禹文君 馮耀良 盧瑞南 錢思軒 繆扣榮 陳麗娟 李建勇 吳漢新

出血性膀胱炎(hemorrhagic cystitis，HC)是造血干細(xì)胞移植(hemotopoietic stem cell transplantation，HSCT)后的常見并發(fā)癥，其發(fā)生率為7% ～68%［1］。難治性HC 的治療手段通常有限，且療效不佳，導(dǎo)致遷延不愈。嚴(yán)重或反復(fù)的出血可導(dǎo)致患者尿道阻塞，腎功能衰竭，甚至危及生命。膀胱動(dòng)脈栓塞常被用于治療放療或創(chuàng)傷后HC［2-3］，但國(guó)外也有采用膀胱動(dòng)脈栓塞治療異基因HSCT 后并發(fā)難治性HC 的報(bào)道［4］。2010 年1 月至2013 年11 月南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液科采用膀胱動(dòng)脈栓塞技術(shù)治療6 例HSCT 后并發(fā)難治性HC 的患者，取得了較好療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

6 例患者均為女性，中位年齡26.5 歲(13 ～56 歲)，均為異基因HSCT 后并發(fā)難治性HC。原發(fā)病為:急性淋巴細(xì)胞性白血病(acute lymphatic leukemia，ALL)4 例，骨髓增生異常綜合征1 例，T 淋巴母細(xì)胞淋巴瘤1 例。6 例患者接受HSCT 的類型、CMV 感染情況、移植物抗宿主病(graft-versus-host disease，GVHD)發(fā)生情況等臨床資料見表1。

表1 6 例異基因造血干細(xì)胞移植后并發(fā)出血性膀胱炎患者的一般臨床資料

1.2 預(yù)處理方案

1 例臍血HSCT 患者接受氟達(dá)拉濱+白消安+環(huán)磷酰胺預(yù)處理方案:靜脈滴注氟達(dá)拉濱30 mg/m2，1 次/d，－ 9 ～ － 6 d;靜脈滴注白消安0.8 mg/kg，每6 小時(shí)1 次，－7 ～－4 d;靜脈滴注環(huán)磷酰胺60 mg/kg，1 次/d，－3 ～－2 d。1 例同胞間全相合骨髓移植患者接受白消安+ 環(huán)磷酰胺+VP16 方案:靜脈滴注白消安0.8 mg/kg，每6 小時(shí)1 次，－8 ～－5 d;靜脈滴注VP16 30 mg/kg，1 次/d，－4 d;靜脈滴注環(huán)磷酰胺60 mg/kg，1 次/d，－2 ～－1 d。另外3 例單倍體異基因外周血HSCT 及1 例異基因無(wú)關(guān)供者外周血HSCT 患者接受改良的BUCY 方案:口服司莫司汀250 mg/m2，1 次/d，－9 d;口服羥基脲40 mg/kg，1 次/d，－9 d;靜脈滴注阿糖胞苷2 g/m2，每12 小時(shí)1 次，－8 d;口服白消安1 mg/kg，每6 小時(shí)1 次，－7 ～－5 d;靜脈滴注環(huán)磷酰胺1.8 g/m2，1 次/d，－4 ～－3 d。

1.3 GVHD 預(yù)防方案

1 例臍血HSCT 患者采用環(huán)孢素+嗎替麥考酚酯方案，1 例同胞間全相合骨髓移植患者采用環(huán)孢素+短程甲氨蝶呤方案，3 例單倍體異基因外周血HSCT 及1 例異基因無(wú)關(guān)供者外周血HSCT 患者采用環(huán)孢素+嗎替麥考酚酯+甲氨蝶呤+抗胸腺細(xì)胞球蛋白+巴利昔單抗方案。

1.4 HC 的預(yù)防

在預(yù)處理方案開始前采取下列措施預(yù)防HC 發(fā)生:(1)充分水化，保證每天補(bǔ)液量在3000 mL/m2以上，并囑患者多飲水;(2)利尿，間斷給予呋塞米，維持平均尿量在150 ～200 mL/h，鼓勵(lì)患者每1 ～2 小時(shí)排尿1 次;(3)堿化尿液，靜脈滴注5%碳酸氫鈉125 mL/次，2 次/d，維持尿液pH 值在7.5 ～8.0;(4)預(yù)防環(huán)磷酰胺泌尿道毒性，在使用環(huán)磷酰胺同時(shí)及使用后4，8，12 h 分別靜脈滴注美司鈉予1 次，其每天劑量為環(huán)磷酰胺的1.2 ～1.6 倍;(5)抗病毒措施，所有患者在移植后常規(guī)口服阿昔洛韋。粒細(xì)胞缺乏期后患者每周進(jìn)行CMV-DNA 定量檢測(cè)1 次，出現(xiàn)陽(yáng)性結(jié)果時(shí)需給予更昔洛韋治療。

