯著正相關[5-7]。而降尿酸治療(uric-acid lowering therapy, ULT)可以延緩患者腎臟的損傷[4, 8]。非布司他是一種黃嘌呤氧化酶抑制劑，具有顯著的降尿酸效果，是ULT的重要選擇之一[9]。研究顯示，非布司他在降尿酸效果上優(yōu)于傳統(tǒng)藥物別嘌呤醇，并且其不良反應也略低于別嘌呤醇[10-11]。本研究旨在評估非布司他和別嘌呤醇治療CKD合并HUA患者對于腎臟保護作用的差別。

1 對象與方法

1.1對象 收集2015年2月—2016年12月于筆者醫(yī)院腎內科就診的78例CKD合并HUA患者。納入標準：(1)年齡>18歲；(2)符合2012年KDIGO定義的CKD診斷標準；(3)血尿酸水平男性≥7 mg/dL，女性≥6 mg/dL；(4) eGFR為30～60 mL·min-1·1.73 m-2。排除標準：(1)急性腎損傷、腎病綜合征、梗阻性腎病等不穩(wěn)定患者；(2)已接受血液透析、腹膜透析或腎移植患者；(3)可能引起腎功能快速下降的合并疾病，例如血管炎、狼瘡等；(4)肝功能不全[天冬氨酸轉氨酶和(或)丙氨酸轉氨酶超過正常水平2倍以上]；(5)患者處于痛風活動期；(6)嚴重感染史、惡性腫瘤患者；(7)有不穩(wěn)定心絞痛、充血性心力衰竭、心肌梗死或行冠狀動脈搭橋手術或創(chuàng)傷性冠狀動脈再通術或腦卒中病史的患者；(8)合并使用影響尿酸代謝藥物(如利尿劑等)、免疫抑制劑(如巰嘌呤、環(huán)磷酰胺等)；(9)過去6月內使用過非布司他、苯溴馬隆、別嘌呤醇三者之一的患者；(10) HLAB5801陽性患者；(11)其他研究者認為不適合本研究的患者。本研究獲得筆者醫(yī)院倫理委員會同意和批準，所有患者均簽署了紙質版知情同意書。

1.2方法 本研究為單中心、隨機、平行對照臨床試驗，所有患者按照區(qū)組隨機方式，將患者1∶1平衡分配至非布司他治療組和別嘌呤醇治療組。隨機化由統(tǒng)計學專家采用SAS軟件執(zhí)行[分為13個區(qū)組(1個區(qū)組備用)，區(qū)組長度為6，分組因素2組]，按照區(qū)組制備隨機信封及文件(13個，1個備用)，之后隨機文件送到上海巧捷生物科技有限公司進行保管，當患者經(jīng)過篩選滿足入組條件后，由研究者電話上海巧捷生物科技有限公司索取隨機號，公司以區(qū)組為單位，依次讀取隨機號并告知研究者(一個區(qū)組6例讀取完畢后進行下一個區(qū)組分配)，研究者依據(jù)此號與其對應分組執(zhí)行研究。非布司他治療組：首月起始20 mg/d，口服；后加量至40 mg/d，持續(xù)治療6月。別嘌呤醇治療組：首月起始100 mg/d，口服；后加量至200 mg/d，持續(xù)治療6月。研究過程中，如果患者尿酸低于5 mg/dL，將藥物劑量減半；如果患者尿酸低于3 mg/dL(即180 μmol/L)，則停用藥物，以最后1次各項評估指標作為終點進行分析。此外，如果研究過程中eGFR下降到15～30 mL·min-1·1.73 m-2，將藥物劑量減半；如果eGFR下降到15 mL·min-1·1.73 m-2以下，則停用藥物，并歸為治療失敗，以最后一次各項評估指標作為終點進行分析。

主要評估終點為治療6月后eGFR相對基線期改變值和eGFR下降超過10%的患者比例。eGFR計算采用慢性腎臟病流行病合作工作組方程式，即：

eGFR (mL·min-1·1.73 m-2)男=141×[Scr(血清肌酐)/0.9]α×0.993年齡

eGFR (mL·min-1·1.73 m-2)女=144×(Scr/0.7)α×0.993年齡

男性且Scr≤0.9 mg/dL，則α=-0.411；男性且Scr>0.9 mg/dL，則α=-1.209。女性且Scr≤0.7 mg/dL，則α=-0.329；女性且Scr>0.7 mg/dL，則α=-1.209。次要評估終點為SUA，Scr及24 h尿蛋白定量治療6月后相對于基線期的改變值及6月內心血管事件發(fā)生率。

