倪旭鳴 嚴(yán)志焜 黃強(qiáng) 許林海 朱理

移植后淋巴組織增生性疾病(posttransplatation lymphoproliferative disorder ，PTLD)是器官移植后持續(xù)免疫缺陷下發(fā)生的一種由增生性到腫瘤性的淋巴系統(tǒng)增殖性疾病。PTLD 是心臟移植的中遠(yuǎn)期嚴(yán)重并發(fā)癥之一，發(fā)生率為2% ～6%，預(yù)后較差［1］，至今國(guó)內(nèi)外對(duì)如何有效治療PTLD 的文獻(xiàn)報(bào)道并不多。1997 年至今，浙江省人民醫(yī)院心胸外科共開展心臟移植18 例，其中2 例發(fā)生PTLD。現(xiàn)報(bào)道2 例PTLD 患者的臨床資料，并結(jié)合文獻(xiàn)討論P(yáng)TLD 的發(fā)病原因、臨床表現(xiàn)、病理特點(diǎn)及個(gè)體化治療方法。

1 臨床資料

1.1 病例1 臨床資料

男性，38 歲，因“擴(kuò)張性心肌病終末期”于1997 年6 月行原位心臟移植術(shù)，術(shù)前EB 病毒陰性。術(shù)后恢復(fù)順利，一直服用環(huán)孢素+硫唑嘌呤+潑尼松等抗排斥藥物治療，病情穩(wěn)定。(1)環(huán)孢素:術(shù)前4 h 口服4 mg/kg;術(shù)后早期4 ～6 mg·kg－1·d－1，分2 次口服，使血藥濃度谷值維持在150 ～250 μg/L，1 個(gè)月后減為3 ～4 mg·kg－1·d－1，血藥濃度谷值控制在50 ～150 μg /L。(2)硫唑嘌呤:術(shù)前4 h 口服4 mg/kg，術(shù)后第2 天開始2 mg·kg－1·d－1，4 周后減為1 mg·kg－1·d－1維持。(3)糖皮質(zhì)激素:術(shù)前靜脈給予甲基強(qiáng)的松龍300 ～500 mg;術(shù)中升主動(dòng)脈開放前給予甲基強(qiáng)的松龍300 ～500 mg;術(shù)后第1 天每8 小時(shí)靜脈給予甲基強(qiáng)的松龍1 次，劑量為100 ～150 mg;術(shù)后第2 天開始口服潑尼松，初始劑量1 mg·kg－1·d－1左右，逐漸減量，5 周后減為維持劑量10 mg/d，3 個(gè)月后減至5 mg/d。

移植術(shù)后第12 年(2009 年3 月)，患者因感冒偶然發(fā)現(xiàn)右側(cè)頸部多個(gè)腫塊，直徑1 ～3 cm 不等，均質(zhì)中、活動(dòng)差、無(wú)壓痛。B 超檢查全身淺表淋巴結(jié)，除右頸部淋巴結(jié)腫大外，其余均正常;腹后膜淋巴結(jié)大小正常。心肌活檢提示:心肌排斥反應(yīng)0-1 級(jí)。頸部腫大淋巴結(jié)細(xì)針穿刺活檢提示:高度懷疑惡性淋巴瘤。右側(cè)頸部腫大淋巴結(jié)活檢病理提示:非霍奇金惡性淋巴瘤，B 細(xì)胞源性，彌漫性大B 細(xì)胞淋巴瘤(圖1a)。骨髓涂片檢查正常。改他克莫司+嗎替麥考酚酯免疫抑制治療，并予利妥昔單抗(美羅華?，R)聯(lián)合CHOP 方案化療?？紤]到患者體質(zhì)和化療的不良反應(yīng)，給予CHOP 常規(guī)劑量的一半(miniCHOP)。第1 個(gè)化療療程結(jié)束后頸部腫塊消退，6 個(gè)療程后完全緩解。后改為美羅華?鞏固治療，每3 個(gè)月1 次，共8 個(gè)療程。隨訪至2013 年12 月，患者生活工作正常，期間并發(fā)2 型糖尿病，右下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥、左髂外動(dòng)脈節(jié)段性狹窄，經(jīng)球囊擴(kuò)張和髂動(dòng)脈支架植入后通暢。