1.5 HC 的診斷和常規(guī)治療

每位患者在預(yù)處理前1 d 至預(yù)處理結(jié)束后3 d每天留取尿液標(biāo)本1 次，此后每3 ～7 天留取1 次，肉眼觀察并顯微鏡檢查，行中段尿培養(yǎng)排除細(xì)菌性尿路感染。根據(jù)血尿程度不同，將HC 分為4 級(jí):Ⅰ級(jí)，僅有鏡下血尿;Ⅱ級(jí)，可見肉眼血尿;Ⅲ級(jí)，可見肉眼血尿伴小血凝塊;Ⅳ級(jí)，可見肉眼血尿伴大血塊，需器械清除或致泌尿系統(tǒng)梗阻［1］。此外，根據(jù)HC 發(fā)生時(shí)間，可分為發(fā)生在預(yù)處理用藥結(jié)束48 h內(nèi)的急性HC 和發(fā)生在預(yù)處理用藥結(jié)束48 h 后的遲發(fā)性HC［5］。

患者被確診為HC 后，在繼續(xù)充分水化、堿化尿液和利尿基礎(chǔ)上予以膀胱持續(xù)沖洗，肉眼或鏡下血尿持續(xù)超過(guò)1 周者加用重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子膀胱灌注、間充質(zhì)干細(xì)胞輸注;有CMV 感染者予更昔洛韋10 mg/kg，1 次/d，并輔以丙種球蛋白治療，直至尿液檢查CMV-DNA 陰性。

1.6 膀胱動(dòng)脈栓塞治療

常規(guī)治療下肉眼血尿持續(xù)存在的HC 患者行膀胱動(dòng)脈栓塞治療，所有患者及家屬對(duì)治療方案知情同意。做常規(guī)介入術(shù)前準(zhǔn)備，患者取仰臥位，消毒鋪巾，在局部麻醉下穿刺右側(cè)股動(dòng)脈，置入5F 導(dǎo)管鞘。經(jīng)鞘管插入子宮動(dòng)脈導(dǎo)管，成形后，先后進(jìn)入左、右側(cè)髂內(nèi)動(dòng)脈并行動(dòng)脈造影，當(dāng)見膀胱區(qū)染色時(shí)，將導(dǎo)管插入雙側(cè)膀胱動(dòng)脈，以適量明膠海綿粉末緩慢栓塞膀胱動(dòng)脈，需注意僅栓塞膀胱上動(dòng)脈。造影見雙側(cè)膀胱動(dòng)脈基本閉塞時(shí)，退出導(dǎo)管，拔除導(dǎo)管鞘。右側(cè)股動(dòng)脈壓迫止血，加壓包扎。術(shù)后右下肢制動(dòng)8 h，臥床24 h。觀察患者生命體征、穿刺部位滲血、血尿等情況，并給予止血、預(yù)防感染治療，繼續(xù)進(jìn)行水化、堿化尿液、膀胱沖洗等常規(guī)治療至肉眼血尿消失。

1.7 膀胱動(dòng)脈栓塞療效評(píng)價(jià)及并發(fā)癥

患者接受栓塞治療前、后各留取尿液標(biāo)本1 次，此后每3 ～7 天留取尿液標(biāo)本1 次，直至肉眼血尿消失后2 周。肉眼觀察并顯微鏡檢查尿液，計(jì)數(shù)尿液紅細(xì)胞。療效判斷標(biāo)準(zhǔn):患者肉眼血尿消失且不再出現(xiàn)為治愈;肉眼血尿明顯減輕為有效;持續(xù)肉眼血尿需輸血者為無(wú)效。膀胱動(dòng)脈栓塞治療后肉眼血尿持續(xù)存在者，行膀胱鏡檢查，必要時(shí)鏡下清除血凝塊。膀胱動(dòng)脈栓塞治療主要并發(fā)癥包括:膀胱壞死、膀胱直腸瘺、膀胱陰道瘺、栓塞后綜合征、疼痛和出血等。

2 結(jié) 果

2.1 HC 發(fā)生情況

如表2 所示，6 例患者診斷為HC，其中Ⅱ級(jí)和Ⅲ級(jí)各3 例。6 例患者發(fā)生難治性HC 的中位時(shí)間為+31.5 d (+17 ～+49 d)，均為遲發(fā)性。3 例患者在診斷HC 之前發(fā)生Ⅰ-Ⅲ度GVHD;3 例患者在診斷HC 前CMV-DNA 檢測(cè)陽(yáng)性(CMV-DNA 定量＞500 拷貝/mL)，另有2 例患者在診斷為HC 后CMVDNA 由陰性轉(zhuǎn)陽(yáng)性。6 例HC 患者接受充分水化、堿化尿液、膀胱沖洗、抗感染等常規(guī)治療均無(wú)效。

