莫炎霖秦 嶺李 齡朱小東韋周吉殷 雪

作者單位：530021 南寧1廣西醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院；2廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院認(rèn)知睡眠中心；3廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放療科

臨床研究

鼻咽癌患者調(diào)強(qiáng)放療對(duì)早期認(rèn)知功能的影響

莫炎霖1秦 嶺2李 齡3朱小東3韋周吉1殷 雪1

作者單位：530021 南寧1廣西醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院；2廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院認(rèn)知睡眠中心；3廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放療科

目的 探討調(diào)強(qiáng)放療對(duì)鼻咽癌患者放療后早期認(rèn)知功能的影響。方法 前瞻性分析2012年12月至2013年5月經(jīng)病理活檢確診為鼻咽癌并接受調(diào)強(qiáng)放療的初治患者52例，在CT定位圖像上分別勾畫(huà)左右側(cè)顳葉，從劑量體積直方圖（DVH）獲取其受照射的劑量。采用DN-認(rèn)知評(píng)估系統(tǒng)（DN-cognitive assessment system，DN-CAS）評(píng)價(jià)患者放療前后的認(rèn)知功能，并用配對(duì)t檢驗(yàn)進(jìn)行分析和比較。結(jié)果 患者左側(cè)顳葉、右側(cè)顳葉的平均受照射劑量分別為（17.5±7.3）Gy、（18.2±6.8）Gy。鼻咽癌患者放療后在DN-CAS量表中的計(jì)劃、同時(shí)性加工、注意、繼時(shí)性加工分量表的標(biāo)準(zhǔn)分與放療前相似（P＞0.05）。結(jié)論 鼻咽癌患者調(diào)強(qiáng)放療后早期的認(rèn)知功能并未發(fā)生明顯改變，但放療后的長(zhǎng)期影響值得關(guān)注。【關(guān)鍵詞】鼻咽腫瘤；放射療法；調(diào)強(qiáng)放療；認(rèn)知功能

放療是鼻咽癌首選及主要的治療手段，隨著調(diào)強(qiáng)放療的應(yīng)用和同步放化療的有效性，大部分鼻咽癌患者治療后能獲得長(zhǎng)期生存，甚至治愈，目前雖然局部晚期鼻咽癌患者的5年生存率已達(dá)79.6%［1］，但患者放療后的毒副反應(yīng)不容忽視，如放射性損傷和認(rèn)知功能的損傷等。放療后認(rèn)知功能的損傷會(huì)引起患者記憶力、注意力和執(zhí)行功能等下降［2］，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量［3］。目前雖然已有少數(shù)鼻咽癌患者放療后早期或晚期認(rèn)知功能損傷的報(bào)道［4］，但絕大多數(shù)研究對(duì)象均采用二維放療技術(shù)治療，且多數(shù)患者合并有放射性腦損傷，而調(diào)強(qiáng)放療的應(yīng)用使顳葉受照射劑量明顯減少，可減少或減輕患者認(rèn)知功能損傷的發(fā)生。鑒于目前缺乏對(duì)鼻咽癌放療后早期認(rèn)知功能損傷的研究，故本研究前瞻性探索鼻咽癌患者調(diào)強(qiáng)放療對(duì)早期認(rèn)知功能的影響。

1 材料和方法

1.1 病例選擇

選取2012年12月至2013年5月在廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院收治的符合入組標(biāo)準(zhǔn)的鼻咽癌患者52例。入組標(biāo)準(zhǔn)：①病理學(xué)確診為鼻咽癌（非角化癌）予調(diào)強(qiáng)放療且2010年UICC分期為Ⅰ~Ⅳb期者；②年齡18~60歲，性別不限；③KPS評(píng)分＞80分；④掌握26個(gè)英文字母；⑤放療前頭顱MRI檢查無(wú)異常。排除標(biāo)準(zhǔn)（有下列情況之一者）：①治療前合并有癡呆或精神異常；②曾接受過(guò)放療或化療；③視力或聽(tīng)力下降不能完成測(cè)試者；④選擇常規(guī)放療；⑤合并二重癌。

1.2 調(diào)強(qiáng)放療及同期化療

采用6MV-X射線9野三維適形調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)，頭頸肩熱塑面罩固定，CT模擬定位掃描。根據(jù)ICRU相關(guān)原則，參照MRI在CT定位圖像上逐層勾畫(huà)鼻咽大體腫瘤體積（GTVnx）、符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的頸部腫大淋巴結(jié)（GTVnd）、臨床靶體積CTV1、CTV2和計(jì)劃靶體積PTV以及周?chē)＜捌鞴伲∣AR），其中OAR包括左右側(cè)顳葉。處方劑量：PGTVnx為70.4～72.3 Gy/32 f，PGTVnd為66～70.4 Gy/32 f，PCTV1為60～62 Gy/30 f，PCTV2為54～55.8 Gy/30 f，1次/日，5次/周。在DVH上獲取左右側(cè)顳葉受照射的劑量。同期化療:順鉑100 mg/m2，于第1天、第22天、第43天各行1個(gè)周期化療，共3個(gè)周期。

