徐田華，李新民，張雅鳳，王明月，陳丁丁，張廣舫，劉 霞，胡思源

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，天津 300193；2.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,天津 300193；3.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院，沈陽(yáng) 110034；4.山東中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，濟(jì)南 250001；5.荊州市中醫(yī)院，荊州 434000；6.廊坊市中醫(yī)醫(yī)院，廊坊 065000；7.承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，承德 067000）

·臨床論著·

射干利咽口服液治療小兒急性咽炎肺胃熱盛證的多中心臨床研究*

徐田華1，李新民2，張雅鳳3，王明月4，陳丁丁5，張廣舫6，劉 霞7，胡思源2

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，天津 300193；2.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,天津 300193；3.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院，沈陽(yáng) 110034；4.山東中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，濟(jì)南 250001；5.荊州市中醫(yī)院，荊州 434000；6.廊坊市中醫(yī)醫(yī)院，廊坊 065000；7.承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，承德 067000）

[目的]評(píng)價(jià)射干利咽口服液治療小兒急性咽炎肺胃熱盛證的有效性和安全性。[方法]采用分層隨機(jī)、雙盲雙模擬、陽(yáng)性藥平行對(duì)照、多中心臨床研究的方法。480例患者按3∶1的比例分為試驗(yàn)組與對(duì)照組，分別服用射干利咽口服液和小兒咽扁顆粒，療程為4 d。以中醫(yī)證候療效為主要觀察指標(biāo)。[結(jié)果]PPS、FAS分析試驗(yàn)組中醫(yī)證候療效愈顯率為83.72%（83.04%），對(duì)照組為71.05%（69.83%），試驗(yàn)組疾病療效愈顯率為84.30%（83.62%），對(duì)照組70.17%（68.97%），兩組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.00），試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組。試驗(yàn)組各單項(xiàng)中醫(yī)癥狀有效率均明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）。試驗(yàn)中，試驗(yàn)組出現(xiàn)1例胃脹痛不良事件，兩組均未發(fā)現(xiàn)有臨床意義的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常改變。[結(jié)論]射干利咽口服液治療小兒急性咽炎肺胃熱盛證有效，優(yōu)于對(duì)照藥，且安全性較好。

射干利咽口服液；小兒急性咽炎；肺胃熱盛證；臨床試驗(yàn)

射干利咽口服液是通化東寶永健制藥有限公司研制開發(fā)的中藥制劑，國(guó)藥準(zhǔn)字為Z10970126，屬于國(guó)家中藥保護(hù)品種。功效為降火解毒，利咽止痛。適用于小兒急性咽炎肺胃熱盛證，癥見咳嗽、痰黃稠，咽喉疼痛，痛連耳根及頜下，吞咽困難，有堵塞感，或有聲嘶。天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院等5家臨床機(jī)構(gòu)對(duì)該藥進(jìn)行了研究，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)告如下。

1 試驗(yàn)方法

1.1 試驗(yàn)設(shè)計(jì) 本項(xiàng)試驗(yàn)采用分層隨機(jī)、陽(yáng)性藥平行對(duì)照、雙盲雙模擬、多中心臨床研究的方法[1]。所選病證為小兒急性咽炎肺胃熱盛證，計(jì)劃試驗(yàn)組入選360例受試者，對(duì)照組為120例。鑒于本病病情無需住院治療，故全部選擇門診病例。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 急性咽炎西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[2]制定。

1）病史：病毒與細(xì)菌感染均可引起本病。常有受涼、受熱、受濕、勞累、煙酒過度及各種物理或化學(xué)等刺激誘因。2）癥狀：①主癥:咽痛或吞咽痛。②次癥:咽部干燥、灼熱、口渴。3）檢查與體征：①咽黏膜充血，顏色鮮紅。②咽后壁淋巴濾泡和咽側(cè)索紅腫或咽黏膜膿點(diǎn)散在分布。③懸壅垂、軟腭紅腫。④咽拭子培養(yǎng)有致病菌或陰性。診斷時(shí)，必須有急性發(fā)作，具備以上部分或全部癥狀，并有1項(xiàng)或1項(xiàng)以上檢查所見陽(yáng)性體征，即可診斷。