2.2 膀胱動(dòng)脈栓塞治療HC 的療效及并發(fā)癥情況

6 例難治性HC 患者首次接受膀胱動(dòng)脈栓塞治療的中位時(shí)間為確診HC 后22 d (5 ～72 d)，其中5 例達(dá)到治愈標(biāo)準(zhǔn)，肉眼血尿消失時(shí)間為栓塞術(shù)后3 ～41 d;1 例達(dá)到有效標(biāo)準(zhǔn)(見表2)。其中3 例患者接受2 次栓塞治療，1 例患者在首次栓塞治療后膀胱刺激癥狀消失、出血好轉(zhuǎn)，但肉眼血尿并未消失，接受第2 次栓塞治療后治愈;1 例患者接受2 次栓塞治療后，雖仍有肉眼血尿，但尿液紅細(xì)胞計(jì)數(shù)由栓塞術(shù)前30 507 個(gè)/μL 降至990 個(gè)/μL，膀胱鏡檢查發(fā)現(xiàn)膀胱黏膜廣泛損傷、滲血，無(wú)法電凝止血，因此繼續(xù)予抗GVHD、抗感染、加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)支持等治療后達(dá)到治愈標(biāo)準(zhǔn);1 例患者栓塞治療后達(dá)到有效標(biāo)準(zhǔn)，治療后尿路刺激征、出血好轉(zhuǎn)，接受第2 次栓塞治療4 d 后肉眼血尿消失，但76 d 后再次出現(xiàn)肉眼血尿，常規(guī)治療后肉眼血尿明顯減輕。6 例患者肉眼血尿消失后，定期復(fù)查尿常規(guī)。6 例患者術(shù)后1 周內(nèi)均無(wú)明顯盆腔區(qū)酸痛等不適，均未發(fā)生膀胱壞死、膀胱直腸瘺及膀胱陰道瘺等嚴(yán)重并發(fā)癥?；颊叱鲈汉箝_始隨訪，截止時(shí)間為2014 年1 月1 日，中位隨訪時(shí)間+89.5 d (+32 ～+241 d)，隨訪期內(nèi)僅1 例治療有效患者再次出現(xiàn)肉眼血尿，其余5 例治愈患者均未再次出現(xiàn)肉眼血尿。

表2 6 例造血干細(xì)胞移植后并發(fā)出血性膀胱炎患者的診斷及治療情況

3 討 論

近年來(lái)臨床實(shí)施HSCT 例數(shù)大幅度上升，全世界每年達(dá)到3 萬(wàn)～4 萬(wàn)例［6］。HSCT 按照移植物免疫學(xué)特征可分為自體HSCT、同基因HSCT 和異基因HSCT。其中異基因HSCT 是多種血液系統(tǒng)疾病的重要治療手段，其適應(yīng)證也在不斷擴(kuò)大，包括血液系統(tǒng)惡性腫瘤、非惡性難治性血液病和某些免疫異常性疾病、遺傳性疾病、代謝性疾病。特別是對(duì)一些難治性良性血液病如重型再生障礙性貧血、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿、地中海貧血、重癥聯(lián)合免疫缺陷病和范可尼貧血等先天性遺傳性疾病，異基因HSCT是唯一可行的移植類型。雖然異基因HSCT 是多種血液系統(tǒng)疾病的重要治療手段，但移植后的并發(fā)癥是臨床需要攻克的難題。

HC 是異基因HSCT 的常見并發(fā)癥，可在移植后早期或晚期出現(xiàn)。早期HC 多由預(yù)處理藥物或其代謝產(chǎn)物損害膀胱黏膜所致，如大劑量環(huán)磷酰胺的代謝產(chǎn)物丙烯醛對(duì)膀胱黏膜有毒性作用，給藥4 h 后膀胱上皮細(xì)胞即發(fā)生組織學(xué)變化并且持續(xù)至36 h［6］。行盆腔放射治療也可引起嚴(yán)重HC，如同時(shí)使用環(huán)磷酰胺則HC 發(fā)生率可達(dá)34%［6］。通過(guò)充分水化、堿化尿液以及美司鈉治療，早期HC 發(fā)生率已明顯降低［7］。晚期HC 較為嚴(yán)重，其發(fā)生與多種因素相關(guān)，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為與GVHD 及病毒感染(BK多瘤病毒，JC 病毒，腺病毒7，11，34，35，皰疹病毒或CMV)相關(guān)［8-11］。本研究中6 例患者均為遲發(fā)性HC，有5 例患者在HC 發(fā)生前存在CMV 感染和/或GVHD，提示CMV 感染及GVHD 與遲發(fā)性HC 可能具有相關(guān)性。此外，本研究6 例HC 患者均為女性，但一般認(rèn)為男性才是HSCT 后發(fā)生HC 的高發(fā)人群［12］，也有文獻(xiàn)報(bào)道性別與HSCT 后HC 發(fā)生無(wú)關(guān)［13］。因此HSCT 后發(fā)生HC 是否與性別有關(guān)，尚有待進(jìn)一步臨床觀察。

