楊紹春

(天津市西青醫(yī)院，天津300038)

非甾體類(lèi)消炎藥(NSAID)是治療有癥狀骨關(guān)節(jié)炎(RA)和類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(OA)的常用藥［1～5］，但是其胃腸道不良反應(yīng)非常明顯［6］。為預(yù)防此類(lèi)事件發(fā)生，臨床醫(yī)師常使用COX-2抑制劑或者非選擇性NSAID聯(lián)合質(zhì)子泵抑制劑(PPI)［7］，但很多研究對(duì)二者是否能在保持相同療效的條件下明顯減輕不良反應(yīng)的結(jié)論并不一致［8～13］。2013年 4月，我們對(duì)COX-2抑制劑與NSAID聯(lián)合PPI治療OA或RA的不良反應(yīng)進(jìn)行了Meta分析?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 納入標(biāo)準(zhǔn):①研究類(lèi)型:臨床雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)。②研究對(duì)象:18歲以上OA或RA接受治療者。③干預(yù)措施:觀察組使用COX-2抑制劑，對(duì)照組使用非選擇性NSAID聯(lián)合PPI。④結(jié)局指標(biāo):主要指標(biāo)為經(jīng)內(nèi)鏡證實(shí)的胃十二指腸潰瘍、出血，次要指標(biāo)為腹部不適、消化不良、噯氣、惡心、食欲不振、嘔吐、腹痛及腹瀉消化道不良癥狀等。⑤其他:至少用藥12周;患者應(yīng)無(wú)潰瘍及出血或經(jīng)內(nèi)鏡證實(shí)已治愈;幽門(mén)螺旋桿菌檢測(cè)陰性或已根治;可使用低劑量的阿司匹林。排除標(biāo)準(zhǔn):非RCT和低質(zhì)量的RCT，干預(yù)措施不在上述類(lèi)型內(nèi)，結(jié)局指標(biāo)不包含上述主要指標(biāo)。

1.2 方法

1.2.1 文獻(xiàn)檢索范圍及策略 參照Cochrane協(xié)作網(wǎng)Cochrane Musculoskeletal Group建議的檢索策略進(jìn)行檢索。計(jì)算機(jī)檢索數(shù)據(jù)庫(kù)MEDLINE、PubMed、EMBASE、Cochrane圖書(shū)館、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)光盤(pán)數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)，查閱所有檢出文獻(xiàn)和相關(guān)綜述的參考文獻(xiàn)作為補(bǔ)充文獻(xiàn)，截止至2013年4月。英文檢索詞為“celeCOXib”、“etodolac”、“meloxicam”、“rofeCOX-ib”、“etoriCOXib”、“valdeCOXib”、“l(fā)umiraCOXib”、“NSAIDs”、“Proton pump inhibitors”、“osteoarthritis”、“rheumatoid arthritis”、“randomized controlled trial”，中文檢索詞為“非甾體消炎藥”、“質(zhì)子泵抑制劑”、“骨關(guān)節(jié)炎”、“類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎”、“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”。

1.2.2 文獻(xiàn)篩選與質(zhì)量評(píng)價(jià) 文獻(xiàn)篩選由2名評(píng)價(jià)員獨(dú)立完成，采用改良Jadad量表［14］對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)評(píng)分，總分1～3分為低質(zhì)量，4～7分為高質(zhì)量。≥3分者納入本研究。