1.2.2 中醫(yī)肺胃熱盛證辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照《中華人民共和國(guó)中醫(yī)藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)·中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[3]、《中醫(yī)臨床診療術(shù)語(yǔ)》[4]制定。1）主癥：①咽痛劇烈；②咽部干燥。2）檢查：①咽黏膜紅或鮮紅，懸壅垂紅腫，咽后壁淋巴濾泡增生。②頜下淋巴結(jié)腫痛。3）次癥：發(fā)熱，口渴，咳嗽，痰黏稠，頭痛，便秘，尿黃。4）舌脈象：舌紅，苔黃，脈數(shù)有力。具備主癥①、檢查①，以及主癥、次癥和舌脈中至少4項(xiàng)者，即可確立辨證。

1.3 中醫(yī)證候分級(jí)量化標(biāo)準(zhǔn) 主癥及理化檢查結(jié)果分無、輕、中、重4級(jí)，分賦0、2、4、6分；次癥也分4級(jí)，分賦0、1、2、3分；二便和異常舌脈分兩級(jí)，分賦0、1分。

1.4 納入病例標(biāo)準(zhǔn) 1）符合急性咽炎西醫(yī)診斷和中醫(yī)肺胃熱盛證診斷。2）病程在48 h及以內(nèi)。3）年齡2～14歲。4）12 h內(nèi)未使用過抗菌藥物及同類中藥治療者。5）患者知情同意，并簽署知情同意書。

1.5 排除病例標(biāo)準(zhǔn) 1）由麻疹、猩紅熱、流感、傳染性單核細(xì)胞增多癥、粒細(xì)胞缺乏癥、白血病等引起的咽部癥狀或炎癥。2）伴發(fā)肺炎和支氣管炎、化膿性扁桃體炎。3）體溫＞38.5℃，或白細(xì)胞>12×109/L，或N%>75%者。4）有食物或藥物過敏史者。5）合并有心、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病，糖尿病和精神病患者。6）懷疑或確有藥物濫用病史者。7）根據(jù)研究者的判斷、具有降低入組可能性或使入組復(fù)雜化的其他病變，如生活環(huán)境經(jīng)常變動(dòng)等易造成失訪的情況。8）正在參加其他藥物臨床試驗(yàn)的患者。

1.6 脫落病例標(biāo)準(zhǔn) 1）出現(xiàn)過敏反應(yīng)或嚴(yán)重不良事件，根據(jù)醫(yī)生判斷應(yīng)停止試驗(yàn)者。2）試驗(yàn)過程中，患者繼發(fā)感染，或發(fā)生其他疾病，影響療效和安全性判斷者。3）受試者依從性差（試驗(yàn)用藥依從性＜80%），或自動(dòng)中途換藥或加用本方案禁止使用的中西藥物者。4）各種原因的中途破盲病例。5）無論何種原因，患者不愿意或不可能繼續(xù)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，向主管醫(yī)生提出退出試驗(yàn)要求而中止試驗(yàn)者。6）受試者雖未明確提出退出試驗(yàn)，但不再接受用藥及檢測(cè)而失訪者。

1.7 剔除病例標(biāo)準(zhǔn) 1）嚴(yán)重違反納入標(biāo)準(zhǔn)或排除標(biāo)準(zhǔn)者。2）隨機(jī)化后未曾用藥者。3）隨機(jī)化后即自動(dòng)脫落失訪，無療后訪視記錄者。4）其他。

1.8 治療方法 試驗(yàn)組給予射干利咽口服液（10 mL/支），口服，2～5歲，每次1支，每日3次；6～9歲，每次2支，每日2次；10～14歲，每次2支，每日3次。對(duì)照組予小兒咽扁顆粒（8 g/袋），開水沖服，2+～5歲，每次4 g，每日3次；6～9歲，每次8 g，每日2次；10～14歲，每次8 g，每日3次。為實(shí)現(xiàn)雙盲，兩組分別同時(shí)服用小兒咽扁顆粒模擬劑和射干利咽口服液模擬劑，用法同藥物。

1.9 觀察指標(biāo)

1.9.1 療效性指標(biāo) 1）主要療效指標(biāo)：中醫(yī)證候療效。2）次要療效指標(biāo)：①疾病療效，②單項(xiàng)癥狀、檢查和舌脈，③白細(xì)胞計(jì)數(shù)+分類，④咽喉疼痛消失時(shí)間、完全退熱時(shí)間。

1.9.2 安全性指標(biāo) 1）可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)癥狀，用藥后隨時(shí)觀察。2）一般體檢項(xiàng)目，如體溫、心率、呼吸、血壓等。3）血常規(guī)、尿常規(guī)、便常規(guī)+潛血、心電圖和肝功能[丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）]、腎功能[尿素氮（BUN）和尿肌酐（Cr）]。主要采用不良反應(yīng)發(fā)生率作為安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)。

