楊守國 陳昊 王春生

原發(fā)性移植物功能衰竭(primary graft failure，PGF)是心臟移植術(shù)后早期主要的死亡原因和并發(fā)癥之一［1-2］。在過去的20 年中，心臟移植術(shù)后早期生存率不斷得到改善，藥物治療手段進(jìn)步使急性排斥反應(yīng)和感染等并發(fā)癥導(dǎo)致的死亡減少，但PGF 導(dǎo)致的死亡卻沒有明顯減少。國際心肺移植學(xué)會(huì)(International Society for Heart and Lung Transplantation，ISHLT)2010 年度統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，心臟移植術(shù)后1 個(gè)月受者死亡率為8%，其中由PGF導(dǎo)致的死亡占39%［1］，是心臟移植術(shù)后第1 個(gè)月最常見死亡原因。此外，PGF 本身及其治療措施可能與心臟移植受者術(shù)后并發(fā)感染、腎功能衰竭及晚期移植物血管病變相關(guān)。目前，我國正處于器官捐獻(xiàn)人群轉(zhuǎn)型的特殊時(shí)期，提高對(duì)PGF 的認(rèn)識(shí)對(duì)于保障供器官質(zhì)量及減少移植后PGF 發(fā)生具有重要意義。

1 PGF 定義與診斷標(biāo)準(zhǔn)

心臟移植后PGF 目前缺乏統(tǒng)一的臨床定義。一般認(rèn)為，PGF 是心臟移植術(shù)后早期移植心臟無法滿足受者的循環(huán)需要，引起單個(gè)或兩個(gè)心室功能不全的臨床綜合征，表現(xiàn)為低血壓以及有足夠的心臟充盈壓時(shí)心輸出量不足［3］。PGF 的診斷主要依據(jù)心臟移植術(shù)后第1 個(gè)24 h 內(nèi)出現(xiàn)心功能不全的證據(jù)，包括左心、右心或全心衰竭;臨床上表現(xiàn)為嚴(yán)重的血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定伴心源性休克，在排除如心包填塞或超急性排斥反應(yīng)等其他原因所引起的急性移植物功能衰竭后即可診斷。具體的診斷標(biāo)準(zhǔn)見表1。根據(jù)受者恢復(fù)血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定所需的循環(huán)支持治療水平，可對(duì)心臟移植術(shù)后PGF 進(jìn)行嚴(yán)重程度分級(jí)。2013 年第33 屆ISHLT 年會(huì)中，根據(jù)71 位專家共識(shí)建立了初步的PGF 分級(jí)(見表2)。

表1 心臟移植術(shù)后原發(fā)性移植物功能衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)建議

表2 原發(fā)性移植物功能衰竭分級(jí)

2 發(fā)生率

不同移植中心報(bào)道的心臟移植術(shù)后PGF 發(fā)生率差異較大，為2.3% ～26.0%不等［4-5］，原因在于各中心所采用的PGF 診斷標(biāo)準(zhǔn)不一致。美國器官資源共享網(wǎng)絡(luò)(United Network for Organ Sharing，UNOS)的一項(xiàng)大規(guī)?；仡櫺匝芯恳孕呐K移植術(shù)后90 d 內(nèi)受者死亡或再次移植為標(biāo)準(zhǔn)診斷PGF，其發(fā)生率為2.5%［6］;但有研究者認(rèn)為該標(biāo)準(zhǔn)過于依賴“硬指標(biāo)”，僅僅體現(xiàn)了臨床上最壞的結(jié)果，低估了心臟移植術(shù)后PGF 的真實(shí)發(fā)生率［7］。如果以心臟移植術(shù)后早期需要大劑量正性肌力藥物或機(jī)械輔助裝置支持作為診斷標(biāo)準(zhǔn)，PGF 發(fā)生率為10% ～20%或更高［4，8-10］。在過去20 年中，心臟移植供、受者的人口構(gòu)成變化也可能與PGF 發(fā)生率升高有關(guān)［5，10］。由于供心嚴(yán)重短缺以及等待心臟移植的患者不斷增加，導(dǎo)致老年“邊緣供者”和年輕供者的“不理想器官”的應(yīng)用越來越多;此外，供者器官的長途轉(zhuǎn)運(yùn)導(dǎo)致心臟缺血時(shí)間延長;這兩種危險(xiǎn)因素結(jié)合在一起，極大地增加了心臟移植術(shù)后PGF 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和移植后死亡率［6，11］。