圖1 COX-2與NSAID聯(lián)合PPI治療OA或RA的胃十二指腸潰瘍、出血的Meta分析

1.2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.1軟件。首先對(duì)納入的研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，采用χ2檢驗(yàn)，以 P≤0.05為檢驗(yàn)水準(zhǔn)，并根據(jù)I2判斷異質(zhì)性大小(I2≤30%為無(wú)實(shí)質(zhì)性異質(zhì)性，30% ＜I2＜50% 為異質(zhì)性中等，I2≥50%有實(shí)質(zhì)性異質(zhì)性)。當(dāng)研究間存在異質(zhì)性時(shí)盡可能找出異質(zhì)性的來(lái)源，對(duì)納入資料進(jìn)行亞組分析，直到無(wú)異質(zhì)性為止。當(dāng)各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P＞0.05，I2＜50%)時(shí)，采用固定效應(yīng)模型;反之，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。計(jì)數(shù)資料計(jì)算優(yōu)勢(shì)比(OR)及95%置信區(qū)間(CI);對(duì)于計(jì)量資料，當(dāng)各臨床試驗(yàn)對(duì)同一療效指標(biāo)采用同樣的量表測(cè)量時(shí)，計(jì)算均數(shù)差(MD)及95%CI;如果使用不同測(cè)量工具或不同單位測(cè)量同一指標(biāo)，則計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差值(SMD)及95%CI。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 共檢出24篇，納入6篇。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 胃十二指腸潰瘍、出血 全部6篇文獻(xiàn)，共納入6 219例。各研究間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.59，95%CI:0.32 ～1.08，P=0.09)。見(jiàn)圖1。

2.2.2 消化不良癥狀 5篇文獻(xiàn)，共納入6 280例。各研究間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.14，95%CI:0.86 ～ 1.52，P=0.36。見(jiàn)圖2。

2.3 病死率 4篇報(bào)道了患者的死亡事件。COX-2抑制劑聯(lián)合PPI研究共6例報(bào)道死亡，分別為肺栓塞1例、支氣管肺炎2例、肺癌2例、腦出血2例;NSAID聯(lián)合PPI研究共6例報(bào)道死亡，分別為心跳驟停2例、腹膜炎1例、結(jié)腸癌1例、小腸穿孔1例、充血性心衰1例。其中，肺癌和結(jié)腸癌被認(rèn)為與使用 NSAID 無(wú)關(guān)［9］。

3 討論

NSAID是一類(lèi)通過(guò)無(wú)選擇性地抑制COX-1及COX-2從而消除炎癥、有效鎮(zhèn)痛的藥物，而COX-1的抑制被認(rèn)為是NSAID毒性的主要原因。為避免NSAID所引起的消化道不良事件，目前常規(guī)加用PPI。COX-2抑制劑是一種高度選擇性抑制COX-2的NSAID，可作為有胃腸道基礎(chǔ)病變OA和RA患者的替代用藥。但對(duì)于兩種治療策略能否明顯減輕胃腸道不良反應(yīng)目前仍無(wú)一致的結(jié)論。鑒此，本研究進(jìn)行了二者相關(guān)的Meta分析。

NSAID是消化性潰瘍主要發(fā)病因素之一，而且在上消化道出血中起重要作用。本研究納入患者治療前均確定無(wú)消化道潰瘍、出血或已經(jīng)內(nèi)鏡證實(shí)治愈，明確了致病因素。Meta分析結(jié)果顯示，接受COX-2抑制劑與非選擇性NSAID聯(lián)合PPI患者的胃十二指腸潰瘍、出血的發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩種治療方案均可有效避免OA和RA治療中胃十二指腸潰瘍、出血的發(fā)生。NSAID對(duì)整個(gè)消化道黏膜均有損傷作用，導(dǎo)致相應(yīng)的消化不良癥狀，包括腹部不適、消化不良、噯氣、惡心、食欲不振、嘔吐、腹痛及腹瀉等。而Meta分析結(jié)果顯示，接受COX-2抑制劑與非選擇性NSAIDs聯(lián)合PPI患者的消化不良癥狀發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩種治療方案均可有效避免OA和RA治療中消化不良癥狀的發(fā)生。

圖2 COX-2與NSAID聯(lián)合PPI治療OA或RA的消化不良癥狀的Meta分析

對(duì)于Meta分析而言，納入的文獻(xiàn)質(zhì)量及研究間的同質(zhì)性十分重要。本研究納入的均為高質(zhì)量的RCT文獻(xiàn)，且同質(zhì)性較好。納入研究均描述了具體的隨機(jī)方法，同時(shí)報(bào)道了患者和評(píng)估者的雙盲法。5項(xiàng)研究對(duì)其基本情況進(jìn)行比較，各組基線具有一致性。本分析有以下局限性:①納入的研究較少，僅涉及兩種治療方案;②為了便于分析，將腹部不適、消化不良、噯氣、惡心、食欲不振、嘔吐、腹痛以及腹瀉等統(tǒng)稱(chēng)為消化不良癥狀;③本研究納入文獻(xiàn)均為英文，可能存在語(yǔ)言偏倚。

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