HC 的常規(guī)治療手段包括水化、膀胱灌洗、氧療、紅細(xì)胞和/或血小板輸注支持治療和抗病毒治療［1，14-15］，以及局部應(yīng)用表皮生長(zhǎng)因子或人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子等［16］。經(jīng)上述治療療效不佳的難治性HC 最后只能選擇膀胱切除術(shù)。但外科手術(shù)有嚴(yán)格的適應(yīng)證，而且存在機(jī)體創(chuàng)傷大、術(shù)后恢復(fù)慢等弊端，尤其是HSCT 受者對(duì)膀胱切除術(shù)耐受差，術(shù)后生存質(zhì)量較差，且死亡率較高［17］。相比之下，膀胱動(dòng)脈栓塞只需局部麻醉，創(chuàng)傷小且止血可靠，易于實(shí)施。膀胱動(dòng)脈栓塞治療是使用明膠海綿等材料阻塞膀胱血管來(lái)控制膀胱內(nèi)出血的一種方法，其原理主要為:選擇性膀胱動(dòng)脈栓塞后膀胱血流減少，膀胱動(dòng)脈壓力降低，致膀胱血管灌注壓下降，出血緩解，促進(jìn)膀胱內(nèi)膜修復(fù);同時(shí)用明膠海綿形成繼發(fā)血栓，阻斷膀胱出血，為常規(guī)保守治療爭(zhēng)取治療時(shí)間。應(yīng)用膀胱動(dòng)脈栓塞治療難治性HC，國(guó)外已有個(gè)別報(bào)道:Gine 等［18］應(yīng)用超選擇性膀胱動(dòng)脈栓塞術(shù)成功治療2 例重度HC;Palandri 等［4］用超選擇性膀胱動(dòng)脈栓塞術(shù)成功治療1 例嚴(yán)重的遲發(fā)性HC。國(guó)內(nèi)目前僅有關(guān)于髂內(nèi)動(dòng)脈栓塞治療重度HC 的報(bào)道［19-20］。膀胱上、下動(dòng)脈來(lái)自髂內(nèi)動(dòng)脈前支，栓塞髂內(nèi)動(dòng)脈之后，膀胱血供明顯減少，出現(xiàn)膀胱壞死、膀胱直腸瘺及膀胱陰道瘺等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)較大。相比髂內(nèi)動(dòng)脈栓塞，膀胱動(dòng)脈栓塞屬于超選擇性動(dòng)脈栓塞，能夠最大限度減少對(duì)正常組織的損傷。我們?cè)诓捎贸x擇性膀胱上動(dòng)脈栓塞治療HC 的過(guò)程中，選用微導(dǎo)管插入細(xì)小的膀胱上動(dòng)脈進(jìn)行栓塞，安全性大大提高。本研究中6 例患者術(shù)后均未出現(xiàn)明顯盆腔區(qū)酸痛、栓塞后綜合征，以及膀胱壞死、膀胱直腸瘺及膀胱陰道瘺等嚴(yán)重并發(fā)癥。

本研究6 例HC 患者中有3 例行2 次栓塞止血，其原因可能是由于膀胱血供豐富，側(cè)枝循環(huán)廣泛，導(dǎo)致明膠海綿栓子不能完全阻斷出血血管的血流。1 例治愈患者在HC 發(fā)生后25 d CMV-DNA 檢測(cè)由陰性轉(zhuǎn)為陽(yáng)性，雖然經(jīng)2 次栓塞治療，肉眼血尿持續(xù)存在，但尿液紅細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯減少，繼續(xù)接受常規(guī)治療41 d 后達(dá)到治愈標(biāo)準(zhǔn)，我們認(rèn)為可能與病毒感染或其他致病因素持續(xù)存在導(dǎo)致膀胱粘膜炎癥難以緩解有關(guān)。1 例患者僅達(dá)到有效標(biāo)準(zhǔn)，其接受第2 次膀胱動(dòng)脈栓塞治療后76 d 再次出現(xiàn)血尿，原因可能與血管再通和側(cè)枝循環(huán)建立有關(guān)?？傊?，對(duì)于出血嚴(yán)重、常規(guī)保守治療無(wú)效的難治性HC，可選擇膀胱動(dòng)脈栓塞治療。

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