1.3隨訪 共隨訪6月，于第0月(篩選/基線期，M0)，M1，M2，M3，M6進行隨訪和疾病評估。

1.4最小樣本量 本研究采用非劣效性試驗方法設計。選取主要終點(eGFR下降10%的患者比例)進行計算。估計治療6月后非布司他治療組eGFR下降10%的患者比例為22%，別嘌呤醇組為50%，取雙側檢驗水準α=0.05，二類誤差概率不超過β=0.2，允許誤差=5%，試驗組∶對照組取1∶1比例配樣，考慮脫落率為15%。計算得出非布司他組需要最小樣本量為39例，別嘌呤醇組為39例，合計78例。因此本研究共納入78例患者。

2 結 果

2.1研究流程 本研究共邀請231例參與研究，132例接受邀請進行入組篩選，其中54例排除未納入研究(21例符合排除標準，33例拒絕簽署知情同意書)，最后78例CKD合并HUA患者納入研究并進行隨機分組，按照比例1∶1分配為39例非布司他治療組和39例別嘌呤醇治療組(圖1)。非布司他組中，共有3例未能完成研究提前退出，情況分別為：1例意愿退出和2例失訪；別嘌呤醇組中，共有5例未能完成研究提前退出，情況分別為：1例不良反應(皮疹經(jīng)過甲基強的松龍治療后依然加重)、2例意愿退出、1例失訪和1例出現(xiàn)難以控制的高尿酸。因此，最終非布司他組有36例(92%)而別嘌呤醇組有34例(87%)完成整個研究。

圖1 研究流程圖Fig 1 Study flow

2.2基線信息 非布司他組與別嘌呤醇組患者基線期年齡[(54.2±9.7)歲vs(55.8±10.1)歲,t=-0.714,P=0.478]、性別(32/7vs30/9，χ2=0.315,P=0.575)、eGFR[(46.5±9.3) mL·min-1·1.73 m-2vs(47.7±10.2) mL·min-1·1.73 m-2,t=-0.543,P=0.589]差別均無統(tǒng)計學意義。其他基線期人口學、臨床特征、合并治療的差別也均無統(tǒng)計學意義(表1)，2組具有可比性。

表1 患者基線信息

1 mmHg=133.3 Pa. BMI：體質量指數(shù)；eGFR：估算腎小球濾過率；CKD：慢性腎臟??；Scr：血清肌酐；SUA：血清尿酸；SBP：收縮壓；DBP：舒張壓；FBG：空腹血糖；ALB：血白蛋白；HB：血紅蛋白；TC：總膽固醇；TG：甘油三酯；LDL：低密度脂蛋白；HDL：高密度脂蛋白；ARB：血管緊張素受體阻滯劑；ACEI：血管緊張素轉化酶抑制劑.

2.3主要評估終點 重復測量方差分析發(fā)現(xiàn)(圖2A)，各時間點eGFR值無差別(F=1.570，P=0.188)， 2 組間eGFR值也無差別(F=0.661，P=0.418)，但2 組各時間點eGFR交互作用有顯著差別(非布司他組eGFR上升優(yōu)于別嘌呤醇組，F(xiàn)=2.750,P=0.042)。t檢驗也表明，治療6月后，非布司他組相對于別嘌呤醇組顯著改善了患者的eGFR[(3.2±3.9) mL·min-1·1.73 m-2vs(0.8±4.3) mL·min-1·1.73 m-2,t=2.582,P=0.012](圖2B)。此外，6月后非布司他組eGFR下降超過10%患者比例也顯著低于別嘌呤醇組(28.3%vs51.3%，χ2=4.336,P=0.037)。

2.4主要評估終點的亞組分析 進一步將患者按照基線期eGFR水平劃分亞組為eGFR低組(Ⅲb期)30～45 mL·min-1·1.73 m-2和高組(Ⅲa期)45～60 mL·min-1·1.73 m-2，發(fā)現(xiàn)針對于基線期eGFR在30～45 mL·min-1·1.73 m-2(Ⅲb期)患者，非布司他治療6月后相比別嘌呤醇可以顯著改善eGFR值(t=2.339,P=0.023，圖3A)，且eGFR下降超過10%的患者比例也顯著低于別嘌呤醇組(χ2=4.251,P=0.039，圖3B)。而針對于基線期eGFR在45～60 mL·min-1·1.73 m-2(Ⅲa期)患者，非布司他治療6月后相比別嘌呤醇，eGFR值無差別(t=1.138,P=0.266，圖3C)，2組eGFR下降超過10%的患者比例也無差別(χ2=0.491,P=0.484，圖3D)。

