徐翠娟

摘 要 孤獨(dú)癥譜系障礙（ASD）是一種以交流、語(yǔ)言障礙和行為異常為特征的嚴(yán)重、復(fù)雜的神經(jīng)發(fā)育性疾病，目前尚無(wú)針對(duì)其核心癥狀的有效治療，但近年來(lái)ASD的藥物治療方面取得了一定的進(jìn)步，經(jīng)合理應(yīng)用可以改善ASD患兒的一些核心癥狀，提高患兒及其家庭的生活質(zhì)量，文章對(duì)此進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞 孤獨(dú)癥譜系障礙 藥物治療 新進(jìn)展

孤獨(dú)癥譜系障礙（ASD）是我們?cè)谂R床工作中較為常見(jiàn)的一種疾病，它是由遺傳、環(huán)境等多因素協(xié)同作用導(dǎo)致的神經(jīng)發(fā)育性疾病，以交流障礙、社會(huì)交往障礙、狹隘興趣及刻板行為為基本特征，目前該疾病主要有三種類(lèi)型，分別是兒童孤獨(dú)癥（autism）、阿斯伯格綜合征（Asperger syndrome）和未分類(lèi)的廣泛性發(fā)育障礙（PDD-NOS）。隨著當(dāng)今社會(huì)的不斷發(fā)展，ASD患者的數(shù)目也在逐年升高，受到了全社會(huì)的關(guān)注，在美國(guó)，數(shù)據(jù)顯示，ASD的發(fā)病率已上升到1%[1]，中國(guó)對(duì)該疾病尚沒(méi)有明確的大范圍的發(fā)病率報(bào)告，僅有各地區(qū)的研究，一般顯示其發(fā)病率在5.6～29.5/萬(wàn)之間。ASD病因未明，今年來(lái)大量研究表明，遺傳因素起主要作用；可能與圍生期一些因素有關(guān)；此外，父母年齡、社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況等環(huán)境因素也可能促進(jìn)孤獨(dú)癥的發(fā)生。對(duì)于ASD的治療，以往多主張?jiān)诩膊〉脑缙谶M(jìn)行積極的干預(yù)，可達(dá)到較好的治療效果，干預(yù)的模式一般有行為分析療法（ABA）和結(jié)構(gòu)化教育（TEACCH）等，近年來(lái)，隨著藥物的不斷發(fā)展，ASD的藥物治療也有了較大的進(jìn)步，本文對(duì)ASD的藥物治療方面的進(jìn)展進(jìn)行綜述。

非典型抗精神病藥

利培酮：它是第一個(gè)被FDA批準(zhǔn)能夠用來(lái)治療兒童孤獨(dú)癥的藥物，對(duì)兒童孤獨(dú)癥有著較好的治療效果，并且其療效也受到越來(lái)越多研究的支持[2]。在2009年，有學(xué)者對(duì)孤獨(dú)癥兒童在進(jìn)行行為矯正治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合利培酮治療，取得了滿(mǎn)意的治療效果[3]。此外利培酮還具備神經(jīng)保護(hù)作用、調(diào)節(jié)星形膠質(zhì)細(xì)胞功能，增加ASD患者腦組織中抗氧化和神經(jīng)活動(dòng)[4]，且利培酮耐受性良好，常見(jiàn)不良反應(yīng)包括：食欲增加、乳房增大、疲勞、嗜睡、遺尿等。

阿立哌唑：作為第三代非典型抗精神病藥，國(guó)內(nèi)外已有相關(guān)臨床經(jīng)驗(yàn)，國(guó)內(nèi)一項(xiàng)對(duì)35位孤獨(dú)癥兒童的研究顯示，在使用阿立哌唑8周后，孤獨(dú)癥治療評(píng)估量表（ATEC）總分明顯低于治療前（P<0.01）。各項(xiàng)目分中，語(yǔ)言、感知、行為評(píng)分較治療前明顯下降（P<0.01），社交評(píng)分于治療前無(wú)明顯變化，對(duì)自傷自殘行為、睡眠障礙、精神病性癥狀顯著改善，對(duì)注意力缺陷及多動(dòng)、沖動(dòng)、攻擊行為、刻板行為、易激惹也有一定效果。未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)[5]。