1.3 認(rèn)知功能評(píng)估的工具

使用漢化版DN-認(rèn)知評(píng)估系統(tǒng)（DN-cognitive assessment system，DN-CAS）評(píng)估患者的認(rèn)知功能。DN-CAS已經(jīng)成功應(yīng)用于兒童和成人的認(rèn)知評(píng)估［5］，DN-CAS是由Das等以Luria認(rèn)知理論建立的PASS（planning-attention-simultaneous-successive）模型為基礎(chǔ)，編制出一套標(biāo)準(zhǔn)化的PASS測(cè)驗(yàn)方法［6］。自2004年起已在我國(guó)開(kāi)展并完成了DN-CAS漢化研究，經(jīng)相關(guān)研究證實(shí)DN-CAS漢化版具有較好的信度和效度［6］。DN-CAS包括計(jì)劃、同時(shí)性加工、注意和繼時(shí)性加工4個(gè)分量表，其中每個(gè)分量表各含三類(lèi)分測(cè)驗(yàn)，共12項(xiàng)分測(cè)驗(yàn)。最終以各項(xiàng)分測(cè)驗(yàn)原始分轉(zhuǎn)化為標(biāo)準(zhǔn)量表分（滿(mǎn)分為s=10±3）。

1.4 觀察和隨訪

在病理活檢確診后患者放療前行頭顱MRI檢查及DN-CAS測(cè)試1次，放療結(jié)束后1周內(nèi)再予頭顱MRI檢查及測(cè)試認(rèn)知功能，對(duì)患者放療前后的認(rèn)知功能進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析。采用配對(duì)t檢驗(yàn)對(duì)患者放療前后的認(rèn)知功能進(jìn)行比較和分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 入組患者的一般臨床資料及其左右側(cè)顳葉受照射的劑量

52例患者符合入組標(biāo)準(zhǔn)，其中7例因放化療毒副反應(yīng)未完成測(cè)試，最終完成放療及隨訪測(cè)試的患者共45例。年齡21~56歲，中位年齡39歲。中位KPS評(píng)分為90分，患者一般臨床資料見(jiàn)表1。所有完成隨訪者放療前后頭顱MRI檢查均未見(jiàn)信號(hào)異常。根據(jù)DVH，患者左側(cè)顳葉、右側(cè)顳葉的平均受照射劑量分別為（17.5±7.3）Gy、（18.2±6.8）Gy。

表1 45例鼻咽癌患者一般臨床資料

2.2 患者認(rèn)知功能的測(cè)試

放療前后患者的計(jì)劃、同時(shí)性加工、注意和繼時(shí)性加工4個(gè)分量表中共有12項(xiàng)分測(cè)驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)量表分。放療后患者的計(jì)劃編碼、非言語(yǔ)矩陣、圖形記憶、接受性注意、句子復(fù)述及句子提問(wèn)等分測(cè)驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)量表分均較放療前下降，而放療后的數(shù)字匹配、計(jì)劃連接、言語(yǔ)-空間關(guān)系、表達(dá)性注意、數(shù)字檢測(cè)和單詞系列等分測(cè)驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)量表分均比放療前增高，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。見(jiàn)表2。

表2 鼻咽癌患者調(diào)強(qiáng)放療前后DN-CAS分測(cè)驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)量表分的比較（s）

表2 鼻咽癌患者調(diào)強(qiáng)放療前后DN-CAS分測(cè)驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)量表分的比較（s）

測(cè)試項(xiàng)目 放療前 放療后 t P計(jì)劃數(shù)字匹配 5.67±2.83 5.98±2.67 -1.025 0.311計(jì)劃編碼 3.12±1.88 3.00±1.91 0.538 0.594計(jì)劃連接 5.00±2.41 5.35±2.57 -1.619 0.113同時(shí)性加工非言語(yǔ)矩陣 8.65±2.72 8.12±2.88 1.627 0.111言語(yǔ)-空間關(guān)系 8.16±2.75 8.74±2.98 -1.425 0.161圖形記憶 10.51±2.35 10.49±2.79 0.102 0.919注意表達(dá)性注意 6.60±2.19 6.74±2.68 -0.548 0.587數(shù)字檢測(cè) 7.19±2.91 7.68±2.52 -1.673 0.099接受性注意 5.12±3.45 4.53±3.30 1.881 0.067繼時(shí)性加工單詞系列 11.07±2.33 11.44±2.48 -1.366 0.179句子復(fù)述 3.88±1.83 3.81±1.75 0.326 0.746句子提問(wèn) 4.16±2.87 3.88±2.74 1.022 0.313

