邱冬妮王 磊楊劍波徐世民

作者單位：530021 南寧1廣西醫(yī)科大學研究生學院；2廣西醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院頭頸腫瘤外科；3廣西醫(yī)科大學公共衛(wèi)生學院

臨床研究

鼻咽癌治療期間血紅蛋白濃度變化對局部控制的影響

邱冬妮1王 磊2楊劍波2徐世民3

作者單位：530021 南寧1廣西醫(yī)科大學研究生學院；2廣西醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院頭頸腫瘤外科；3廣西醫(yī)科大學公共衛(wèi)生學院

目的 探討鼻咽癌患者治療期間血紅蛋白濃度的變化對局部控制的影響。方法 將443例鼻咽癌患者治療期間血紅蛋白濃度的變化分為血紅蛋白上升組141例和血紅蛋白下降組302例。前組行單純放療51例，放療+化療90例；后組予單純放療110例，放療+化療192例。放療為常規(guī)放療，化療為誘導化療和同步放化療。分析患者血紅蛋白濃度的變化與預后的關系。結果 鼻咽癌治療期間血紅蛋白上升組患者和血紅蛋白下降組患者的5年無局部復發(fā)生存率分別為53.5%和37.5%（P=0.013），5年無遠處轉移生存率分別為58.5%和37.4%（P=0.009），5年總生存率分別為43.3%和27.7%（P=0.003）。多因素分析顯示患者年齡＞60歲、治療前和治療期貧血、T分期及治療期血紅蛋白上升是影響鼻咽癌患者局部控制的獨立預后因素。結論 鼻咽癌患者治療期間血紅蛋白濃度上升是影響局部控制的預后因素之一。

鼻咽腫瘤；血紅蛋白；局部控制；預后；放療；化療

血紅蛋白是人體內(nèi)攜氧的主要載體，其濃度直接影響人體血氧含量和腫瘤的供氧。血液中血紅蛋白的濃度下降會導致血氧含量下降，致使腫瘤內(nèi)乏氧細胞增多，從而極大影響了放療的效果［1］。Rades等［2］和Sch?fer等［3］曾相繼報道貧血是影響頭頸部鱗狀細胞癌局部復發(fā)率和生存率的獨立預后因素。然而，血紅蛋白濃度最終影響患者預后的時間是治療前［4］、治療期［5］還是治療后［6］？相關報道未有一致的結論。Chua等［7］報道放療期間患者血紅蛋白的濃度是影響局部控制率和生存率的重要因素，但作者未將血紅蛋白濃度的動態(tài)變化作進一步分析。為此，本文分析鼻咽癌患者治療期間血紅蛋白濃度的變化對局部控制的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料和方法

1.1 病例資料

443例為2003~2008年在廣西醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院住院治療的鼻咽癌患者。納入標準：①病理確診為低分化鱗癌；②在本院完成首次診治；③既往排除其他惡性腫瘤病史。全組病例均未輸血。443例中男性352例（79.5%），女性91例（20.5%）。年齡13~82歲，中位年齡46歲。所有患者治療前均接受全面體檢和頭頸部CT或MRI檢查。根據(jù)UICC第7版/2010鼻咽癌分期標準，TNM分期T144例，T2166例，T3129例，T4104例；N0118例，N1130例，N2142例，N353例；臨床分期I期16例，Ⅱ期83例，Ⅲ期189例，Ⅳ期155例。根據(jù)治療期間患者血紅蛋白濃度的變化分為血紅蛋白上升組141例，血紅蛋白下降組302例。將兩組患者的臨床特征互相比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表1。

1.2 血紅蛋白濃度的測定

治療前1周測定患者血紅蛋白的濃度；治療期間每周測定患者血紅蛋白濃度1次并計算平均值；治療結束后1周測定患者血紅蛋白的濃度。按照WHO制訂的貧血標準［8］（男性血紅蛋白<130 g/L，女性<120 g/L），分為治療前、治療中、治療后的貧血組和正常組。將治療期間患者血紅蛋白濃度的平均值與治療前血紅蛋白濃度相比，分為治療期間血紅蛋白上升組和血紅蛋白下降組。