1.10 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

1.10.1 中醫(yī)證候療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 臨床痊愈：中醫(yī)證候積分減少≥95%。顯效：中醫(yī)證候積分減少≥70%。有效：中醫(yī)證候積分減少≥30%。無效：中醫(yī)證候積分減少不足30%。

1.10.2 疾病療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 臨床痊愈：用藥4 d以內(nèi)癥狀體征消失，積分值減少≥95%。顯效：用藥4 d以內(nèi)癥狀、體征明顯改善，積分值減少≥70%。有效：用藥4 d以內(nèi)癥狀、體征改善，積分值減少≥30%。無效：用藥4 d以內(nèi)癥狀、體征無明顯改善，積分值減少不足30%。癥狀體征積分和=咽痛+咽部干燥+咽黏膜充血水腫+頜下淋巴結(jié)腫痛+發(fā)熱+口渴+咳嗽+痰黏稠+頭痛。

1.10.3 單項(xiàng)癥狀、體征療效判定標(biāo)準(zhǔn) 臨床痊愈：?jiǎn)雾?xiàng)癥狀或體征消失或基本消失，積分為0。顯效：?jiǎn)雾?xiàng)癥狀或體征明顯改善，積分減少≥2/3。有效：?jiǎn)雾?xiàng)癥狀或體征有好轉(zhuǎn)，積分減少≥1/3。無效：?jiǎn)雾?xiàng)癥狀或體征無明顯改善，積分減少＜1/3。

1.11 統(tǒng)計(jì)方法 所有統(tǒng)計(jì)計(jì)算均用SAS v8.1統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行，對(duì)定性數(shù)據(jù)，以頻數(shù)表、百分率或構(gòu)成比做描述性統(tǒng)計(jì)性統(tǒng)計(jì)分析。兩組間等級(jí)資料比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)；兩分類指標(biāo)及等及指標(biāo)的比較若考慮到中心或其他因素的影響采用EMHχ2檢驗(yàn)。全部的假設(shè)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，取α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 病例分布 5家試驗(yàn)中心共入選患者464例，試驗(yàn)組入組348例，脫落6例；對(duì)照組入組116例，脫落2例。納入符合方案數(shù)據(jù)集（PPS）分析458例（試驗(yàn)組344例，對(duì)照組114例）；納入全分析數(shù)據(jù)集（FAS）、安全性數(shù)據(jù)集（SS）分析均為464例（試驗(yàn)組348例，對(duì)照組116例）。

2.2 可比性分析 試驗(yàn)組和對(duì)照組人口學(xué)資料、病情、病程、合并疾病、生命體征、體格檢查、療前癥狀體征計(jì)分和、中醫(yī)證候計(jì)分和及中醫(yī)證候單項(xiàng)評(píng)分等，兩組之間差異均無顯著性意義，具有可比性。

2.3 療效分析

2.3.1 中醫(yī)證候療效 中醫(yī)證候療效的PPS分析中，試驗(yàn)組痊愈135例，顯效153例，愈顯率（痊愈+顯效）為83.72%；對(duì)照組痊愈27例，顯效54例，愈顯率為71.05%。中醫(yī)證侯療效的FAS分析中，試驗(yàn)組痊愈135例，顯效154例，愈顯率（痊愈+顯效）為83.04%，對(duì)照組痊愈27例，顯效54例，愈顯率（痊愈）為69.83%。中醫(yī)證候療效愈顯率組間比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.003 5，P=0.002 1），試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組，F(xiàn)AS與PPS結(jié)論一致。見表1。

表1 兩組中醫(yī)證候療效比較Tab.1 Comparison of the curative effect of TCM symptomafter treatment between two groups 例（%）

2.3.2 疾病療效 兩組疾病療效的PPS分析，試驗(yàn)組痊愈112例，顯效178例，有效42例，無效12例，愈顯率（痊愈+顯效）為84.30%；對(duì)照組痊愈21例，顯效59例，有效21例，無效13例，愈顯率為70.17%。兩組疾病療效FAS分析，試驗(yàn)組痊愈112例，顯效179例，愈顯率（痊愈+顯效）為83.62%，對(duì)照組痊愈21例，顯效59例，愈顯率（痊愈+顯效）為68.97%。兩組比較，差異有顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.001 1，P=0.000 6），試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組，F(xiàn)AS與PPS結(jié)論一致。

