詹葆平　管靜　余熊然　李升

摘 要：大黃素對牙周病的防治取決其多方面的作用，主要包括抗氧化作用、免疫抑制作用、對骨組織代謝的調(diào)節(jié)作用等，該文分別從這些方面闡述大黃素用于牙周病防治的作用機(jī)理及其研究進(jìn)展。結(jié)果表明大黃素在延緩牙槽骨、牙周組織破壞的同時(shí)對恢復(fù)牙周健康有一定效果。

關(guān)鍵詞：大黃素 牙周炎 預(yù)防 治療 中醫(yī)藥

中圖分類號(hào)：R276.8 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1672-3791（2014）09（c）-0212-02

大黃素（emodin，EMO）為蒽衍生物中分布最廣泛的單蒽核類1，8-二羥基蒽醌衍生物，是中藥大黃的主要有效成分，具有抗菌、抗炎、保護(hù)肝腎、利膽、促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)、擴(kuò)張血管及利尿等多種作用。牙周病是以菌斑微生物為始動(dòng)因子的多因素慢性疾病，而大量研究結(jié)果表明，大黃素對多種致病菌具有抑制作用，使大黃素用于牙周病的治療成為可能。該文對大黃素用于牙周病治療的研究進(jìn)展作一綜述。

1 大黃素的抗氧化作用

牙周炎活動(dòng)期，吞噬細(xì)胞產(chǎn)生作用時(shí)，產(chǎn)生呼吸爆發(fā)現(xiàn)象，氧自由基不僅直接攻擊牙周組織細(xì)胞中脂肪酸、蛋白質(zhì)、核酸等，導(dǎo)致牙周組織結(jié)構(gòu)破壞，它還作為間接細(xì)胞信使，介導(dǎo)牙周炎癥性反應(yīng)，加重了牙周組織的損傷作用[1]。牙周炎的發(fā)生在一定程度上是自由基產(chǎn)生與清除動(dòng)態(tài)平衡失調(diào)而致的損傷。有實(shí)驗(yàn)證實(shí)牙周炎癥時(shí)，超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化酶（GSH-Px）活性會(huì)下降，而丙二醛（MDA）含量會(huì)升高，MDA的量可反映機(jī)體內(nèi)脂質(zhì)過氧化的程度，間接反映出細(xì)胞損傷的程度；SOD能清除O2，保護(hù)細(xì)胞免受損傷。在牙周炎活動(dòng)期，局部組織產(chǎn)生大量自由基，由于強(qiáng)氧化作用損傷SOD活性或由于生成增多，使SOD消耗增加，因而SOD活性下降。GSH-Px的主要功能是清除各種生物大分子的過氧化物[2]。

郭陽等[3]通過探討大黃素對實(shí)驗(yàn)性牙周炎大鼠牙周組織的抗氧化作用得出：大黃素能顯著提高SOD活力，降低血清中MDA含量，并增加GSH-Px活力，從而起到清除自由基的作用。也有些研究人員認(rèn)為大黃素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是屬醌類物質(zhì)且為有效的電子受體，有可能在細(xì)胞內(nèi)與分子氧相互作用并產(chǎn)生超氧負(fù)離子從而具有抗氧化作用[4]。目前，大黃素到底以何種方式發(fā)揮其抗氧化作用，尚不明確，但大黃素有一定的抗氧化能力已得到證實(shí)。另外，在對大黃中大黃酸、蘆薈大黃素、大黃素、大黃素甲醚和大黃酚這五種成分超氧陰離子自由基清除作用進(jìn)行的ESR檢測實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，這五種成分均具有清除氧自由基的能力：大黃酸>大黃酚>大黃素>大黃素甲醚>蘆薈大黃索，其中大黃素具有較好的清除自由基能力，并且它對超氧陰離子自由基的清除率與濃度呈量效關(guān)系[5]。所以，可以確定的是大黃素的抗氧化作用，對恢復(fù)牙周組織健康有一定效果。

2 大黃素的免疫抑制作用

牙周炎致病厭氧菌的抗原作用于牙周組織中的單核巨噬細(xì)胞，可分泌出多種細(xì)胞因子，包括多種白介素、腫瘤壞死因子（TNF-α）和肝細(xì)胞生長因子（HGF）[6]。

2.1 對白介素的免疫作用

IL-1是人體內(nèi)非?；钴S的促炎細(xì)胞因子，可刺激內(nèi)皮細(xì)胞和白細(xì)胞釋放一系列炎性介質(zhì)，由此引發(fā)局部組織或全身的炎癥反應(yīng)。在牙周軟組織中發(fā)生炎癥時(shí)，IL-1β通過人牙周成纖維細(xì)胞直接參與局部的免疫反應(yīng)，增加對脂多糖（LPS）的敏感[7]。而IL-1β產(chǎn)生于牙周炎癥和組織破壞的過程中，隨著牙周病病原體的出現(xiàn)，進(jìn)而加重了牙周病的致病負(fù)擔(dān)。有研究顯示，大黃素可能通過降低TNF-α和IL-1β等炎性因子的產(chǎn)生，從而阻斷了炎癥介質(zhì)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，抑制了炎癥反應(yīng)，從而減輕了胰腺損傷[8]。