1.3 治療方法

血紅蛋白上升組患者中行單純放療51例，放療+化療90例。血紅蛋白下降組患者中行單純放療110例，放療+化療192例。

表1 鼻咽癌治療期間血紅蛋白上升組和血紅蛋白下降組患者臨床特征的比較（n）

1.3.1 常規(guī)放療 所有患者均采用6MV X射線常規(guī)分割的根治性放療，鼻咽原發(fā)灶總DT為70~76 Gy（中位劑量為72.8 Gy）。頸部淋巴結區(qū)總DT為50~70 Gy（中位劑量為52.5 Gy）。

1.3.2 誘導化療和同步放化療 誘導化療為TPF方案：多西他賽60 mg/m2+順鉑60 mg/m2+5-氟尿嘧啶600 mg/（m2·d），共5 d。在放療前1周進行2~3個周期化療，放療結束后3周再鞏固化療2~3個周期。同步放化療者在放療的同時進行化療，選用單藥順鉑100 mg/m2，每21 d為1個周期。在放療期間同時進行2個完整周期的化療，依據(jù)患者情況可鞏固2~4個周期。

1.4 隨訪

治療后前2年每3個月復診1次，隨后3年每6個月復診1次。復診包括全面體檢、血液生化檢查、胸片、腹部B超、鼻咽鏡檢查及鼻咽MRI檢查等。主要采用電話或門診不定期隨訪，根據(jù)患者及其親戚朋友獲取有關疾病轉歸信息。隨訪截止為2013年8月31日，中位隨訪時間為61.5個月，隨訪率100%。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 16.0軟件進行統(tǒng)計學分析。用Kaplan-Meier法進行生存率的計算，兩因素間生存差異采用Log-rank檢驗。采用Cox比例風險回歸模型進行預后的多因素分析。檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 治療后患者的局部控制率和總生存率

本組鼻咽癌患者治療后5年無局部復發(fā)生存率為43.1%，總生存率為32.7%。治療期間血紅蛋白上升組和血紅蛋白下降組患者的5年無局部復發(fā)生存率分別為53.5%和37.5%（P=0.013）；5年無遠處轉移生存率分別為58.5%和37.4%（P=0.009）；5年總生存率分別為43.3%和27.7%（P=0.003）。治療期間鼻咽癌血紅蛋白上升組患者的無局部復發(fā)生存率、無遠處轉移生存率和總生存率均高于血紅蛋白下降組的患者。見圖1、圖2、圖3。

圖1 治療期間兩組患者血紅蛋白濃度變化對無局部復發(fā)生存率影響的生存曲線

圖2 治療期間兩組患者血紅蛋白濃度變化對無遠處轉移生存率影響的生存曲線

圖3 治療期間兩組患者血紅蛋白濃度變化對總生存率影響的生存曲線

2.2 影響鼻咽癌患者局部控制的單因素分析

分析顯示，患者年齡、T分期、治療中和治療后血紅蛋白濃度及治療期血紅蛋白濃度的變化是鼻咽癌患者無局部復發(fā)生存率的預后因素之一。見表2。

表2 影響鼻咽癌患者5年無局部復發(fā)生存率的單因素分析

（續(xù)表）

2.3 影響鼻咽癌患者局部控制的多因素分析

應用Cox比例風險回歸模型，進一步分析各種因素對患者局部控制的影響。結果顯示患者年齡＞60歲、治療期血紅蛋白濃度上升是影響鼻咽癌患者無局部復發(fā)生存率、無遠處轉移生存率及總生存率的獨立預后因素。治療期貧血、治療前貧血及T分期也是分別影響鼻咽癌患者無局部復發(fā)生存率、無遠處轉移生存率及總生存率的獨立預后因素。見表3~表5。