3 病因與發(fā)病機(jī)制

心臟移植術(shù)后PGF 發(fā)生的主要機(jī)制之一是移植術(shù)后急性缺血再灌注損傷導(dǎo)致的心肌頓抑。在整個(gè)移植過程中，供心要遭受腦死亡、熱缺血、低溫保存和再灌注等一系列損傷。不同供心的抗損傷能力有所不同，老齡供者供心的心臟移植受者更易發(fā)生PGF，根源在于老化的心肌細(xì)胞承受缺血再灌注損傷的能力下降［6，11-12］。首先，供者腦死亡后發(fā)生一系列事件往往導(dǎo)致心肌收縮力受損，包括腦死亡即刻兒茶酚胺快速釋放造成心肌缺血、細(xì)胞內(nèi)鈣超載、蛋白酶激活以及收縮蛋白鈣敏感性變化［13］;同時(shí)，腦死亡即刻內(nèi)源性“兒茶酚胺風(fēng)暴”以及移植后心臟復(fù)蘇過程中使用的外源性兒茶酚胺類藥物可導(dǎo)致心肌β-腎上腺素能受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)脫敏以及多種炎癥介質(zhì)激活［14］。此外，腦死亡后血清三碘甲狀腺原氨酸、皮質(zhì)醇(短暫升高后降低)、胰島素等各類激素水平降低，均與心肌收縮力頓抑有關(guān)［15］。其次，大多數(shù)供心采用冷保存液存儲(chǔ)和轉(zhuǎn)運(yùn)，但低溫保存只能減緩細(xì)胞代謝速度而不能完全阻滯細(xì)胞代謝，因此長時(shí)間靜態(tài)冷保存仍會(huì)導(dǎo)致心肌漸進(jìn)性缺血損傷;同時(shí)，在冷保存期間，供心心肌細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞缺乏正常的有氧代謝，導(dǎo)致跨膜鈉鉀泵功能障礙進(jìn)而引起細(xì)胞腫脹，無氧代謝使高能磷酸化合物迅速減少最終產(chǎn)生乳酸性酸中毒［16］。最后，再灌注損傷進(jìn)一步引發(fā)鈣超載和氧化應(yīng)激，均可造成心肌損傷［13，16］。因此，在心臟移植過程的每一個(gè)階段，各類細(xì)胞應(yīng)激對(duì)心肌功能的不利影響最終導(dǎo)致PGF 發(fā)生。

在供心無明顯缺血再灌注損傷的情況下，心臟移植術(shù)后PGF 的發(fā)生主要與受者因素相關(guān)。臨床上存在兩種情況，第一種情況是受者存在不可逆性肺血管阻力升高，移植心臟無法克服受者過高的肺血管阻力帶來的后負(fù)荷，隨后出現(xiàn)單純性右心功能衰竭或以右心衰竭為主的心功能衰竭。一項(xiàng)多中心研究發(fā)現(xiàn)，早期移植物功能衰竭是心臟移植受者死亡的主要原因之一，而由于該原因死亡的受者中43%(12/28)術(shù)前存在嚴(yán)重肺動(dòng)脈高壓，導(dǎo)致術(shù)后右心功能衰竭、心排出量下降進(jìn)而全心功能衰竭［17］。第二種情況是受者存在多系統(tǒng)器官功能衰竭和敗血癥，并依賴機(jī)械通氣和/或機(jī)械循環(huán)輔助而處于危重狀態(tài)［2，4，6］，受者惡劣的內(nèi)環(huán)境是導(dǎo)致PGF 發(fā)生的原因;此種情況下發(fā)生PGF 的病理生理機(jī)制較復(fù)雜，可能涉及多種炎性細(xì)胞因子對(duì)移植心臟的共同作用。

多數(shù)情況下，心臟移植術(shù)后發(fā)生PGF 是供者、手術(shù)過程和受者多種因素綜合作用導(dǎo)致的結(jié)果。例如，將一位老齡供者的心臟經(jīng)較長時(shí)間保存后移植給一位肺血管阻力高的受者，則受者術(shù)后極有可能出現(xiàn)PGF;而如果供心來自一位年輕供者則受者術(shù)后可能不會(huì)出現(xiàn)PGF。另一方面，將一位老齡供者的心臟移植給血液動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定且肺血管阻力低的受者，移植心臟往往可以充分發(fā)揮功能。因此，在考慮到PGF 危險(xiǎn)因素的基礎(chǔ)上合理匹配供、受者，對(duì)于最大限度地降低PGF 的發(fā)生至關(guān)重要。