3 討論

目前調(diào)強(qiáng)放療的應(yīng)用及同步放化療已被認(rèn)為是局部晚期鼻咽癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，其局部和區(qū)域控制率、無(wú)復(fù)發(fā)生存率及總生存率都有明顯提高，而放療后的放射性損傷則已引起學(xué)者們廣泛關(guān)注。已有研究顯示電離輻射導(dǎo)致的認(rèn)知功能障礙將引起患者注意力、記憶力、言語(yǔ)空間及執(zhí)行功能等下降，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。Hua等［7］對(duì)27例鼻咽癌患者放療后行認(rèn)知功能檢測(cè)，雖然患者的智力、語(yǔ)言和執(zhí)行功能在放療后與正常對(duì)照組相比無(wú)明顯改變，但放療組的聽(tīng)覺(jué)注意、即時(shí)回憶、延遲回憶、即時(shí)視覺(jué)回憶和近期記憶等在放療后均出現(xiàn)下降。

鼻咽癌患者放療后的認(rèn)知功能障礙多見(jiàn)于放療后晚期出現(xiàn)，但在放療后早期也可以發(fā)生。王夏紅等［8］對(duì)32例鼻咽癌患者放療后行認(rèn)知功能量表測(cè)試，發(fā)現(xiàn)患者放療后的認(rèn)知功能量表測(cè)試得分較治療前明顯下降，提示患者在放療結(jié)束后早期即可出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙。但本研究結(jié)果卻相反，所有研究對(duì)象在調(diào)強(qiáng)放療后早期并未出現(xiàn)認(rèn)知功能的明顯改變。分析其可能的原因?yàn)榍罢卟捎玫氖嵌S放療技術(shù)，而本研究則采用調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)。鼻咽癌調(diào)強(qiáng)放療的應(yīng)用對(duì)保護(hù)患者周?chē)＝M織起重要作用，可極大地減少鄰近正常腦組織特別是顳葉的受照射劑量，從而避免或減輕放療后認(rèn)知功能的損傷。最近Hsiao等［9］采用調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)治療30例鼻咽癌患者并進(jìn)行認(rèn)知功能分析，結(jié)果顯示76.7%的鼻咽癌患者在調(diào)強(qiáng)放療后的認(rèn)知功能測(cè)試得分比放療前明顯減低，表現(xiàn)為短時(shí)記憶及語(yǔ)言功能的下降。本研究中患者在調(diào)強(qiáng)放療后未出現(xiàn)認(rèn)知功能明顯改變，兩者結(jié)果不一致的原因可能是前者認(rèn)知功能測(cè)試的中位時(shí)間為放療后18個(gè)月（12~26個(gè)月），在此時(shí)患者可能已經(jīng)出現(xiàn)認(rèn)知功能損傷。而本研究中放療后認(rèn)知功能的測(cè)試時(shí)間則為放療結(jié)束后1周內(nèi)進(jìn)行，說(shuō)明鼻咽癌患者調(diào)強(qiáng)放療后短期內(nèi)并不出現(xiàn)認(rèn)知功能的明顯改變，而是在放療后晚期才逐漸出現(xiàn)。