2.3.3 中醫(yī)單項(xiàng)證候療效與評(píng)分 采用按中心分層的CMHχ2檢驗(yàn)結(jié)果顯示，經(jīng)過4 d治療，咽痛、頜下淋巴結(jié)腫痛、發(fā)熱、口渴、咳嗽、痰黏稠療效的總有效率，組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，試驗(yàn)組有效率均高于對(duì)照組。試驗(yàn)組對(duì)于咽部的癥狀體征及發(fā)熱、咳嗽（痰）、尿黃等證候改善程度優(yōu)于對(duì)照組。見表2。

2.4 安全性分析 研究過程中，試驗(yàn)組發(fā)生不良事件“胃脹痛”1例（不良事件發(fā)生率為0.29%），經(jīng)研究者判斷與試驗(yàn)用藥可能無關(guān)，不屬于藥物不良反應(yīng)。試驗(yàn)中未發(fā)生與試驗(yàn)藥物有關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)的異常改變，臨床試驗(yàn)安全性指標(biāo)治療前后異轉(zhuǎn)率組間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

急性咽炎在中醫(yī)學(xué)中屬于“喉痹”的范疇，為臨床常見的呼吸道疾病，分外感邪毒和肺胃實(shí)熱兩型[5]。而幼兒飲食不節(jié)，嗜食肥甘，或因營(yíng)養(yǎng)過度、衣被過暖、攝水不足等多種因素導(dǎo)致臟腑失調(diào)，氣機(jī)怫郁，蘊(yùn)積化熱，內(nèi)蘊(yùn)脾胃，熱毒上壅咽喉，發(fā)為喉痹，故中醫(yī)辨證多屬肺胃實(shí)熱[6-7]。臨床主要表現(xiàn)為咽部紅腫、疼痛、干癢不適及異物感，并伴發(fā)熱，故治療以清熱解毒、消腫利咽為主[8-9]。

射干利咽口服液源于古方“射干散”。射干性味苦寒，入肺胃二經(jīng)，降火解毒，為治療咽喉腫痛痰多咳喘之癥的要藥[10-11]；桔梗宣肺祛痰，清熱消腫；升麻尤善解肺熱咽痛；芒硝可蕩滌腸胃之實(shí)熱；木通通利清降；百合潤(rùn)肺，甘草清熱解毒，緩急止痛。小兒咽扁顆粒用金銀花、金果欖、牛黃、冰片、桔梗、麥門冬、玄參、射干共奏清熱解毒、散結(jié)利咽之功用，已有研究[12-14]證實(shí)其治療肺胃實(shí)熱引起的咽炎、喉炎、扁桃體炎等療效好、療程短、安全性高。

研究結(jié)果表明，射干利咽口服液治療小兒急性喉炎肺胃實(shí)熱證有較好的療效，在改善咽痛、頜下淋巴結(jié)腫痛、發(fā)熱、咽部干燥、口渴、咳嗽、尿黃等癥狀均優(yōu)于對(duì)照藥小兒咽扁顆粒，且未出現(xiàn)與藥物有關(guān)的不良反應(yīng)。各項(xiàng)指標(biāo)也未發(fā)現(xiàn)與藥物有關(guān)的異常改變。證實(shí)了該藥具有降火解毒、利咽止痛的功效，適用于小兒急性咽炎肺胃熱盛證，且安全性好。

[1]齊金娜，胡思源，劉 虹.中藥新藥治療小兒急性咽炎、扁桃體炎臨床研究技術(shù)要點(diǎn)[J].天津中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2011,30(4):212-214.

表2 兩組單項(xiàng)癥狀療效評(píng)價(jià)Tab.2 Evaluation of the effect in individual symptom after treatment between two groups

[2]鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）[S].北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2002:330-333.

[3]國(guó)家中醫(yī)藥管理局.中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)[S].南京：南京大學(xué)出版社，1994:110.

[4]國(guó)家質(zhì)量技術(shù)監(jiān)督局.中醫(yī)臨床診療術(shù)語(yǔ)[S].北京:中國(guó)標(biāo)準(zhǔn)出版社，1997:55.

[5]王士貞.中醫(yī)耳鼻咽喉科學(xué)[M].北京：中國(guó)中醫(yī)藥出版社，2007: 151-155.

