賴小剛 王憲東 劉大治 周恩濤

作者單位：110812 遼寧沈陽(yáng) 中國(guó)人民解放軍第202醫(yī)院胸外科

臨床經(jīng)驗(yàn)

DP化療方案聯(lián)合博來霉素胸腔內(nèi)注射治療晚期非小細(xì)胞肺癌并發(fā)惡性胸腔積液的療效觀察

賴小剛 王憲東 劉大治 周恩濤

作者單位：110812 遼寧沈陽(yáng) 中國(guó)人民解放軍第202醫(yī)院胸外科

目的 探討DP化療方案（多西紫杉醇＋順鉑）聯(lián)合博來霉素胸腔內(nèi)注射治療非小細(xì)胞肺癌（non-small cell carcinoma，NSCLC）并發(fā)惡性胸腔積液的療效及安全性。方法 58例晚期NSCLC并發(fā)惡性胸腔積液患者，將胸腔積液引流干凈后胸腔內(nèi)注射博來霉素，第2天采用DP方案進(jìn)行全身化療，每例至少化療2個(gè)周期后觀察其療效及毒副反應(yīng)。結(jié)果 58例患者中獲CR 9例，PR 39例，SD 7例，PD 3例，胸腔積液控制的有效率為82.8%。主要毒副反應(yīng)為發(fā)熱、胸痛、骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)等，以Ⅰ級(jí)、Ⅱ級(jí)為主。結(jié)論 DP化療方案聯(lián)合博來霉素胸腔內(nèi)注射治療晚期NSCLC并發(fā)惡性胸腔積液的療效較好，毒副反應(yīng)可耐受，值得臨床推廣應(yīng)用。

肺腫瘤；非小細(xì)胞肺癌；惡性胸腔積液；博來霉素；DP化療方案

惡性胸腔積液是肺癌并發(fā)胸膜腔轉(zhuǎn)移的晚期表現(xiàn)，可影響患者的呼吸功能，加速病情的惡化，同時(shí)嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。胸腔穿刺抽液可暫時(shí)改善患者臨床癥狀，但反復(fù)抽取胸腔積液可導(dǎo)致體內(nèi)大量蛋白質(zhì)流失，致使患者營(yíng)養(yǎng)狀況逐漸惡化。因此，有效地控制肺癌患者的惡性胸腔積液對(duì)緩解患者臨床癥狀、延長(zhǎng)生存期及提高生活質(zhì)量有重要意義。我院2009年6月至2012年6月，應(yīng)用DP化療方案（多西紫杉醇+順鉑）聯(lián)合博來霉素胸腔內(nèi)注射治療晚期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell carcinoma，NSCLC）并發(fā)惡性胸腔積液，取得較好的療效，毒副反應(yīng)可耐受?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本組58例均為晚期NSCLC并發(fā)單側(cè)胸腔積液者，其中男性36例，女性22例，年齡35～78歲，平均年齡56歲。所有患者均經(jīng)手術(shù)、纖維支氣管鏡檢查或經(jīng)皮肺穿刺活檢確診。右肺癌24例，其中中心型10例，周圍型14例；左肺癌34例，其中中心型13例，周圍型21例。鱗癌20例，腺癌37例，腺鱗癌1例。治療前行血常規(guī)、肝腎功能、心電圖檢查均正常，WBC＞4.0×109/L，PLT＞100×109/L，預(yù)計(jì)生存期＞3個(gè)月，KPS評(píng)分均為60分以上。所有患者均為初治病例并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

全組患者均接受以下治療：①經(jīng)超聲檢查定位后行胸腔穿刺術(shù)，置入中心靜脈導(dǎo)管，其末端連接引流袋持續(xù)引流。一般2～5 d胸腔積液引流干凈后撤去引流袋，盡量抽凈積液。經(jīng)導(dǎo)管注入博來霉素（日本化藥珠式會(huì)社高崎工廠生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)H20090885）60 mg＋0.9%氯化鈉溶液50 ml，同時(shí)注入2%利多卡因注射液5 ml以減少胸痛，2 h內(nèi)囑患者每15 min改變體位1次，以使藥物均勻地分布于胸膜腔。密封導(dǎo)管并觀察48 h后拔管。②于胸腔灌注的第2天進(jìn)行全身化療。DP化療方案：多西紫杉醇75 mg/m2溶于生理鹽水250 ml中，靜脈滴注1 h，d1；順鉑總量為75mg/m2，分3 d靜滴。每21 d為1個(gè)周期，每例至少化療2個(gè)周期。每次化療前予抗過敏、止吐、止痛等對(duì)癥處理。③積極防治骨髓抑制等化療毒副反應(yīng)?；熀螽?dāng)白細(xì)胞降至2.0×109/L以下或中性粒細(xì)胞降至1.0×109/L以下時(shí)，應(yīng)及時(shí)應(yīng)用粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）治療。

1.3 療效評(píng)價(jià)

療效評(píng)價(jià)參照WHO標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解（CR）：胸腔積液完全消失，持續(xù)4周以上；部分緩解（PR）：胸腔積液減少大于50%，持續(xù)4周以上；疾病穩(wěn)定（SD）：胸腔積液增多不足25%，減少不足50%；疾病進(jìn)展（PD）：胸腔積液增多超過25%。以（CR+PR）計(jì)算有效率（RR）。治療毒副反應(yīng)的評(píng)價(jià)依據(jù)WHO制定的抗癌藥物急性與亞急性反應(yīng)的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)分為0～Ⅳ級(jí)。治療期間每周復(fù)查血常規(guī)及肝腎功能，記錄患者一般狀況及臨床癥狀。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