表3 影響鼻咽癌患者無局部復發(fā)生存率預后的多因素分析

表4 影響鼻咽癌患者無遠處轉移生存率預后的多因素分析

表5 影響鼻咽癌患者總生存率預后的多因素分析

3 討論

研究表明，鼻咽癌預后的影響因素較多，如臨床分期、放化療效果、性別、年齡和血紅蛋白濃度等［9，10］。本研究探討血紅蛋白濃度變化對鼻咽癌患者預后的影響，結果顯示治療期血紅蛋白濃度的變化是影響鼻咽癌患者無局部復發(fā)生存率、無遠處轉移生存率及總生存率的獨立預后因素。通過多因素分析，顯示治療期間血紅蛋白持續(xù)上升的患者其無局部復發(fā)生存率、無遠處轉移生存率和總生存率均明顯高于血紅蛋白下降的患者，這與賀蓓娃等［11］、Gao等［12］的研究結果類似，表明治療期間血紅蛋白上升的鼻咽癌患者其預后顯著優(yōu)于血紅蛋白下降的患者。Nordsmark等［13］認為血紅蛋白對于接受放療的頭頸部腫瘤患者是一個重要的獨立影響預后因子，但其研究僅限于放療后患者的血紅蛋白濃度，未涉及治療前后血紅蛋白濃度的動態(tài)變化。本研究分析鼻咽癌患者治療前、治療中和治療后的血紅蛋白濃度的變化情況，發(fā)現(xiàn)不僅治療中及治療后的血紅蛋白濃度對患者的生存率有重要影響，治療期間血紅蛋白濃度的升高及降低對鼻咽癌各期病例的生存率也有顯著影響。Chang等［14］最近以3 237例大宗樣本的研究支持放療前后血紅蛋白濃度動態(tài)持續(xù)性下降是影響鼻咽癌預后的獨立影響因素。提示放化療期間應持續(xù)性觀察鼻咽癌患者血紅蛋白濃度的變化，并采取相應的措施及時提高患者血紅蛋白的濃度，以改善患者的生存預后。目前有效糾正貧血的手段主要是輸血，或采用紅細胞生成素及重組人紅細胞生成素治療等。Charu等［15］學者認為促紅細胞生成素能增加血紅蛋白的濃度。

綜上，本研究表明治療期間血紅蛋白濃度上升對鼻咽癌患者的預后有重要影響，同時，年齡>60歲、治療前和治療期貧血對鼻咽癌患者的局部復發(fā)亦有獨立的預后影響，臨床上應引起足夠的重視。因此，如何在治療前糾正鼻咽癌患者的貧血，治療期間維持血紅蛋白濃度在正常的水平，并盡可能不斷提高其濃度，對于控制鼻咽癌局部復發(fā)，降低遠處轉移，延長患者的總生存期是一個值得前瞻性研究的課題，有關方面應深入研究。

［1］ Semenza GL.Intratumoral hypoxia，radiation resistance，and HIF-1［J］. Cancer Cell，2004，5（5）：405-406.

［2］ Rades D，Stoehr M，Kazic N，et al.Locally advanced stageⅣ squamous cell carcinoma of the head and neck：impact of pre-radio therapy hemoglobin level and interruptions during radiotherapy［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2008，70（4）：1108-1114.

［3］ Sch?fer U，Micke O，Muller SB，et al.Hemoglobin as an independent prognostic factor in the radiotherapy of head and neck tumors［J］. Strahlenther Onkol，2003，179（8）：527-534.

［4］ Cho EI，Sasaki CT，Haffty BG.Prognostic significance of pretreatment hemoglobin for local control and overall survival in T1-T2N0larynx cancer treated with external beam radiotherapy［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2004，58（4）：1135-1140.

［5］ M ü nstedt K，V lzing M，Von Georgi R.Hemoglobin levels during radiation therapy and their influence on local control and survival of patients with endometrial carcinoma［J］.Oncol Rep，2004，11（3）：711-717.

［6］ Tarnawski R，Skladowski K，Maciejewski B.Prognostic value of hemoglobin concentration in radiotherapy for cancer of supraglottic larynx［J］. Int J Radiat Oncol Biol Phys，1997，38（5）：1007-1011.