4 危險(xiǎn)因素分析

目前已經(jīng)明確心臟移植術(shù)后發(fā)生PGF 的多個(gè)危險(xiǎn)因素，分為供者、受者和移植手術(shù)因素［1］，見表3。其中較為重要的一個(gè)危險(xiǎn)因素是供、受者年齡老化，已被證實(shí)為心臟移植術(shù)后1 年死亡的主要危險(xiǎn)因素［1］。供者年齡增長與PGF 發(fā)生密切相關(guān)，可能與隨著年齡的增長心臟對(duì)缺血性損傷的耐受力降低，以及與年齡相關(guān)的心臟內(nèi)源性病理改變增多有關(guān)［12］。

PGF 的另一重要危險(xiǎn)因素為供心缺血時(shí)間，即心臟在供者體內(nèi)停搏至移植入受者體內(nèi)再灌注復(fù)跳的時(shí)間間隔。ISHLT 數(shù)據(jù)表明，供心缺血時(shí)間超過3 h 后，心臟移植術(shù)后1 年死亡率隨缺血時(shí)間增加而升高［1］。Marasco 等［8］研究預(yù)測，供心缺血時(shí)間超過4 h 后每增加1 h，PGF 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加43%。有研究報(bào)道，供心缺血時(shí)間超過5 h 發(fā)生PGF 的風(fēng)險(xiǎn)增加了5 倍［5］。這些數(shù)據(jù)表明，目前供心獲取和轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)所用保存技術(shù)的效果存在一定局限性，在心臟移植過程中供心缺血時(shí)間較長有時(shí)是不可避免的。因此，需要開發(fā)更為有效的保存技術(shù)，增強(qiáng)心臟保存液的心肌保護(hù)功效，使用含氧的體外灌注系統(tǒng)。

表3 心臟移植術(shù)后發(fā)生原發(fā)性移植物功能衰竭的危險(xiǎn)因素

移植前供者存在心功能不全，即超聲心動(dòng)圖提示左心室射血分?jǐn)?shù)低、血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定或需要大劑量兒茶酚胺類藥物支持也是發(fā)生PGF 的重要危險(xiǎn)因素［2，4-5］。既往一旦供者出現(xiàn)這些跡象則被視為不適合移植，然而隨著供心短缺問題日益突出，諸多中心開始利用這些“邊緣供心”［4-5］。對(duì)于腦死亡供者，仍寄希望于由心肌頓抑所致的細(xì)胞功能障礙可在一段時(shí)間內(nèi)恢復(fù)，盡管目前尚缺乏可靠的臨床手段來區(qū)分腦死亡供者心肌細(xì)胞功能障礙是否可逆。我們認(rèn)為，對(duì)一個(gè)潛在的心臟供者，即使其存在明顯的心肌細(xì)胞功能障礙，年齡＜30 歲和既往無任何心臟病史仍是決定使用該供者心臟最可靠的兩項(xiàng)臨床指標(biāo)。

受者在移植前或移植時(shí)接受呼吸機(jī)支持或體外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenator，ECMO)輔助是發(fā)生PGF 的重要危險(xiǎn)因素［2，6］。這類受者通常病情危重，存在多器官功能障礙且常伴隨敗血癥。如果采用有效措施如左心室輔助裝置解決急性多器官功能障礙使受者狀態(tài)保持穩(wěn)定，移植將更安全。有報(bào)道接受植入式心室輔助裝置治療進(jìn)行心臟移植前過渡的受者，移植術(shù)后PGF 發(fā)生呈上升趨勢，但其移植術(shù)后生存率并未受到影響［6］。