神經(jīng)遞質(zhì)再攝取抑制劑（SSRIs）

氟西?。鹤鳛檫x擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，其主要作用是阻斷5-HT的再攝取，具有減弱5-HT作用的效果，研究顯示氟西汀可減少ASD兒童重復(fù)刻板動(dòng)作，改善日常行為模式等，不良反應(yīng)有輕度躁狂、多動(dòng)癥等。Eric Hollander等研究表明，小劑量氟西汀可改善患兒的CGI評(píng)分和CY-BOCS量表評(píng)價(jià)的重復(fù)刻板行為，無(wú)明顯不良反應(yīng)[6]。其他SSRIs包含氧伏沙明、舍曲林、帕羅西汀、艾司西肽普蘭也具有相同的益處和類(lèi)似的不良反應(yīng)。

谷氨酸受體拮抗劑

一些ASD患者尸檢已證實(shí)含有大量的谷氨酸[7]，谷氨酸是一種興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，它的含量增加可能會(huì)導(dǎo)致兒童產(chǎn)生沖動(dòng)和多動(dòng)等行為。有研究表明，在一些兒童孤獨(dú)癥患者中，發(fā)現(xiàn)能夠?qū)⒐劝彼徂D(zhuǎn)化為GABA的谷氨酸脫羧酶的含量明顯降低，導(dǎo)致谷氨酸轉(zhuǎn)化受限，從而使腦內(nèi)谷氨酸的含量增加，這可能是導(dǎo)致ASD的原因之一。我們對(duì)該類(lèi)患兒使用谷氨酸受體拮抗劑，能夠拮抗谷氨酸增多多產(chǎn)生的過(guò)度作用，從而用來(lái)改善ASD的相關(guān)癥狀。

美金剛是一種非競(jìng)爭(zhēng)性NMDA受體拮抗劑，它具有神經(jīng)元保護(hù)作用。MG Chez等的研究表明，美金剛用于治療兒童孤獨(dú)癥患者，能夠明顯的改善患者的臨床癥狀[8]。一項(xiàng)金剛烷胺的R-DBPC研究顯示[9]，39名孤獨(dú)癥患兒在使用金剛烷胺治療后，其多動(dòng)和言語(yǔ)不當(dāng)?shù)劝Y狀有了明顯的好轉(zhuǎn)。有研究發(fā)現(xiàn)，和美金剛相似的一種藥物，D-環(huán)絲氨酸在對(duì)兒童孤獨(dú)癥的治療中也取得了不錯(cuò)的治療效果[10]。

乙酰膽堿酯酶抑制劑

研究證實(shí)一些ASD患者大腦組織內(nèi)膽堿酯能系統(tǒng)存在缺陷，膽堿酯酶抑制劑可以增強(qiáng)膽堿能系統(tǒng)的作用，其包含有卡巴拉汀、多奈哌齊、加蘭他敏和利凡斯的明等。

卡巴拉汀可以使ASD兒童的整體行為改善，不良反應(yīng)有惡心、腹瀉、多動(dòng)、易怒[11]。

多奈哌齊被證實(shí)可以改善ASD兒童的易怒和多動(dòng)，一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照交叉（R-DBPC）試驗(yàn)表明，與安慰劑組相比，ASD患兒使用多奈哌齊6周后，在表達(dá)性語(yǔ)言、接受性語(yǔ)言和孤獨(dú)癥行為方面均有明顯改善（P<0.05）[12]。

加蘭他敏被證實(shí)可以改善易怒、多動(dòng)、恐懼、不恰當(dāng)語(yǔ)言和注意力[13]。

G Michal等研究表明，利凡斯的明治療12周后，ASD患兒語(yǔ)言表達(dá)、行為和孤獨(dú)癥癥狀均有明顯改善，不良反應(yīng)有惡心、腹瀉、易怒、多動(dòng)等[14]。

哌甲酯

目前哌甲酯在兒童孤獨(dú)癥中應(yīng)用較為廣泛，一些對(duì)照研究顯示，哌甲酯可以改善多動(dòng)、沖動(dòng)以及注意力缺陷，不良反應(yīng)有厭食、失眠、攻擊行為等[15]。

可樂(lè)定

可樂(lè)定為α2受體激動(dòng)劑，經(jīng)口服或經(jīng)皮吸收的方式可改善ASD兒童多動(dòng)、情緒波動(dòng)、攻擊性，不良反應(yīng)很大程度上可耐受?？蓸?lè)定可改善睡眠、減少夜間覺(jué)醒、攻擊行為和心情[16]，常見(jiàn)不良反應(yīng)有失眠、疲勞、視力模糊、頭疼等。