IL-6、IL-10是近年來發(fā)現(xiàn)的一種有廣泛免疫效應(yīng)的細(xì)胞因子。IL-10主要由II型輔助細(xì)胞（Th2）分泌，也可由單核-巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞、肝細(xì)胞及多種腫瘤細(xì)胞所分泌，它具有抑制Th1細(xì)胞合成細(xì)胞因子作用。且當(dāng)血清中IL-10水平升高的同時(shí)，可伴有IL-2，IL-4的降低。當(dāng)細(xì)胞免疫能力減弱，出現(xiàn)炎癥反應(yīng)時(shí)，內(nèi)源性或外源性給予IL-10具有抗感染和免疫抑制作用[9]。周黎明等通過研究大黃素減輕急性壞死型胰腺炎大鼠全身炎癥反應(yīng)時(shí)的多器官損傷的機(jī)制，表明大黃素具有負(fù)性調(diào)節(jié)細(xì)胞因子IL-10表達(dá)的作用[10]。IL-6通過加重炎癥反應(yīng)、減弱牙周組織的修復(fù)能力和破壞牙槽骨，參與牙周炎炎癥局部的產(chǎn)生已得到證實(shí)。孫慶順等[11]觀察中藥大黃素對牙周炎大鼠牙齦組織IL-6的影響發(fā)現(xiàn)：大黃素可通過下調(diào)炎癥局部的IL-6濃度而改善牙周狀況。杜建東等[12]通過研究牙周炎大鼠牙周組織中骨鈣素（BGP）、白介素6（IL-6）水平的變化，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)為：大黃素治療組大鼠牙周組織中BGP的含量在實(shí)驗(yàn)的各階段均高于對照組（P<0.05），并且IL-6的含量在大黃素治療第3周后開始低于對照組（P<0.05）。該結(jié)果表明大黃素具有抗菌消炎、免疫調(diào)節(jié)和促進(jìn)骨形成等作用。綜上，大黃素對白介素的免疫調(diào)節(jié)促進(jìn)了牙周組織形成，也抑制了炎性反應(yīng)，對牙周病的治療具有重要意義。

另外，有學(xué)者為了進(jìn)一步研究大黃素對淋巴細(xì)胞活化的作用，通過檢測大黃素對體外培養(yǎng)的人淋巴細(xì)胞IL-2和IL-4分泌情況的影響，觀察大黃素是否能夠?qū)h1 /Th2平衡產(chǎn)生影響，并以此發(fā)揮其免疫抑制作用。結(jié)果表明，在3×10-6～3×10- 5mol/L的濃度范圍內(nèi)，隨著大黃素濃度的增加，培養(yǎng)液上清中IL-2的濃度相應(yīng)減低，同時(shí)伴有IL-4的濃度的升高，表現(xiàn)出Th1型細(xì)胞因子分泌減弱，而Th2型細(xì)胞因子相對增加的趨勢，Th1/Th2平衡向Th2方向偏移。而且這種趨勢與細(xì)胞培養(yǎng)上清液中大黃素的濃度成量效依賴關(guān)系。提示在體外實(shí)驗(yàn)中大黃素可能通過減少IL-2的分泌，增加IL-4的分泌，影響了Th1和Th2型細(xì)胞因子間的平衡，表現(xiàn)出一定的免疫抑制作用[13]。

2.2 對腫瘤壞死因子的作用

TNF-α是一種單核因子，主要由單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的一種低分子量的蛋白質(zhì)，出現(xiàn)在炎癥活動(dòng)的早期，在機(jī)體的細(xì)胞功能調(diào)節(jié)、免疫等過程中起著重要作用。曹麗芳等[14]通過探討慢性牙周炎患者齦溝液TNF-α水平變化及其牙周指標(biāo)相關(guān)性。用酶聯(lián)免疫測定患有慢性牙周炎的20個(gè)牙位和牙周健康的20個(gè)牙位的齦溝液中TNF-α水平，并記錄相關(guān)臨床指標(biāo)。結(jié)果顯示慢性牙周炎患牙齦溝液中TNF-α水平明顯高于健康對照組，并且齦溝液中TNF-α水平與牙周袋探診深度（PD）、附著喪失（AL）水平均呈正相關(guān)關(guān)系。從而得出齦溝液中TNF-α水平與牙周組織的破壞和牙周病的嚴(yán)重程度有關(guān)。但是TNF-α在牙周病發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制目前還不十分清楚，還有待進(jìn)一步研究。陳亮等探討大黃素（emodin）對膿毒癥大鼠腫TNF-α、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）和核因子-κB（NF-κB）的影響，及其對急性肺損傷（ALI）的保護(hù)作用。得出結(jié)論：大黃素可抑制膿毒癥大鼠NF-κB的活化及TNF-α、IL-1β的表達(dá)，對膿毒癥大鼠的肺組織有保護(hù)作用[15]。綜上，大黃素能抑制TNF-α的表達(dá)，從而改善牙周的患病情況。