58例均可評(píng)價(jià)療效，其中獲CR 9例，PR 39例，SD 7例，PD 3例，有效率為82.8%?；颊咝貝?、氣短等癥狀以及生活質(zhì)量均得到不同程度的改善。

2.2 毒副反應(yīng)

本組毒副反應(yīng)為發(fā)熱、胸痛、骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、脫發(fā)等，其中以惡心嘔吐、脫發(fā)、白細(xì)胞減少為多見，無嚴(yán)重肝腎功能損害，無心臟毒性及變態(tài)反應(yīng)等嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。見表1。

表158 例患者毒副反應(yīng)觀察的結(jié)果［n（%）］

3 討論

惡性胸腔積液是臨床較為常見的醫(yī)學(xué)難題之一。在60歲以上的老年胸腔積液患者中惡性胸腔積液占首位（62.2%～79.4%），其中肺癌是最常見的病因，占30%～49%［1］。惡性胸腔積液的特點(diǎn)是生長(zhǎng)迅速、難以控制，多為血性積液，常引起呼吸困難、胸痛，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。肺癌一旦繼發(fā)惡性胸腔積液即表明病情已進(jìn)入晚期，有效控制胸腔積液的生成能在一定程度上改善患者的生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存時(shí)間，并為進(jìn)一步治療原發(fā)腫瘤創(chuàng)造條件。目前臨床上主要通過抑制腫瘤生長(zhǎng)和徹底封閉胸膜腔兩條途徑控制胸腔積液的生長(zhǎng)［2］。

多西紫杉醇為紫杉醇類抗腫瘤藥物，可與游離的微管蛋白結(jié)合，使微管穩(wěn)定化，將細(xì)胞阻斷于M期，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。多項(xiàng)研究證實(shí)，多西紫杉醇作為第三代化療藥物聯(lián)合順鉑（DP方案）是目前治療晚期NSCLC有效的一線化療方案之一［3］。對(duì)于肺癌引起的惡性胸腔積液，在全身化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合胸膜腔灌注局部治療，可有效地控制惡性胸腔積液的生長(zhǎng)。胸腔內(nèi)灌注的藥物品種繁多，包括細(xì)胞毒性藥物如順鉑、絲裂霉素、博來霉素等；生物制劑如高聚生、胞必佳、沙培林等［1，4］；中藥制劑如欖香烯；分子靶向治療藥物如恩度、吉非替尼等［5］。其中，博萊霉素是一種殺瘤和抑瘤的細(xì)胞毒性藥物，它有輕度的胸膜腔硬化作用，使壁層胸膜與臟層胸膜粘連，從而抑制胸腔積液的生長(zhǎng)［6］。博萊霉素具有以下優(yōu)點(diǎn)：無骨髓抑制及免疫抑制作用；緩解期長(zhǎng)，局部刺激輕；胸膜腔內(nèi)給藥對(duì)肺組織毒性??；耐受性較好，不影響同時(shí)化療。

采用全身化療可直接殺滅胸膜上的轉(zhuǎn)移瘤及原發(fā)病灶腫瘤細(xì)胞，有助于控制胸腔積液的形成，但由于胸膜的屏障作用，單純?nèi)砘煹男Ч焕硐?。胸腔?nèi)注入博萊霉素，其局部濃度較血漿濃度高10倍，且可較長(zhǎng)時(shí)間地停留在胸膜轉(zhuǎn)移腫瘤，同時(shí)使臟壁層胸膜粘連，使胸膜腔消失而控制胸腔積液的發(fā)生。葉艷平等［6］研究結(jié)果顯示，博來霉素胸腔內(nèi)注射治療肺癌惡性胸腔積液的有效率為85.7%。江聯(lián)萍等［7］報(bào)道博萊霉素胸腔內(nèi)注射控制惡性胸腔積液的有效率為76.0%。本組資料采用DP方案化療的同時(shí)，用博來霉素胸腔內(nèi)注入治療晚期NSCLC并發(fā)惡性胸腔積液，胸水控制的有效率為82.8%，患者全身癥狀有所改善，與上述研究結(jié)果基本一致。本組部分病例胸腔積液控制不理想甚至病情進(jìn)展可能與腫瘤病期較晚、靜脈化療期間應(yīng)用激素、胸腔內(nèi)注射博來霉素的劑量、及頻次以及腫瘤組織對(duì)DP方案敏感性差等有關(guān)。

DP方案化療的主要毒副反應(yīng)為骨髓抑制，表現(xiàn)為白細(xì)胞減少，血紅蛋白下降，血小板減少亦較常見，一般發(fā)生在用藥1周左右，2～3周可恢復(fù)。本組白細(xì)胞減少的發(fā)生率為91.4%，其中Ⅰ級(jí)、Ⅱ級(jí)共48例（82.8%）。此外，胃腸道反應(yīng)亦常見，惡心嘔吐的發(fā)生率為87.9%，經(jīng)對(duì)癥處理，一般3～5 d均基本緩解。這與李秀華等［8］的報(bào)道一致。本組所有病例未見危及生命的嚴(yán)重毒副反應(yīng)發(fā)生。

總之，DP方案化療聯(lián)合博來霉素胸腔內(nèi)灌注治療晚期NSCLC并發(fā)惡性胸腔積液，兼有抑制腫瘤生長(zhǎng)和封閉胸膜腔的雙重作用，實(shí)現(xiàn)標(biāo)本兼治，能更好地控制胸腔積液的生成，有較好的近期療效，毒副反應(yīng)可耐受，值得臨床推廣應(yīng)用。

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［2013-10-31收稿］［2013-12-17修回］［編輯 阮萃才］

R734.2

A

1674-5671（2014）01-03

10.3969/j.issn.1674-5671.2014.01.14

賴小剛。E-mail：laixg51@163.com