2.5次要評估終點 非布司他和別嘌呤醇均快速降低患者SUA值，1月后SUA值即顯著低于基線期，且SUA值M0～M6持續(xù)下降且維持較低水平(表2)。重復測量方差分析結果顯示(表2)，不同時間點SUA有顯著差別(F=32.886,P<0.001)，非布司他組SUA值低于別嘌呤醇組(F=9.638,P=0.016)，2組各時間點SUA交互作用也有顯著差別(F=9.126,P=0.037)。而治療6月后，相對于別嘌呤醇，非布司他組SUA降低水平[(-3.1±1.2) mg/dL]顯著優(yōu)于別嘌呤醇組[(-2.5±1.0) mg/dL] (t=-2.399,P=0.019)。此外，重復測量方差分析結果還顯示：不同時間點Scr無顯著差別(F=0.869,P=0.445)，2 組間比較Scr值無顯著差別(F=1.374,P=0.265)，2 組各時間點Scr交互作用也無顯著差別(F=1.925,P=0.106)。而治療6月后，相對于別嘌呤醇，非布司他可以延緩Scr的上升[(-0.13±0.18) mg/dLvs(-0.03±0.21) mg/dL,t=-2.259,P=0.027](表2)。24 h尿蛋白定量水平經(jīng)重復測量方差分析結果顯示(表2)：不同時間點24 h尿蛋白定量水平有顯著差別(F=59.84,P<0.001)，2組間24 h尿白蛋定量水平值比較無顯著差別(F=1.026,P=0.338)，2組各時間點24 h尿蛋白定量水平交互作用也無顯著差別(F=1.430,P=0.241)。治療6月后，2 組間24 h尿蛋白定量水平相對于基線期改變值也無差別[(-0.92±0.69)gvs(-0.77±0.78)g,t=-0.911,P=0.365]，表明非布司他在改善24 h尿白蛋定量上并不優(yōu)于別嘌呤醇。

eGFR:估算腎小球濾過率. A：非布司他組和別嘌呤醇組患者在不同時間點eGFR的比較；B：非布司他組和別嘌呤醇組患者的eGFR變化(M6～M0)情況比較.圖2 非布司他組和別嘌呤醇組eGFR各隨訪點值和M6～M0改變值Fig 2 eGFR point of follow-up values and M6～M0 changes in febuxostat and allopurinol groups

eGFR:估算腎小球濾過率. A,C：CKD 3a期(A)和CKD 3b期(C)的非布司他組和別嘌呤醇組患者eGFR變化(M6～M0)情況比較；B,D：CKD 3a期(B)和CKD 3b期(D)的非布司他組和別嘌呤醇組患者eGFR下降超過10%的患者比例.圖3 按照基線期eGFR值亞組分析非布司他組和別嘌呤醇組eGFR的改變Fig 3 Analysis of eGFR changes in febuxostat and allopurinol groups according to subgroup eGFR at baseline

表2 非布司他組和別嘌呤醇組SUA，Scr和24 h蛋白尿各隨訪點值和M6～M0改變值

2.6安全性 非布司他組出現(xiàn)了1例(3%)輕微腹瀉，2例(5%)皮疹，5例(13%)肝功能異常；別嘌呤醇組出現(xiàn)了7例(18%)皮疹，7例(18%)肝功能異常。2 組間總體不良反應率無明顯差別(χ2=2.279,P=0.131)；非布司他組皮疹發(fā)生率低于別嘌呤醇組，但差別無統(tǒng)計學意義(χ2=3.140,P=0.076)。2組在隨訪期均未發(fā)生心血管事件。

3 討 論

本研究發(fā)現(xiàn)，與別嘌呤醇比較，非布司他治療CKD Ⅲ期合并HUA患者可以延緩eGFR的下降，ULT治療效果也更佳，并且一定程度上延緩患者Scr上升。此外，非布司他與別嘌呤醇之間不良反應無顯著差別，且皮疹發(fā)生率略低于別嘌呤醇。

