秦芳芳 安書(shū)成　周夢(mèng)鶴

【摘 要】乙酰膽堿（acetylCholine，ACh）是一種分布廣泛的重要神經(jīng)遞質(zhì)。ACh受體分為毒蕈堿樣乙酰膽堿受體（muscarinic ACh receptor， M-AChR）和煙堿樣乙酰膽堿受體（nicotinic ACh receptor， N-AChR）。N-AChR是由α、β、γ、δ和ε五種亞單位形成的五聚體，并有同源與異源五聚體之分。α7nAChR是N-AChR中同源五聚體亞型之一。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)α7nAChR在神經(jīng)系統(tǒng)廣泛分布，參與對(duì)其它神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié)，在神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)中與多種神經(jīng)精神疾病發(fā)生密切相關(guān)。

【中圖分類號(hào)】R749.16 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】1004-7484（2014）02-0806-02

煙堿樣乙酰膽堿受體（nicotinic ACh receptor， N-AChR）屬于配體門(mén)控離子通道超家族，是由α1～α9、β1～β4、γ、δ和ε五種亞單位形成的五聚體。除了α1、β1、γ、δ和ε亞單位只存在于肌肉中，其他α2～α6與β2～β4為裝配成異源性神經(jīng)元nAChR亞型的亞單位，如（α4）2（β2）3。同源性nAChR亞型分別由五個(gè)相同的α7，α8或α9亞單位組成，α7nAChR是其中之一，含有同等數(shù)量的結(jié)合位點(diǎn)。α7nAChR是以乙酰膽堿和膽堿作為內(nèi)源性配體的同源性受體亞型[1-2]。α7nAChR廣泛分布于神經(jīng)、循環(huán)、呼吸、生殖、免疫體統(tǒng)中，與全身的多種生理機(jī)制及疾病的發(fā)生機(jī)制都有密切關(guān)系[3]。

1 α7nAChR的特點(diǎn)與分布

α7nAChR在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛分布，尤其在前額葉、腹側(cè)被蓋區(qū)、海馬CA1和CA3區(qū)及齒狀回，大腦皮層第I層和第VI層中高表達(dá)。α7nAChR通過(guò)不同的方式調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)的功能，參與認(rèn)知、學(xué)習(xí)記憶[4]、情緒行為的變化[5]、睡眠的REM做夢(mèng)[6]等多種生理功能。

α7nAChR屬于離子通道受體，對(duì)Ca2+具有很好的通透性，很多與α7nAChR有關(guān)的病理及生理機(jī)制都涉及到Ca2+的內(nèi)流[5]。α7nAChR的特點(diǎn)之一是結(jié)合位點(diǎn)與激動(dòng)劑結(jié)合后快速脫敏。雖然研究α7nAChR快速脫敏有一定難度，但由于它與膽堿能信號(hào)的控制，突觸可塑性，以及阻止興奮性細(xì)胞死亡均有關(guān)[4]，因此也受到重視。

α7nAChR在突觸前和突觸后均有分布。突觸前膜α7nAChR既可以作為自身受體也可以作為異源受體。突觸前膜α7nAChR興奮，鈣離子內(nèi)流，增強(qiáng)囊泡和突觸前膜融合、胞吐，通過(guò)激活電壓依賴性鈣通道使突觸前膜去極化，從而促進(jìn)遞質(zhì)的釋放。α7nAChR作為自身受體時(shí)主要位于突觸區(qū)或鄰近突觸前膜部位，正反饋調(diào)節(jié)ACh的釋放[4]。微透析研究也顯示，α7nAChR激動(dòng)劑SSR180711或A-582941急性給藥可以提升前額葉皮層ACh的濃度[7]。當(dāng)α7nAChR作為異源受體時(shí)，主要是增加去甲腎上腺素、多巴胺、谷氨酸、甘氨酸、天冬氨酸和γ-氨基丁酸的釋放。突觸后膜α7nAChR主要是快速介導(dǎo)興奮性突觸傳遞，還可調(diào)節(jié)GABA的釋放。

2 α7nAChR對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié)

大量研究證明，α7nAChR與單胺類遞質(zhì)、氨基酸類遞質(zhì)、乙酰膽堿及肽類神經(jīng)遞質(zhì)均有密切的關(guān)系，而這些神經(jīng)遞質(zhì)在各種精神性疾病中扮演著重要角色，因此α7nAChR與各種遞質(zhì)之間的聯(lián)系可能與各種疾病的發(fā)生及治療有關(guān)。所以，研究α7nAChR對(duì)不同遞質(zhì)受體的調(diào)節(jié)作用重要意義。

2.1 α7nAChR與單胺類遞質(zhì)