供、受者體質(zhì)量不匹配也是發(fā)生PGF 的重要危險(xiǎn)因素。研究發(fā)現(xiàn)，供、受者體質(zhì)量比值＜0.8 且受者存在肺動(dòng)脈高壓(肺血管阻力＞4 Wood 單位)與PGF 發(fā)生密切相關(guān)［6］。女性供者供心給男性受者，術(shù)后PGF 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，且排斥反應(yīng)增多，這可能與供、受者體質(zhì)量不匹配相關(guān)，也可能與免疫過程有關(guān)［2］。此外，PGF 的發(fā)生與供者同期進(jìn)行肺捐獻(xiàn)也存在相關(guān)性，其機(jī)制可能為:供心和供肺獲取過程中額外量的保存液沖洗可能造成右心室膨脹和功能障礙，心臟停搏時(shí)肺血管內(nèi)細(xì)胞因子釋放會(huì)導(dǎo)致心室功能不全［6］。同一供者進(jìn)行多器官捐獻(xiàn)與發(fā)生PGF 的相關(guān)性也有報(bào)道，更加突出了供者因素在PGF 發(fā)生中的潛在影響。

包括供者、受者和移植過程在內(nèi)的多種因素參與了PGF 的發(fā)生，各危險(xiǎn)因素并非獨(dú)立作用。典型例子為Russo 等［11］報(bào)道的供者年齡和供心缺血時(shí)間之間的相互作用，供者年齡＜20 歲時(shí)供心缺血時(shí)間對(duì)心臟移植術(shù)后受者生存率影響不大，供者年齡＞20 歲時(shí)較長的供心缺血時(shí)間使受者生存率顯著降低，當(dāng)供者年齡＞35 歲時(shí)這種相關(guān)性更為明顯［3］。有學(xué)者綜合已知的發(fā)生PGF 的危險(xiǎn)因素建立了相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測工具和評(píng)分系統(tǒng)，即RADIAL 評(píng)分系統(tǒng)，其采納的變量包括供者年齡≥30 歲和受者年齡≥60 歲、受者對(duì)正性肌力藥物的依賴、受者右心房壓力≥10 mmHg(1 mmHg =0.133 kPa)、受者合并糖尿病、供心缺血時(shí)間≥240 min［10］。雖然任何預(yù)測工具的效果都有一定局限性，但RADIAL 評(píng)分系統(tǒng)確實(shí)突出了合理匹配供、受者在預(yù)防心臟移植術(shù)后發(fā)生PGF 這一致命并發(fā)癥方面的重要性。在不久的將來，隨著對(duì)PGF 病因進(jìn)一步深入研究以及對(duì)其危險(xiǎn)因素的識(shí)別和確認(rèn)，一個(gè)更加精確的預(yù)測評(píng)分系統(tǒng)或可期待。

5 治療策略

心臟移植術(shù)后PGF 的治療仍然極具挑戰(zhàn)性，在術(shù)后30 d 內(nèi)這段關(guān)鍵時(shí)期，盡管采用了高強(qiáng)度藥物治療以及機(jī)械循環(huán)輔助(主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏、ECMO及心室輔助裝置)，但PGF 病死率仍居高不下［1-2］。對(duì)于輕度PGF 患者，使用大劑量正性肌力藥物可以恢復(fù)心肌收縮力并保持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定;各種正性肌力藥物均可用于治療PGF，包括兒茶酚胺類藥物、磷酸二酯酶抑制劑以及左西孟旦。對(duì)于重度PGF患者，需要使用主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏或ECMO 支持來維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定以及重要器官的灌注。使用ECMO 的決策需要早期做出，在手術(shù)室一旦嘗試使用正性肌力藥物和升壓藥物脫離體外循環(huán)困難時(shí)就應(yīng)決定。早期使用ECMO 可以保證移植心臟有更多時(shí)間從遭受的多種損傷中恢復(fù)過來，并且能夠預(yù)防因心源性休克未能及時(shí)糾正導(dǎo)致的繼發(fā)多系統(tǒng)器官功能衰竭。近年來，ECMO 管路的改進(jìn)使移植受者的生存率得到顯著提高，與10 年前采用體外心室輔助裝置行左心室支持、采用離心泵行右心室支持的技術(shù)相比，并發(fā)癥反而更少［5，8，18］。ECMO 支持需持續(xù)使用至移植心臟功能改善，移植心臟功能可在術(shù)后1 ～7 d 恢復(fù)［5］;大多數(shù)在72 h 內(nèi)恢復(fù)。評(píng)估移植心臟功能恢復(fù)的時(shí)間點(diǎn)，通常通過每天床旁超聲心動(dòng)圖檢查時(shí)短暫減少ECMO 流量來判斷。