1.2 病例2 臨床資料

男性，43 歲，因“擴(kuò)張性心肌病終末期”于2002 年6 月行原位心臟移植術(shù)，術(shù)前EB 病毒陰性，術(shù)后恢復(fù)順利。一直服用環(huán)孢素+硫唑嘌呤或嗎替麥考酚酯+甲基潑尼松等抗排斥藥物治療。(1)環(huán)孢素:術(shù)前4 h 口服4 mg/kg;術(shù)后早期4 ～6 mg·kg－1·d－1，分2 次口服，使血藥濃度谷值維持在150 ～250 μg/L;1 個(gè)月后減為3 ～4 mg·kg－1·d－1，血藥濃度谷值控制在50 ～150 μg/L。(2)硫唑嘌呤:術(shù)前4 h 口服4 mg/kg，術(shù)后第2 天開始2 mg·kg－1·d－1，4 周后減為1 mg·kg－1·d－1維持;后因骨髓抑制改用嗎替麥考酚酯，1 g/次，2 次/d，患者病情穩(wěn)定。(3)糖皮質(zhì)激素:術(shù)前靜脈給予甲基強(qiáng)的松龍300 ～500 mg;術(shù)中升主動(dòng)脈開放前給予甲基強(qiáng)的松龍300 ～500 mg;術(shù)后第1 天每8 小時(shí)靜脈給予甲基強(qiáng)的松龍1 次，劑量為100 ～150 mg;術(shù)后第2 天開始服用潑尼松，初始劑量1 mg·kg－1·d－1左右，逐漸減量，5 周后減為維持劑量10 mg/d，3 個(gè)月后減至5 mg/d。

移植術(shù)后第9 年(2011 年8 月)發(fā)現(xiàn)左側(cè)頸部腫塊，大小約2 cm ×2 cm，質(zhì)中偏硬、活動(dòng)差、無(wú)壓痛。B 超檢查全身淺表淋巴結(jié)，除左側(cè)頸部淋巴結(jié)腫大外，未見(jiàn)其余淋巴結(jié)明顯異常;腹后膜淋巴結(jié)大小正常。頸部腫大淋巴結(jié)活檢病理提示:非霍奇金惡性淋巴瘤，B 細(xì)胞源性，彌漫性大B 細(xì)胞淋巴瘤(圖1b)。骨髓穿刺涂片檢查正常。停用環(huán)孢素24 h 后改他克莫司，0.2 mg·kg－1·d－1，分2 次給藥，每12 小時(shí)1 次，維持血藥濃度谷值在6 ～12 μg/L。繼續(xù)加用嗎替麥考酚酯免疫抑制治療。同時(shí)予R+miniCHOP 方案化療，患者病情逐步緩解，4 個(gè)療程后頸部淋巴結(jié)腫大完全消退。因患者經(jīng)濟(jì)原因停用美羅華?，miniCHOP 鞏固化療2 個(gè)療程。初期療效非常滿意，但6 個(gè)療程的化療結(jié)束后僅2 個(gè)月，患者常規(guī)全身淺表淋巴結(jié)B 超復(fù)查發(fā)現(xiàn)“頸部并鎖骨上淋巴結(jié)增大”，給予6MV-XDT 46 Gy/23 F 局部放療。放療結(jié)束半年后復(fù)查，發(fā)現(xiàn)骨髓抑制(再生障礙性貧血)，予自體干細(xì)胞移植1 次，病情控制滿意。期間發(fā)生Ш 度房室傳導(dǎo)阻滯、室性逸搏心律，置入永久起搏器(百多力Philos II D);移植心臟發(fā)生輕度排斥反應(yīng)伴急性心衰、血清肌酐水平上升，經(jīng)甲強(qiáng)龍抗排斥反應(yīng)并積極抗心衰治療后痊愈。隨訪至2013 年12 月，患者生活工作正常。

2 討 論

2.1 PTLD 的發(fā)病因素

圖1 心臟移植術(shù)后發(fā)生移植后淋巴組織增生性疾病患者頸部腫大淋巴結(jié)活檢病理結(jié)果(HE 染色，×100)