2.1.1 α7nAChR與5-HT

5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）是生物體內(nèi)一種很重要的神經(jīng)遞質(zhì)，當(dāng)機(jī)體受到心理、生理等各種應(yīng)激時(shí)可伴隨有腦內(nèi)5-HT合成及代謝的改變，中樞5-HT功能異常與情感、焦慮、認(rèn)知、進(jìn)食及沖動(dòng)控制障礙有重要關(guān)系。

5-HT能神經(jīng)元中存在尼古丁N型乙酰膽堿受體亞型（包括α7nAChR和α4β2nAChR），大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為α7nAChR是通過(guò)以下三種方式影響5-HT的釋放：⑴焦慮癥病人海馬內(nèi)煙堿誘發(fā)5-HT的釋放是通過(guò)激活α7nAChR實(shí)現(xiàn)的，甲基牛扁基檸檬酸（Methyllycaconitine citrate，MLA）反轉(zhuǎn)海馬尼古丁暴露引起焦慮作用也說(shuō)明尼古丁引發(fā)的焦慮作用是通過(guò)α7nAChR促進(jìn)5-HT的釋放來(lái)實(shí)現(xiàn)的。Peter Curzon等人證明了α7nAChR激動(dòng)劑SSR180711通過(guò)影響5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（SERT）抑制5-HT的重?cái)z取來(lái)增加突觸間隙5-HT的濃度。α7nAChR與5-HT3R之間有相似的同源序列，α7nAChR激動(dòng)劑RG3487、EVP-6124和ABBF等均被證明具有5-HT3R拮抗劑特性，最近發(fā)現(xiàn)PSAB-OFB和托烷司瓊[8]也可在激動(dòng)α7nAChR的同時(shí)阻斷5-HT3R。

2.1.2 α7nAChR與DA

多巴胺（dopamine）與情緒、行為、感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)和神經(jīng)內(nèi)分泌的調(diào)節(jié)密切相關(guān)，也與成癮有關(guān)。研究證明，黑質(zhì)紋狀體DA能神經(jīng)元中存在α7nAChR，帕金森氏癥中尼古丁增加紋狀體中DA的釋放是通過(guò)激活該受體實(shí)現(xiàn)的。α7nAChR激動(dòng)劑使黑質(zhì)DA能神經(jīng)元去極化，增加紋狀體DA釋放[9]。而α7nAChR的選擇性拮抗劑MLA可阻止由可卡因引起的小鼠腹側(cè)紋狀體DA水平的增加。由此可見(jiàn)，α7nAChR可以調(diào)節(jié)DA的釋放，增強(qiáng)DA能突觸傳遞，有助于提高記憶力，影響情緒行為。

2.2 α7nAChR與氨基酸類遞質(zhì)

2.2.1α7nAChR與谷氨酸及γ-氨基丁酸

谷氨酸（glutamic acid，Glu）是中樞神經(jīng)很重要的興奮性遞質(zhì)，但過(guò)量的Glu會(huì)造成一定的神經(jīng)毒性。γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid，GABA）是腦內(nèi)重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，在腦內(nèi)含量豐富，GABA 能神經(jīng)元分布于大腦皮層與小腦皮質(zhì)、海馬、 紋狀體、 伏隔核、 黑質(zhì)等區(qū)域。而這些腦區(qū)與情感和精神活動(dòng)密切相關(guān)。

最近研究表明，α7nAChR受體主要位于谷氨酸神經(jīng)末梢，可以保持或促進(jìn)Glu的釋放。α7nAChR受體的激活可以升高海馬內(nèi)的Glu，增加突觸可塑性[4， 10]。 ACh促進(jìn)大鼠小腦切片中Glu的釋放也是由突觸前α7nAChR調(diào)節(jié)。α7nAChR拮抗劑美加明和MLA等可以抑制Glu的神經(jīng)毒性，因而在強(qiáng)迫游泳和懸尾實(shí)驗(yàn)中也都表現(xiàn)出抗抑郁作用[5]。

研究證明，分布于GABA能突觸前的α7nAChR可以顯著性增加GABA的釋放。在GABA能神經(jīng)元中，激活突觸后α7nAChR可以使膜去極化，導(dǎo)致電壓依賴性通道活化， Ca2+內(nèi)流，從而增加GABA的釋放[11]。海馬細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)證明α7nAChR也可調(diào)節(jié)GABA的釋放，但Nishizaki， T等則在2005年證明，調(diào)節(jié)GABA的釋放可能也有α4β2nAChR被抑制的作用[12]。更有人認(rèn)為α7nAChR和α4β2nAChR對(duì)Glu和GABA的調(diào)節(jié)是通過(guò)多突觸雙向調(diào)節(jié)。