非布司他為一種新型降尿酸藥物，為黃嘌呤氧化酶抑制劑，特異性抑制氧化型和還原型黃嘌呤氧化酶，從而發(fā)揮較別嘌呤醇更好的降尿酸效果[12]。近期一項雙盲隨機對照臨床試驗納入了108例CKD Ⅲ～Ⅳ期合并HUA患者，發(fā)現(xiàn)與安慰劑比較，非布司他治療可以顯著延緩eGFR的下降[13]。另外一項隨機對照臨床試驗，納入了45例CKD合并HUA患者并隨機分為非布司他組和不含非布司他的傳統(tǒng)治療組，結果表明相對比傳統(tǒng)治療組，非布司他顯著降低了24 h尿蛋白定量，尿肝型脂肪酸結合蛋白、尿白蛋白和尿β2微球蛋白[14]。本研究通過納入78例CKDⅢ期合并HUA患者并隨機分為非布司他組和別嘌呤醇組治療并隨訪6月，發(fā)現(xiàn)了非布司他可以延緩患者eGFR的下降，控制Scr上升，表明非布司他相對于別嘌呤醇有著更好的腎臟保護作用。這可能有多個原因造成了此結果：(1)非布司他更好的降尿酸效果，從而降低腎臟的損傷[10]。(2)非布司他同時在肝臟代謝和腎臟清除，不完全依賴于腎臟排泄，因此對于腎臟影響較別嘌呤醇輕[15]。(3)非布司他特異性結合黃嘌呤氧化酶，而別嘌呤醇同時影響嘌呤核苷磷酸化酶、次黃嘌呤合成、黃嘌呤氧化酶、乳清酸核苷酸脫羧酶，這可能會增加腎臟影響[16]。本研究結果與之前一項在心臟手術合并HUA患者中隨機對照研究結果類似，該研究納入141例進行心臟手術合并HUA的成年患者，隨機分為非布司他和別嘌呤醇治療，結果顯示，非布司他相對比別嘌呤醇顯著降低了Scr、尿微量白蛋白及胱抑素-C水平[17]。關于別嘌呤醇轉化非布司他治療CKD合并HUA患者的一項研究，73例患者治療12月并按照實際情況分為非布司他轉化組51例和持續(xù)別嘌呤醇治療組22例，結果顯示，轉化為非布司他治療可以顯著延緩eGFR的下降。但該研究并未考慮患者本身的疾病狀態(tài)、轉換原因等對于結果的影響(混雜因素)，并且樣本量也較低而且不對稱[18]。

本研究還發(fā)現(xiàn)，非布司他較別嘌呤醇能更好地降低患者的SUA，這和非布司他特異性抑制氧化型和還原型黃嘌呤氧化酶從而發(fā)揮更強的降尿酸效果相關。2016年歐洲抗風濕聯(lián)盟(EULAR)關于痛風的治療指南也指出，非布司他降尿酸效果優(yōu)于別嘌呤醇[19]。此外，在此研究隨訪期中，非布司他組和別嘌呤醇組均未發(fā)生心血管事件，這主要是由于隨訪時間較短(6月)。在安全性方面，2 組無顯著性差別，僅在皮疹方面別嘌呤醇組發(fā)生率略高于非布司他組，這與別嘌呤醇多個作用位點從而可能發(fā)生較高不良反應有關[20]，此結果與近期一項納入109例痛風患者比較非布司他和別嘌呤醇治療HLA-B*5801陰性痛風患者類似，非布司他較少發(fā)生皮疹[11]。

本研究的不足之處：(1) 試驗隨訪期較短，僅有6月干預和隨訪時間，因此非布司他和別嘌呤醇對于心血管事件的影響差別等并未得出有效結果。(2) 樣本量較少。考慮到成本等因素，本研究納入患者數(shù)采用了最小樣本量78例，因此缺乏更大樣本的驗證。(3)出于對于別嘌呤醇的安全性考慮，本研究僅納入了CKD Ⅲ期的患者，CKD Ⅳ期患者并未涉及。(4)此研究并未采用雙盲設計，因此可能存在醫(yī)生評估、患者感受等偏倚的影響。此外，本研究采用別嘌呤醇100 mg/d起始劑量進行對照組患者的治療，主要原因：(1)既往研究別嘌呤醇治療CKD合并HUA患者的研究，大部分是大劑量直接維持治療，如一項研究中CKD Ⅱ～Ⅳ期患者直接使用別嘌呤醇大劑量300 mg/d進行治療[21]；而另外一項研究中CKD Ⅲ～Ⅳ期患者直接使用別嘌呤醇中劑量150 mg/d進行治療[22]。而在筆者的臨床經(jīng)驗中，患者的口服劑量以50～100 mg起始，后逐步加量。因此綜合既往文獻及臨床用藥經(jīng)驗，本研究折中選擇別嘌呤醇100 mg/d作為起始量；(2)筆者醫(yī)院非布司他為40 mg/片，按照臨床經(jīng)驗，如果別嘌呤醇采用小劑量起始治療(50 mg/d)，那么非布司他最好也采用10 mg/d起始治療，然而考慮非布司他難以再次切割為1/4片，因此本研究將用藥初始劑量設置為非布司他20 mg/d，別嘌呤醇100 mg/d。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)非布司他治療CKD Ⅲ b期合并HUA患者較別嘌呤醇可以延緩eGFR的下降、控制Scr升高，對患者腎臟功能有著更好的保護作用。