顳葉不僅與視覺(jué)、聽(tīng)覺(jué)和言語(yǔ)等功能有關(guān)，顳葉內(nèi)側(cè)的海馬及杏仁核也與學(xué)習(xí)及記憶等功能密切相關(guān)［10］。由于顳葉靠近顱底骨質(zhì)，鼻咽癌放療常常會(huì)使顳葉在照射范圍內(nèi)，因此顳葉可能與鼻咽癌患者放療后認(rèn)知功能的損傷有關(guān)。Cheung等［11］對(duì)鼻咽癌患者放療后至少1年且經(jīng)MRI證實(shí)合并有顳葉壞死進(jìn)行研究，結(jié)果顯示，雖然顳葉壞死組在智力和注意等功能與放療后無(wú)顳葉壞死組相比無(wú)明顯損害，但在記憶、語(yǔ)言、計(jì)劃、運(yùn)動(dòng)能力和執(zhí)行功能等卻出現(xiàn)明顯下降。即使在放療后未出現(xiàn)顳葉損傷或壞死（經(jīng)頭顱MRI檢查掃描證實(shí)），有研究表明當(dāng)顳葉Dmean>36 Gy或者V60>10%時(shí)其認(rèn)知功能量表分下降更明顯［9］，提示鼻咽癌患者放療后的認(rèn)知功能損傷與顳葉受照射的劑量及體積存在一定的相關(guān)性。RTOG建議顳葉耐受劑量為Dmax≤60 Gy或V65≤1%，但目前關(guān)于顳葉的照射劑量或體積在多少范圍內(nèi)才不會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知功能的損傷尚不明確。對(duì)頭頸部腫瘤的研究顯示顳葉受照射劑量的增加與認(rèn)知功能障礙明顯相關(guān)［12］。顳葉受照射的最高劑量（左側(cè)顳葉Dmax=67.3 Gy，右側(cè)顳葉Dmax=64.3 Gy）是認(rèn)知測(cè)試得分低下的危險(xiǎn)因素［13］。未成年人放療后顳葉受照射大于45 Gy的體積與放療后的智商呈負(fù)相關(guān)，受照射的體積越大，患者智商越低［14］。本研究中患者左側(cè)顳葉受照射劑量 Dmean=（17.5± 7.3）Gy，右側(cè)顳葉受照射劑量Dmean=（18.2±6.8）Gy，所有患者在調(diào)強(qiáng)放療后行頭顱MRI檢查均未見(jiàn)顳葉損傷或壞死，且患者放療后的認(rèn)知功能未發(fā)生明顯改變。綜合上述研究結(jié)果提示鼻咽癌患者調(diào)強(qiáng)放療對(duì)認(rèn)知功能的損傷及與顳葉的關(guān)系尚需進(jìn)行研究和探討。

本研究放療前后測(cè)試認(rèn)知功能僅相隔6～7周，可能會(huì)存在練習(xí)效應(yīng)，導(dǎo)致放療后認(rèn)知功能測(cè)試得分增高，從而影響結(jié)果的可信度。且絕大部分研究對(duì)象都進(jìn)行2～3個(gè)周期的同步化療，有研究認(rèn)為化療本身可能會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知功能的損傷［15］，但亦有研究表明化療對(duì)認(rèn)知功能沒(méi)有影響［16］，化療對(duì)認(rèn)知功能的損傷尚存爭(zhēng)議，因此有關(guān)方面尚需進(jìn)行前瞻性、長(zhǎng)期和對(duì)照的臨床研究予以證實(shí)。

綜上，鼻咽癌患者調(diào)強(qiáng)放療后早期并不出現(xiàn)認(rèn)知功能的損傷，但放療后的長(zhǎng)期影響值得關(guān)注，尚需進(jìn)一步研究和探討。

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［2014-01-08收稿］［2014-02-28修回］［編輯 阮萃才］

Influence of intensity-modulated radiotherapy for nasopharyngeal carcinoma on cognitive function

MO Yan-lin1，QIN Ling2，LI Ling3，ZHU Xiao-dong3，WEI Zhou-ji1，YIN Xue1（1Graduate School of Guangxi Medical University；2Center for Sleep and Cognition，People′s Hospital of Guangxi Zhuang Autonomous Region；3Department of Radiotherapy，Affiliated Tumor Hospital of Guangxi Medical University，Nanning 530021，P.R.China）

LI Ling.E-mail：lilingmoon99@163.com

Objective To explore the influence of intensity-modulated radiotherapy（IMRT）on cognitive function in patients with nasopharyngeal carcinoma（NPC）.Methods Between December 2012 and May 2013，patients with pathologically diagnosed NPC scheduled to receive IMRT were included.Dose-volume histograms of the temporal lobes were obtained for every patient，and the Das Naglieri Cognitive Assessment System（DN-CAS）was used to assess cognitive function before and after radiotherapy.Differences in cognitive function between patients were analyzed using the paired t-test.Results Mean radiation dose was（17.5±7.3）Gy to the left temporal lobe and（18.2±6.8）Gy to the right temporal lobe.Standardized scores on all DN-CAS subtests（Planning，Attention，Simultaneous，and Successive cognitive processes）were similar before and after radiotherapy（P＞0.05）.Conclusions IMRT did notinduce any acute changes in cognitive function of NPC patients.Future studies with longer follow-up should further evaluate the potential effects of radiotherapy on the cognitive function of NPC patients.

Nasopharyngeal neoplasm；Radiotherapy；Intensity-modulated；Cognitive function

R739.6

A

1674-5671（2014）01-04

10.3969/j.issn.1674-5671.2014.01.13

李 齡。E-mail：lilingmoon99@163.com