納曲酮

納曲酮為阿片受體拮抗劑，可扮演內(nèi)源性阿片肽，改善自殘、多動(dòng)、刻板行為、社會(huì)交流障礙及情緒不穩(wěn)定等癥狀[17]，不良反應(yīng)輕微。

褪黑激素

即N-乙酰-5-甲氨基色胺，研究表明，44%～83%的孤獨(dú)癥患兒伴有睡眠障礙，褪黑激素失調(diào)被認(rèn)為是主要原因，使用褪黑激素，對(duì)改善孤獨(dú)癥患兒的日間行為、睡眠持續(xù)時(shí)間，睡眠潛伏期和夜醒均有一定效果，目前褪黑激素已成為改善發(fā)育障礙患兒睡眠問(wèn)題較公認(rèn)的藥物補(bǔ)充治療手段。MB Wasdeu等及J Wirojanan等的R-DBPC研究亦表明，與對(duì)照組相比，褪黑激素可改善患兒的睡眠質(zhì)量，且不良反應(yīng)輕微[19，20]。

維生素D

研究顯示，維生素D在維持大腦內(nèi)穩(wěn)態(tài)、促進(jìn)胚胎和神經(jīng)發(fā)育、免疫調(diào)節(jié)（包括大腦自身的免疫系統(tǒng)）、抗氧化、抗凋亡、影響神經(jīng)分化及基因調(diào)控方面都有獨(dú)特的作用[21]。最近有國(guó)外學(xué)者提出了維生素D缺乏可能是ASD的一個(gè)環(huán)境危險(xiǎn)因素，Humble等針對(duì)成人門(mén)診的一系列精神障礙患者的血清VitD水平進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)孤獨(dú)癥或精神分裂癥的患者相比其他人VitD水平明顯降低[22]，而且這項(xiàng)研究還證實(shí)了補(bǔ)充VitD治療對(duì)其中一些患者的精神病學(xué)癥狀和抑郁有明顯改善，但這項(xiàng)研究的缺點(diǎn)是缺少詳細(xì)記錄及對(duì)照組。維生素D的推薦攝入量嬰幼兒為每日給予400～800IU，孤獨(dú)癥患兒應(yīng)該補(bǔ)充較高劑量的VitD3及更長(zhǎng)時(shí)間的日光照射[23]。

其 他

生酮飲食療法是孤獨(dú)癥常見(jiàn)治療方法之一，其具體機(jī)制尚不十分清楚，但有研究證實(shí)，生酮飲食療法可以從一定程度上緩解ASD癥狀，而且對(duì)于合并驚厥的患兒，生酮飲食可能比單純使用抗驚厥藥物更有效，或者能促進(jìn)藥物更好發(fā)揮作用。此外，ASDs患兒易出現(xiàn)胃腸道問(wèn)題，如慢性腹痛、腹瀉、便秘等，應(yīng)明確病因，使用益生菌和消化酶來(lái)平衡腸道菌群、增強(qiáng)消化吸收能力對(duì)改善患兒胃腸道癥狀和某些情緒問(wèn)題也有幫助。另有多項(xiàng)研究表明，ASDs患兒體內(nèi)常見(jiàn)多種形式的生物學(xué)和生理機(jī)制異常，如線(xiàn)粒體功能障礙、氧化應(yīng)激過(guò)度、免疫失調(diào)和炎癥反應(yīng)等，且上述病理生理機(jī)制之間可能存在復(fù)雜的聯(lián)系，目前尚不明確，有待進(jìn)一步的研究以指導(dǎo)臨床進(jìn)行綜合有效的醫(yī)學(xué)干預(yù)。

目前，在ASD患者的藥物治療方面取得了不少進(jìn)展，然而這些治療一般僅針對(duì)一個(gè)癥狀，但實(shí)踐中，大多患兒需要解決的是多個(gè)方面的問(wèn)題，因此，未來(lái)ASD患者的治療和干預(yù)重點(diǎn)應(yīng)針對(duì)多個(gè)癥狀域，更好地改善ASD患者的相關(guān)癥狀，提高他們的社會(huì)功能和生活質(zhì)量。

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