2.3 對NO的免疫作用

NO是一種小分子自由基氣體，它在體內(nèi)具有雙重作用，既是免疫系統(tǒng)發(fā)揮作用不可缺少的調(diào)節(jié)因子，又可由于過度產(chǎn)生導(dǎo)致組織損傷。適量濃度的一氧化氮對于維持口腔內(nèi)正常菌群與宿主的共生關(guān)系及增強(qiáng)口腔和消化道抵抗病原微生物的能力均起到重要的作用。同時(shí)一氧化氮等免疫活性多肽對牙周局部微循環(huán)的調(diào)節(jié)，維持靜脈血管張力及組織營養(yǎng)供給起著重要的作用。劉冰等[16]通過建立牙周炎動(dòng)物模型，采用組織學(xué)，計(jì)量組織學(xué)觀察及酶聯(lián)免疫和硝酸還原酶檢測法檢測得出，牙周炎病變組織中NO的合成和分泌都有所增加并向外周血中擴(kuò)展，且含量升高越明顯表明細(xì)胞損傷越嚴(yán)重。但灌服大黃素之后，與牙周炎組相比，外周血和局部牙齦組織中NO的分泌量明顯減少。另外，該研究表明，大黃素可以通過抑制炎性介質(zhì)NO的釋放，對牙周病的治療發(fā)揮一定的作用。

2.4 對PGE2的作用

PGE2是牙周病病理過程中的一種重要炎癥介質(zhì)，在有炎癥的牙齦組織和齦溝液中，PGE2顯著增加。PGE2是一種重要的骨吸收刺激因子，能促進(jìn)破骨細(xì)胞的形成，可增強(qiáng)破骨細(xì)胞前體的融合，從而使破骨細(xì)胞數(shù)量增加，促進(jìn)骨的吸收。有研究顯示LPS能夠刺激牙齦成纖維細(xì)胞分泌PGE2[17]。王國芳等[18]以人牙齦成纖維細(xì)胞為模型，研究了淫羊藿苷、黃芩苷和大黃素對LPS刺激人牙齦成纖維細(xì)胞產(chǎn)生PGE2的影響。結(jié)果表明三種提取物均可抑制LPS刺激下人牙齦成纖維細(xì)胞中PGE2的產(chǎn)生。由此可得，大黃素對PGE2的抑制，有利于抑制牙槽骨的吸收，對治療牙周病有一定的效果。

3 對骨組織代謝的調(diào)節(jié)作用

牙周炎是發(fā)生于牙周支持組織的慢性細(xì)菌感染性疾病，牙周附著喪失和牙槽骨吸收是其主要病理變化。劉冰[19]等通過實(shí)驗(yàn)得出當(dāng)大鼠服用大黃素之后，都可有效阻止牙槽骨的吸收，并隨著用藥時(shí)間的延長，牙槽嵴及牙骨質(zhì)表面可見成骨細(xì)胞和新生骨基質(zhì)逐漸增多，牙槽嵴頂有層狀骨質(zhì)形成，并且用藥組破骨細(xì)胞的個(gè)數(shù)明顯少于牙周炎組。該實(shí)驗(yàn)證明大黃素能對抗牙周炎病變組織的退變，抑制破骨細(xì)胞，激活成骨細(xì)胞，延緩牙槽骨破壞吸收，促使新骨形成。

4 其他

人牙周膜成纖維細(xì)胞（PDLCs）是牙周韌帶組織中的主要細(xì)胞，它參與調(diào)節(jié)牙周韌帶組織的新陳代謝，形成膠原纖維、合成細(xì)胞外基質(zhì)，與牙周病的發(fā)病和修復(fù)過程有密切關(guān)系。趙兵等[20]人采用四甲基偶氮唑鹽比色法證實(shí)各濃度的大黃素殼聚糖水凝膠材料對牙周膜細(xì)胞均無毒性作用，而且對牙周膜細(xì)胞的增殖有明顯的促進(jìn)作用。田文彬等[21]通過探討牙周炎患者局部應(yīng)用大黃素溫敏凝膠對其齦溝液中Ⅱ型膠原酶（COL-Ⅱ）活性的影響及其臨床療效.得出應(yīng)用大黃素溫敏凝膠作為牙周炎基礎(chǔ)治療的輔助療法，能有效降低齦溝液中Ⅱ型膠原酶活性，從而有效阻止牙周組織的破壞。

5 結(jié)語

大黃素是中藥大黃的主要有效單體，也存在于其它蓼科及豆科、鼠李科、百合科等藥用植物中，是分布最廣泛的一種蒽醌類物質(zhì)。近年來，對其藥理作用的研究越來越多。而牙周病是一種細(xì)菌感染，釋放炎性因子，牙槽骨吸收等慢性多因素疾病。它可伴有牙齦充血腫脹、牙周袋形成、牙齒松動(dòng)等一系列牙周組織遭破壞的癥狀，是成年人牙齒缺失的主要原因。從該綜述可知大黃素通過抑菌，免疫抑制，調(diào)節(jié)骨組織代謝等藥理作用在治療牙周病方面有一定的療效。因此，大黃素在治療牙周病方面有很大的應(yīng)用前景。

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