[6] 孫 靜.牛黃利咽丸治療喉痹肺胃實(shí)熱證的臨床觀察[D].哈爾濱：黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，2012.

[7] 邢曉紅,任 勤.銀翹散治小兒急性扁桃體炎心得[J].天津中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2009,28(3):119.

[8]賀愛燕.清降片治療學(xué)齡前兒童急性咽炎肺胃蘊(yùn)熱證的臨床研究[J].內(nèi)蒙古中醫(yī)藥，2010，29（14）：2-3.

[9]胡淑萍，趙 岳.從肺胃實(shí)熱論治小兒反復(fù)呼吸道感染68例[J].天津中醫(yī)藥，2007，24（5）：373-374.

[10]馬三才.清熱利咽湯治療小兒急性咽炎68例[J].陜西中醫(yī),2008, 29(11):1447.

[11]俞潔東,袁術(shù)妹,陳曉陽(yáng),等.虎射利咽方治療濕熱型咽炎的實(shí)驗(yàn)研究[J].中醫(yī)研究,2010,23(6):17-19.

[12]翟秋蘭，謝 艷.小兒咽扁顆粒治療兒童急性化膿性扁桃體炎療效觀察[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2007,16(25):3677.

[13]阮宏鵬.小兒咽扁顆粒佐治皰疹性咽峽炎療效觀察[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2011,20(23):2933.

[14]趙志霞，荊愛霞，徐 莉，等.射干利咽口服液治療兒童皰疹性咽峽炎108例[J].湖南中醫(yī)雜志,2008,24(2):73.

[15]余冠華.射干利咽湯治療急性咽喉疾病200例[J].四川中醫(yī),1999, 17(4):47.

Multi-center clinical trial of Shegan Liyan oral liquid in treating acute infantile pharyngitis with intenseness of heat in lung and stomach

XU Tian-hua1,LI Xin-min2,ZHANG Ya-feng3,WANG Ming-yue4,CHEN Ding-ding5,ZHANG Guang-fang6,LIU Xia7,HU Si-yuan2,
（1.The Post-graduated Institute,Tianjin University of Traditional Chinese Medicine,Tianjin 300193,China;2.The First Affiliated Hospital of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine,Tianjin 300193,China;3.The Second Affiliated Hospital of Liaoning University of Traditional Chinese Medicine,Shenyang 110034,China;4.The Second Affiliated Hospital of Shandong University of Traditional Chinese Medicine,Jinan 250001,China;5.Traditional Chinese Medicine Hospital in Jingzhou city,Jingzhou 434000,China; 6.Traditional Chinese Medicine Hospital in Langfang city,Langfang 065000,China;7.Affiliated Hospital of Chengde Medical University, Chengde 067000,China）

[Objective]To observe the efficacy and safety of Shegan Liyan oral liquid n treating acute infantile pharungitis with intenseness of heat in lung and stomach.[Methods]A method with randomized,positive-drug,parallel-controlled,doubled-blind,double-dummy,multi-center trial was designed in the clinical study.The 360 cases were served as treatment group,taking oral Shegan Liyan liquid for 4 days.120 cases as control group,receiving Yanbian granules for 4 days.The curative effectiveness in syndrome of TCM was the main observing paramete.[Results]The total effective rate of treatment group was 83.72%and that of the control group was 71.05%.The syndrome total effective rate of treatment group was 84.30%and that of control group was 70.17%with significant difference between two groups（P=0.00）.The single symptom effective rate in the treatment group was superior than that in the control group（P<0.05）.One case with adverse event of stomach bursting pain was found in treatment group.No abnormal changes of laboratory indexes with clinical significance were observed in both groups.[Conclusion]Shegan Liyan oral liquid is safe and effective in treating acute infantile pharyngitis with syndrome due to excess heat in the lung and stomach.

Shegan Liyan oral liquid;acute infantile pharyngitis;syndrome due to excess heat in the lung and stomach;clinical trial

R766.14

：A

：1672-1519（2014）03-0138-04

2013-12-14）

（本文編輯：馬曉輝，于春泉）

10.11656/j.issn.1672-1519.2014.03.04

國(guó)家科技重大專項(xiàng)十二五“重大新藥創(chuàng)制”課題（2011ZX09302-006-03）。

徐田華（1987-），女，碩士研究生，研究方向?yàn)橹嗅t(yī)兒科學(xué)。

胡思源，E-mail:husiyuan1963@sina.com。