PTLD 的發(fā)病多與免疫抑制劑的應(yīng)用和EB 病毒感染有關(guān)［2-3］。EB 病毒主要感染B 細(xì)胞并使受感染的B 細(xì)胞保持長(zhǎng)期生長(zhǎng)及增殖的能力。原發(fā)感染后，機(jī)體產(chǎn)生特異性中和抗體和細(xì)胞免疫，雖能終止外源性再感染，但不能完全清除潛伏在細(xì)胞中的EB 病毒。在免疫功能減退或免疫缺陷的個(gè)體中，由于控制B 細(xì)胞增殖的T 細(xì)胞的缺乏，導(dǎo)致EB病毒再激活、病毒復(fù)制、EB 病毒癌基因的表達(dá)，獲得額外的改變等，從而最終導(dǎo)致單克隆侵襲性淋巴瘤的發(fā)生［4-6］。局部細(xì)胞因子環(huán)境及異體抗原對(duì)B 細(xì)胞的慢性刺激在PTLD 的發(fā)生過(guò)程中可能起到了重要作用［7］。最近的研究提示，細(xì)胞因子基因多態(tài)性也可促使PTLD 的發(fā)生。Jaffe 等［8］報(bào)道移植前血清EB 病毒陰性患者發(fā)生PTLD 的危險(xiǎn)遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于EB 病毒陽(yáng)性患者，前者發(fā)病率可高達(dá)30% ～50%;且EB病毒陰性患者發(fā)生PTLD 的時(shí)間晚于陽(yáng)性患者。本中心2 例PTLD 患者移植前血清EB 病毒均陰性，發(fā)病時(shí)間也較晚(移植術(shù)后108 個(gè)月和143 個(gè)月)，與文獻(xiàn)報(bào)道類似。

長(zhǎng)期服用抗排斥藥物、免疫功能低下的患者是PTLD 高發(fā)人群。他克莫司屬鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，可抑制IL-2 的合成與釋放，抑制T 細(xì)胞和B 細(xì)胞的增殖;其抑制IL-2 合成和釋放的能力是環(huán)孢素的10 ～100 倍，且肝腎毒性?。?］。改用他克莫司是否有助于降低PTLD 的發(fā)生，仍有待進(jìn)一步證實(shí)。

2.2 PTLD 的病理改變

大多數(shù)PTLD 起源于B 細(xì)胞單克隆惡性增殖，少數(shù)為T 細(xì)胞型［7，10］。典型的病理改變?yōu)榱馨徒M織中有大量漿細(xì)胞樣B 細(xì)胞，伴少量T 細(xì)胞，常有局灶性壞死區(qū)。PTLD 尚無(wú)單獨(dú)的分期系統(tǒng)，與非霍奇金淋巴瘤相同［7］。病理分型為:(1)PTLD 早期損害，包括傳染性單核細(xì)胞增多癥和漿細(xì)胞增生癥，免疫表型為EB 病毒潛伏膜蛋白陽(yáng)性;(2)多形性PTLD，特點(diǎn)為免疫母細(xì)胞、漿細(xì)胞和中等大小的淋巴細(xì)胞發(fā)生破壞性病變，使淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)消失或在結(jié)外形成破壞性腫塊，但仍有B 細(xì)胞成熟的全過(guò)程，大部分免疫母細(xì)胞可檢出EB 病毒潛伏膜蛋白-1 和EB 病毒核抗原-2;(3)單形性PTLD，特征是淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)消失或結(jié)外部位浸潤(rùn)，腫瘤性生長(zhǎng);(4)霍奇金淋巴瘤和霍奇金病樣PTLD，典型的霍奇金淋巴瘤表達(dá)CD15 和CD30，而霍奇金病樣PTLD 常常有不典型的B 細(xì)胞抗原表達(dá)，所有病例血清EB 病毒陽(yáng)性。本中心2 例PTLD 患者均表現(xiàn)為頸部淋巴結(jié)腫大，活檢病理結(jié)果均提示“非霍奇金惡性淋巴瘤，B 細(xì)胞源性，彌漫性大B 細(xì)胞淋巴瘤”。