2.2.2α7nAChR與甘氨酸及天門(mén)冬氨酸

甘氨酸（Glycine，Gly）在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中具有雙重作用，Gly可能是調(diào)節(jié)抑制性和興奮性遞質(zhì)之間平衡的樞紐。Stefania Zappettini等人證明α7nAChR與Gly和Asp有一定的關(guān)系，體內(nèi)急性給α7nAChR激動(dòng)劑可以刺激大鼠海馬Gly的釋放。α7nAChR激動(dòng)劑化合物A可以促進(jìn)前額葉皮層的Asp的釋放[4]，尼古丁的刺激致使Asp釋放的增加則可能是由于對(duì)α7nAChR的作用大于對(duì)α4β2nAChR的作用[4]?？傊?，Gly和Asp與α7nAChR之間關(guān)系的研究較少，其具體機(jī)制還有待于進(jìn)一步探究。

3 展望

以往對(duì)于α7nAChR的研究主要集中在認(rèn)知障礙性疾病方面，且多數(shù)是在細(xì)胞培養(yǎng)水平或通過(guò)腹腔注射藥物的方法單純研究行為學(xué)。α7nAChR不僅在神經(jīng)系統(tǒng)廣泛分布，而且參與了對(duì)5-HT、Glu、DA、GABA、Gly、Asp等遞質(zhì)的調(diào)節(jié)，這些神經(jīng)遞質(zhì)均與阿爾茨海默病、帕金森癥、精神分裂癥、抑郁癥、焦慮癥等神經(jīng)精神性疾病有著密切的關(guān)系。因此，研究α7nAChR在精神性疾病發(fā)生中的作用，尤其是在單胺類、氨基酸類遞質(zhì)調(diào)節(jié)中的作用，對(duì)于認(rèn)識(shí)相關(guān)精神性疾病的發(fā)生機(jī)制及其治療具有廣闊的前景和重要意義。

參考文獻(xiàn)：

[1] 郭晨云， 李卓玉， 乙酰膽堿受體結(jié)構(gòu)與功能的研究進(jìn)展. 中國(guó)生物工程雜志， 2002，22（04）： p. 40-43.

[2] 徐世元， 乙酰膽堿受體分子結(jié)構(gòu)的研究進(jìn)展. 國(guó)外醫(yī)學(xué).麻醉學(xué)與復(fù)蘇分冊(cè)， 1997，18（04）： p. 193-197.

[3] Albuquerque， E.X.， et al.， Neuronal nicotinic receptors in synaptic functions in humans and rats： physiological and clinical relevance. Behavioural Brain Research， 2000. 113（1–2）： p. 131-141.

[4] Wallace， T.L. and R.H.P. Porter， Targeting the nicotinic alpha7 acetylcholine receptor to enhance cognition in disease. Biochemical Pharmacology， 2011. 82（8）： p. 891-903.

[5] Bencan， Z. and E.D. Levin， The role of α7 and α4β2 nicotinic receptors in the nicotine-induced anxiolytic effect in zebrafish. Physiology & Behavior， 2008. 95（3）： p. 408-412.

[6] Song， C.， et al.， Role of α7-nicotinic acetylcholine receptors in tetanic stimulation-induced γ oscillations in rat hippocampal slices. Neuropharmacology， 2005. 48（6）： p. 869-880.

[7] De Filippi， G.， et al.， Evidence for nicotinic acetylcholine receptor activation in rat cerebellar slices. Pharmacology Biochemistry and Behavior， 2001. 70（4）： p. 447-455.

[8] Macor， J.E.， et al.， The 5-HT3 antagonist tropisetron （ICS 205-930） is a potent and selective α7 nicotinic receptor partial agonist. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters， 2001. 11（3）： p. 319-321.

[9] Kohnomi， S.， et al.， Ameliorating effects of tropisetron on dopaminergic disruption of prepulse inhibition via the α7 nicotinic acetylcholine receptor in Wistar rats. Brain Research， 2010. 1353（0）： p. 152-158.

[10] Ashworth-Preece， M.A.， et al.， Nicotinic acetylcholine receptor mediated modulation of evoked excitatory amino acid release in the nucleus tractus solitarius of the rat： evidence from in vivo microdialysis. Brain Research， 1998. 806（2）： p. 287-291.

[11] Freedman， R.， et al.， The α7-nicotinic acetylcholine receptor and the pathology of hippocampal interneurons in schizophrenia. Journal of Chemical Neuroanatomy， 2000. 20（3–4）： p. 299-306.

[12] Nishizaki， T.， et al.， Arachidonic acid induces a long-lasting facilitation of hippocampal synaptic transmission by modulating PKC activity and nicotinic ACh receptors. Molecular Brain Research， 1999. 69（2）： p. 263-272.

基金項(xiàng)目：

中央高校基本科研業(yè)務(wù)費(fèi)專項(xiàng)資金資助項(xiàng)目（GK200901011）