［7］Chua DT，Sham JS，Choy DT.Prognostic impact of hemoglobin levels on treatment outcome in patients with nasopharyngeal carcinoma treated with sequential chemoradiotherapy or radiotherapy alone［J］. Cancer，2004，101（2）：307-316.

［8］ Worldwide Prevalence of Anemia 1993～2005.WHO Global Database on Anemia.Geneva，World Health Organization.2008.

［9］ Le QT，Tate D，Koong A，et al.Improved local control with stereotactic radiosurgical boost in patients with nasopharyngeal carcinoma［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2003，56（4）：1046-1054．

［10］王成濤，曹卡加，李 茵，等.鼻咽癌遠處轉移的預后因素分析［J］.癌癥，2007，26（2）：212-215.

［11］賀蓓娃，章國芬，趙于天，等.血紅蛋白濃度與鼻咽癌放射治療效果分析［J］.中華放射腫瘤學雜志，2002，11（2）：94-96.

［12］Gao J，Hu JY，Xia YF，et al.Continuous fall in hemoglobin level is a poor prognostic factor in patients with nasopharyngeal carcinoma treated with radiotherapy［J］.Chin Cancer，2010，29（5）：561-566.

［13］Nordsmark M，Overgaard J.Tumor hypoxia is independent of hemoglobin and prognostic forloco-regionaltumorcontrolafterPrimary radiotherapy in advanced head and neck cancer［J］.Acta Oncol，2004，43（4）：396-403.

［14］ Chang H，Gao J，Xu BQ，et al.Haemoglobin，neutrophil to lymphocyte ratio and platelet count improve prognosis predicticon of the TNM staging system in nasopharyngeal carcinoma：development and validation in 3 237 patients from a single institution［J］.Clin Oncol，2013，25（11）：639-646.

［15］Charu V，Belani C，Gill AN，et al.Efficacy and safety of every-2-week darbepoetin alfa in patients with anemia of cancer：A controlled，randomized，open-label phaseⅡtrial［J］.Oncologist，2007，12（6）：727-737.

［2014-01-10收稿］［2014-02-12修回］［編輯 阮萃才］

Prognostic value of changes in hemoglobin concentration during treatment for local control of nasopharyngeal carcinoma

QIU Dong-ni1，WANG Lei2，YANG Jiang-bo2，XU Shi-min3（1Graduate School of Guangxi Medical University；2Department of Head and Neck Surgery，Affiliated Tumor Hospital of Guangxi Medical University；3Public Health of Guangxi Medical University，Nanning 530021，P.R.China）

YANG Jiang-bo.E-mail：yangjianbolz@163.com

Objective To examine whether changes in hemoglobin concentration during treatment local control therapy of nasopharyngeal carcinoma（NPC）can predict outcomes.Methods A total of 443 patients with NPC were classified into two groups：one group experienced an increase in hemoglobin concentration during radiotherapy（n=51）or a combination of radiotherapy and chemotherapy（n=90）；the other group experienced a decrease in hemoglobin after radiotherapy（n=110）or a combination of radiotherapy and chemotherapy（n=192）.Relationships between hemoglobin concentration changes and survival outcomes were analyzed.Results The group experiencing an increase in hemoglobin presented significantly greater rates of 5-year local relapse-free survival（53.5%vs 37.5%，P=0.013），5-year distant metastasis-free survival（58.5%vs 37.4%，P=0.009）and 5-year overall survival（43.3%vs 27.7%，P=0.003）. Multivariate analysis identified age>60 years，patients with Anemia before and during treatmen，T staging and changes in hemoglobin concentration during treatment as independent prognostic factors for failure of local control therapy.Conclusion An increase in hemoglobin concentration during treatment is a prognostic factor for local control of NPC.

Nasopharyngeal neoplasm；Hemoglobin；Local control；Prognosis；Radiotherapy；Chemotherapy

R739.6

A

1674-5671（2014）01-06

10.3969/j.issn.1674-5671.2014.01.12

楊劍波。E-mail：yangjianbolz@163.com