2.3 PTLD 臨床特征及診斷

PTLD 的臨床表現(xiàn)與發(fā)病部位及程度有關(guān)。最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)是發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大和間歇性扁桃體腫大。PTLD 的影像學(xué)檢查缺乏特異性，確診主要依靠病理學(xué)檢查。

PTLD 的病變部位與免疫抑制劑的種類有一定關(guān)系，如硫唑嘌呤治療后易累及移植物和中樞神經(jīng)系統(tǒng);而環(huán)孢素或他克莫司治療后易累及淋巴結(jié)、骨髓、肝、肺和消化道，較少浸潤(rùn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)［8］。但也有學(xué)者認(rèn)為PTLD 的發(fā)生主要與免疫抑制劑的劑量有關(guān)，而與免疫抑制劑的種類無(wú)直接關(guān)系［11］。因此，器官移植后出現(xiàn)原因不明的發(fā)熱、盜汗、體重減輕等癥狀，抗感染治療無(wú)效，或淋巴結(jié)腫大、肝脾腫大以及臟器浸潤(rùn)性腫塊者要高度懷疑PTLD，應(yīng)及時(shí)行活檢確診。本中心2 例PTLD 患者均無(wú)明顯誘因，偶然發(fā)現(xiàn)頸部淋巴結(jié)腫大，實(shí)驗(yàn)室檢查均未見(jiàn)明顯異常，最后均經(jīng)淋巴結(jié)活檢確診。

2.4 治 療

PTLD 的治療至今尚無(wú)統(tǒng)一、規(guī)范的方案，目前的策略是控制B 細(xì)胞過(guò)度增殖，同時(shí)促進(jìn)記憶性細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞的監(jiān)視功能，可根據(jù)患者病變范圍采用全身治療或局部治療。免疫抑制劑停用或減量往往是控制PTLD 的首要選擇，但會(huì)導(dǎo)致移植物排斥反應(yīng)。聯(lián)合化療是有效選擇，最常用為美羅華?聯(lián)合CHOP 方案，病情緩解后美羅華?維持治療;化療不僅抑制淋巴細(xì)胞的增殖，還能控制移植后的排斥反應(yīng)及移值物抗宿主疾病。但如果PTLD 患者應(yīng)用治療淋巴瘤的傳統(tǒng)劑量，可致較多臟器出現(xiàn)不良反應(yīng)和增加感染率，因此本中心給予CHOP 常規(guī)劑量的一半。本中心2 例PTLD 患者確診后即撤換環(huán)孢素為他克莫司，并個(gè)體化治療，均獲得滿意效果。因無(wú)明確病毒感染證據(jù)，未予抗病毒治療。第2 例化療期間曾發(fā)生Ш 度房室傳導(dǎo)阻滯，置入永久起搏器;出現(xiàn)移植心臟輕度排斥反應(yīng)伴急性心衰，治療后痊愈。該例患者化療后效果欠佳又局部放療，檢查發(fā)現(xiàn)骨髓抑制后予自體干細(xì)胞移植。

2.5 預(yù) 后

PTLD 是心臟移植術(shù)后繼發(fā)性惡性腫瘤，嚴(yán)重影響了心臟移植后受者的生存質(zhì)量和療效，是導(dǎo)致遠(yuǎn)期死亡的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，且臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，治療后多有心功能衰竭、心律失常、肺部感染、泌尿道感染、糖代謝異常及血管閉塞等并發(fā)癥。因此，預(yù)防比早期診斷和治療更為重要，盡可能縮短免疫抑制劑使用的時(shí)間和有效的低劑量維持等。同時(shí)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，對(duì)預(yù)示發(fā)生PTLD 的可能病例，及時(shí)診斷并個(gè)體化治療，可獲得滿意效果。

3 結(jié) 語(yǔ)

對(duì)于心臟移植術(shù)后確診為PTLD 的患者，半劑量CHOP 方案化療既不影響心臟移植的抗排斥反應(yīng)，又能有效控制腫瘤的進(jìn)展;利妥昔單抗可增強(qiáng)化療藥物作用。因此，R-miniCHOP 化療方案是治療PTLD 的優(yōu)選方案。

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