對(duì)于心臟移植術(shù)前存在肺動(dòng)脈高壓的受者，PGF通常表現(xiàn)為移植后立即發(fā)生右心功能不全，處理措施包括應(yīng)用特異性肺血管擴(kuò)張劑(如吸入一氧化氮)降低肺血管阻力，有時(shí)可能需要機(jī)械循環(huán)輔助［18］。

6 預(yù) 后

PGF 是導(dǎo)致心臟移植術(shù)后30 d 內(nèi)受者死亡的首要原因。文獻(xiàn)報(bào)道心臟移植術(shù)后PGF 發(fā)生率越來越高［4-5］，但有臨床注冊研究表明，過去的20 年中因PGF 導(dǎo)致的受者早期死亡數(shù)量并沒有改變［1-2］。提示PGF 的預(yù)后在不斷改善，可能得益于針對(duì)這些危重病例所采用的藥物治療和ECMO 支持的有效性和安全性不斷改善［4-5］。PGF 對(duì)心臟移植1 個(gè)月以后的影響目前尚不清楚，有研究發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的缺血再灌注損傷可導(dǎo)致多種炎癥介質(zhì)上調(diào)而觸發(fā)急性排斥反應(yīng)［14］，同時(shí)使受者易發(fā)生心臟移植物血管?。?9］，這兩種情況均可能導(dǎo)致晚期移植物功能衰竭。

7 預(yù)防和展望

鑒于多種PGF 危險(xiǎn)因素的影響具有疊加作用，對(duì)供、受者進(jìn)行仔細(xì)匹配是將PGF 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降至最低的關(guān)鍵。在供者腦死亡后至心臟獲取前的時(shí)間間隔，供心功能可能迅速惡化，在這段期間內(nèi)腦死亡供者的優(yōu)化管理一直是一個(gè)難點(diǎn)。90%以上的腦死亡供者需要使用一種或以上的正性肌力藥物或升壓藥物，最常用的是去甲腎上腺素。雖然低劑量輸注兒茶酚胺類藥物似乎是安全的，但大劑量輸注會(huì)增加PGF 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，因此應(yīng)盡可能避免［4］。腦死亡后使用垂體激素優(yōu)化供器官質(zhì)量的相關(guān)研究是一個(gè)長盛不衰的課題，垂體加壓素可有效替代去甲腎上腺素用于維持血壓，減少去甲腎上腺素需要量的升級(jí)［20］。供心保存和轉(zhuǎn)運(yùn)的時(shí)間間隔為心臟移植醫(yī)師介入處理供心提供了第2 次機(jī)會(huì)。目前大多數(shù)供心都置于低溫心臟停搏/保存液中存放和運(yùn)輸，臨床上多關(guān)注心臟停搏/保存液與缺血再灌注損傷的細(xì)胞和分子機(jī)制的復(fù)雜性，但對(duì)器官保存的最佳策略缺乏共識(shí)。自上世紀(jì)90 年代早期開始，Plegisol 液、Bretschneider 液和Celsior 液等心臟停搏/保存液在臨床上已廣泛使用，能為缺血時(shí)間＜4 h 的標(biāo)準(zhǔn)供心提供足夠保護(hù)［1］。但這些配方液的心肌保護(hù)能力并不是針對(duì)當(dāng)前臨床實(shí)踐中使用越來越多的“邊緣供心”，尤其是缺血時(shí)間較長供心的最優(yōu)保存方案。另一種較有希望的保存方法是體外灌注技術(shù)，目前這種技術(shù)在心臟移植中的經(jīng)驗(yàn)有限［21］。一項(xiàng)大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，尸體供腎經(jīng)機(jī)械灌注保存后，其對(duì)應(yīng)受者移植后1 年原發(fā)性移植物功能不全的發(fā)生率顯著減少，移植腎存活率明顯提高［22］。

為滿足日益增長的心臟移植需求，將越來越多地依賴于“邊緣供者”，意味著PGF 仍將是心臟移植一個(gè)重要并發(fā)癥。雖然針對(duì)PGF 的治療方案已有明顯改善，但其發(fā)生率和病死率仍相當(dāng)高。盡管在一些情況下可以通過合理匹配供、受者從而減少PGF 發(fā)生，但完全預(yù)防PGF 發(fā)生需要確立更有效的供者管理方案和供心保存策略，這些仍將是當(dāng)前基礎(chǔ)和臨床研究的最優(yōu)先領(lǐng)域。

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